本发明公开了一种5‑苄基苄达明的制备方法，该方法以4‑溴‑2‑硝基苯甲酸为起始原料，经十步反应合成得到5‑苄基苄达明。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，反应条件比较温和，可操作性强。本发明制备得到的5‑苄基苄达明，纯度可达98％以上，本发明制备得到的5‑苄基苄达明对苄达明的质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，及合成工艺的改进有重要的意义。
1.一种5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取4-溴-2-硝基苯甲酸溶解在极性溶剂中，加入碘甲烷，酯化反应10-24小时，得到中间体III；
(2)取步骤(1)制得的中间体III，溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯乙腈和叔丁醇钾，反应1-5小时，得到中间体IV；
(3)取步骤(2)制得的中间体IV用双氧水氧化，制备得到中间体V；
(4)取步骤(3)制得的中间体V，溶解在三氟乙酸中，加入三乙基硅烷反应制备得到中间体VI；
(5)取步骤(4)制得的中间体VI溶解在质子溶剂中，加入甲酸铵和钯碳，加热反应得到中间体VII；
(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，加热50-80度下进行水解反应得到中间体VIII；
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在盐酸中，加入亚硝酸钠和氯化亚锡，反应制备得到中间体IX；
(8)取步骤(7)制得的中间体IX溶解在酸中，加热50-100度反应1-10小时，得到中间体X；
(9)取步骤(8)制得的中间体X悬浮于水中，加入无机碱和溴化苄，加热50-100度反应得到中间体XI；
(10)取步骤(9)制得的中间体XI溶解于N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，加入NaH，N，N-二甲基氯丙烷，加热反应得到5-苄基苄达明I；
2.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应时间为20小时。
3.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的中间体III，苯乙腈和叔丁醇钾的摩尔比为1：1～2：1～3。
4.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的中间体V和三乙基硅烷的摩尔比为1：2～5，反应时间为24～48小时。
5.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的质子溶剂为甲醇、乙醇或水；步骤(5)中加热至40-80度反应1-5小时，得到中间体VII。
6.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(7)中反应温度为50-100度，反应时间为1-10小时。
7.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(7)中间体VIII，亚硝酸钠和氯化亚锡之间的摩尔用量比为1:1～2:3～5。
8.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(9)中，无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；中间体X，无机碱和溴化苄的摩尔用量比为1:1～2:1～2。
9.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(10)中所述的反应温度为50-100度，反应时间为1-5小时。
10.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，步骤(10)中的中间体XI，NaH和N，N-二甲基氯丙烷的摩尔用量比为1:1～2:1～2。
一种5-苄基苄达明的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化合物的合成制备方法，具体涉及一种5-苄基苄达明的制备方法背景技术
[0002] 苄达明(Benzydamine)，化学名为1-苄基-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑，是一种非甾体抗炎药，常用于手术及外伤所致的各种炎症以及关节炎、气管炎、咽炎等，可与抗生素或磺胺类合用；苄达明的漱口或喷雾剂型用于治疗口腔和咽喉炎症，还有局部麻醉作用。苄达明是胆囊收缩素受体拮抗剂，具有抗癌药性，特别是结肠癌，胰腺癌和脑癌，同时具有镇痛，抗焦虑作用，该药具有广阔的应用前景。
[0003] 苄达明结构式如下：
[0004]
[0005] 药品是特殊商品，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，故应弄清杂质的来源、性质、检测方法及其限量,同时改善工艺条件,降低杂质的产生，并制定相应法规，从多方面保证和提高药物质量,减少药物的药物不良反应，因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。苄达明在制备过程中可产生5-苄基苄达明，为了更好的控制和检测苄达明中杂质5-苄基苄达明的含量，需要纯度高的5-苄基苄达明标准品。目前，还没有关于5-苄基苄达明的制备方法的报道。
发明内容
[0006] 发明目的：发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，产率高，可实现工业化生产的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法。
[0007] 技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
[0008] 一种5-苄基苄达明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009] (1)取4-溴-2-硝基苯甲酸(CAS：99277-71-1)溶解在极性溶剂中，加入碘甲烷，酯化反应10-24小时，得到中间体III；
[0010]
[0011] (2)取步骤(1)制得的中间体III，溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯乙腈和叔丁醇钾，反应1-5小时，得到中间体IV；
[0012]
[0013] (3)取步骤(2)制得的中间体IV用双氧水氧化，制备得到中间体V；
[0014]
[0015] (4)取步骤(3)制得的中间体V，溶解在三氟乙酸中，加入三乙基硅烷反应制备得到中间体VI；
[0016]
[0017] (5)取步骤(4)制得的中间体VI溶解在质子溶剂中，加入甲酸铵和钯碳，加热反应得到中间体VII；
[0018]
[0019] (6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，加热50-80度下进行水解反应得到中间体VIII；
[0020]
[0021] (7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在盐酸中，加入亚硝酸钠和氯化亚锡，反应制备得到中间体IX；
[0022]
[0023] (8)取步骤(7)制得的中间体IX溶解在酸中，加热50-100度反应1-10小时，得到中间体X；
[0024]
[0025] (9)取步骤(8)制得的中间体X悬浮于水中，加入无机碱和溴化苄，加热50-100度反应得到中间体XI；
[0026]
[0027] (10)取步骤(9)制得的中间体XI溶解于高沸点极性溶剂中，加入NaH，N，N-二甲基氯丙烷，加热反应得到5-苄基苄达明I；
[0028]
[0029] 作为优选方案，以上所述一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法，步骤(1)中所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应时间为20小时；特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
[0030] 步骤(2)所述的中间体III：苯乙腈：叔丁醇钾摩尔比为1：1～2：1～3；特别优选1：1.5:2
[0031] 步骤(4)中所述的中间体V和三乙基硅烷摩尔比为1：2～5，反应时间24～48小时；特别优选1:4，反应时间为36小时
[0032] 步骤(5)中所述的质子溶剂为甲醇、乙醇、或水；特别优选甲醇
[0033] 步骤(7)中所述反应温度为50-100度，反应时间为1-10小时；特别优选100度，反应时间为3小时；
[0034] 步骤(10)中所述的高沸点极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，反应温度为50-100度，特别优选N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为100度。
[0035] 步骤(7)中间体VIII，亚硝酸钠和氯化亚锡之间的摩尔用量比为1:1～2:3～5。
[0036] 步骤(9)中，无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；中间体X，无机碱和溴化苄的摩尔用量比为1:1～2:1～2。
[0037] 步骤(10)中中间体XI，NaH和N，N-二甲基氯丙烷的摩尔用量比为1:1～2:1～2。
[0038] 本发明提供的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法，各步骤反应的具体溶剂，反应物用量，反应温度和反应时间，对产物的纯度和得率均具有明显的影响。本发明通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，采用本发明优选的反应工艺具有反应效率高，提纯方便，纯度高985以上，得率高80％以上的优点。
[0039] 有益效果：本发明提供的一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
[0040] 本发明提供的一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法，本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，反应条件比较温和，可操作性强。本发明制备得到的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)，纯度可达98％以上，本发明制备得到的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)对苄达明的质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，及合成工艺的改进有重要的意义。
附图说明
[0041] 图1为本发明所述的5-苄基苄达明的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
[0042] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0043] 实施例1
[0044] 一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法，其包括以下步骤：工艺流程图见图1所示；
[0045] 中间体(III)的合成：
[0046]
[0047] 取36.23g 5-溴-2-硝基苯甲酸和41.72g碳酸钾溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入61.24g碘甲烷，室温搅拌20小时，然后加入600mL水和2L乙酸乙酯萃取，再由硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱色谱分离提纯得到34.6g黄色固体化合物III，产物率为90.3％。
[0048] 中间体(IV,V)的合成:
[0049]
[0050] 取34 g中间体III和23 g苯乙腈溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入29.61 g叔丁醇钾后室温搅拌3小时，生成化合物IV，不分离，冰浴下往反应液中加入44.5mL 30％双氧水室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品再经柱色谱分离得到16.3g中间体V，产率50％。
[0051] 中间体(VI)的合成:
[0052]
[0053] 取8.3g中间体V溶解于三氟乙酸中，加入12.7g三乙基硅烷室温搅拌36小时，加入100mL水，二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥得到中间体7.9g VI，产率为100％；
[0054] 中间体(VII)的合成:
[0055]
[0056] 取9g中间体VI和20.9g甲酸铵溶解于160mL甲醇中，加入0.9g 10％钯碳，加热66度反应2小时，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经柱色谱分离提纯得到7.76g中间体VII，产率为96.9％。
[0057] 中间体(VIII)的合成:
[0058]
[0059] 取7.76g中间体VII溶解于295mL甲醇：四氢呋喃＝8:1中，加入98mL 2M NaOH，升温至65度反应4小时，冷至室温，减压浓缩除去甲醇，水相用2M HCl调pH＝3,析出固体，抽滤得到黄色固体，放干燥器干燥过夜得到6.5g中间体VIII，产率为89％。
[0060] 中间体(IX)的合成:
[0061]
[0062] 取6.5g中间体VIII悬浮于150mL浓盐酸中和144mL醋酸中，0度加入29mL 1.1M亚硝酸钠水溶液，反应2小时，加入51mL 2M氯化亚锡浓盐酸溶液，室温反应4小时，抽滤得到6.5g中间体IX,产率为81.8％。
[0063] 中间体(X)的合成:
[0064]
[0065] 取6.5g中间体IX悬浮于180mL水和1.22mL浓盐酸中，加热100度搅拌3小时，反应液冷制室温，用2M NaOH调pH＝5,析出灰色固体，抽滤得到4.78g中间体X,产率为91％。
[0066] 中间体XI的合成:
[0067]
[0068] 取4.4g中间体X悬浮于33mL水中，加入1g NaOH，升温至40度搅拌30分钟，加入2.5g溴化苄，升温至70度反应2小时，冷至室温，抽滤得到4.4g中间体XI，产率为71％。
[0069] 5-苄基苄达明(苄达明杂质B)I的合成:
[0070]
[0071] 取1.97g中间体XI溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.26g 60％NaH，室温搅拌30分钟，加入0.83g N，N-二甲基氯丙烷，升温至100度反应2小时，加入80mL水，用300mL二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，再经柱色谱分离提纯得到5-苄基苄达明(苄达明杂质B)I，产率为85％，纯度99.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),δ7.0-7.3(m,12H),δ5.34(s,2H),δ4.43(t,2H),δ4.03(s 2H),δ2.50(t,2H),δ2.27(s,6H),δ2.03(t,2H).MS:400.2[M+1]+.
[0072] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
