10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种10‑羟基喜树碱的自乳化体系组合物及其制备方法和应用。该自乳化体系组合物包括体积比为(1‑10)：(2‑15)：(5‑20)的油相、助乳化剂与乳化剂，以及在该自乳化体系组合物中的浓度为0.01‑2mg/mL的10‑羟基喜树碱，其中，所述乳化剂为体积比为(1‑10)：(1‑10)的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与聚氧乙烯蓖麻油。该自乳化体系组合物在肠道微环境中具有良好的稳定性，能够有效防止10‑羟基喜树碱的中内酯结构的水解和有效构型的翻转，提升了10‑羟基喜树碱在肠道中有效构型的比例，提高其稳定性，扩大其应用范围。

权利要求

1.一种10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物，其特征在于，由油相、助乳化剂与乳化剂，以及在该自乳化体系组合物中的浓度为0.01-2mg/mL的10-羟基喜树碱组成，其中，所述乳化剂为体积比为(3-7)：(2-9)的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与聚氧乙烯蓖麻油；

所述油相为油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯，所述助乳化剂为聚乙二醇-400；所述油相、助乳化剂与乳化剂的体积比为(5-8)：(9-10)：(7-10)。

2.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物，其特征在于，在该自乳化体系组合物中，所述10-羟基喜树碱的浓度为0.01-0.2mg/mL。

3.权利要求1或2所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将所述10-羟基喜树碱加于所述助乳化剂中，超声分散均匀，得混合体系；

(2)将所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚氧乙烯蓖麻油按体积比混合，超声分散均匀后，加入至步骤(1)所述混合体系中，然后再加入所述油相，震荡混匀后置于35-38℃恒温摇床中直至形成透明均一溶液，即可。

4.权利要求1或2所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及自乳化体系组合物，特别是涉及10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 10-羟基喜树碱是喜树碱的第10位碳原子的氢被羟基取代，是从喜树中提取的另一种生物碱。它是一种细胞周期特异性药物，主要通过作用于拓扑异构酶I来抑制DNA复制，从而抑制细胞增殖。该药的抗癌谱广，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，对肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤具有显著疗效，在肿瘤的化疗方案中得到广泛的应用，是临床抗癌药物的重要组成部分。

[0003] 10-羟基喜树碱的药效稳定性依赖于所处环境的pH，当pH＜5.0时，10-羟基喜树碱几乎全部以具有活性的S构型内酯化合物形式存在，当pH＞6.0时，10-羟基喜树碱的内酯环会迅速水解为低药效的羧酸盐形式，同时有效的S构型发生翻转进而失效。而人体的肠道微环境的pH约为6.8，因此，当10-羟基喜树碱处于肠道微环境中时，其有效构型的生物利用度低，极大的影响了其药理活性的发挥，限制了其在如肠道肿瘤治疗中的应用。

发明内容

[0004] 基于此，有必要提供一种在肠道微环境中不易水解失效，有效构型比例高的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0005] 一种10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物，包括体积比为(1-10)：(2-15)：(5-20)的油相、助乳化剂与乳化剂，以及在该自乳化体系组合物中的浓度为0.01-2mg/mL的10-羟基喜树碱，其中，

[0006] 所述乳化剂为体积比为(1-10)：(1-10)的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与聚氧乙烯蓖麻油。

[0007] 在其中一个实施例中，所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与聚氧乙烯蓖麻油的体积比为(3-7)：(2-9)。

[0008] 在其中一个实施例中，所述油相、助乳化剂与乳化剂的体积比为(3-8)：(4-10)：(7-16)。

[0009] 在其中一个实施例中，在该自乳化体系组合物中，所述10-羟基喜树碱的浓度为0.01-0.2mg/mL。

[0010] 在其中一个实施例中，所述油相选自油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、橄榄油、玉米油、辛酸/癸酸三甘油酯中的一种或多种；所述助乳化剂选自聚乙二醇-400、无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油中的一种或多种。

[0011] 在其中一个实施例中，所述油相为油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯，所述助乳化剂为聚乙二醇-400；所述油相、助乳化剂与乳化剂的体积比为(5-8)：(9-10)：(7-10)。

[0012] 在其中一个实施例中，所述油相为油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯，所述助乳化剂为无水乙醇、1,2-丙二醇或甘油；所述油相、助乳化剂与乳化剂的体积比为(3-5)：(4-7)：(7-16)。

[0013] 在其中一个实施例中，所述油相为大豆油、橄榄油或玉米油；所述油相、助乳化剂与乳化剂的体积比为(4-6)：(7-8)：(12-13)。

[0014] 本发明还提供所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的制备方法，包括如下步骤：

[0015] (1)将所述10-羟基喜树碱加于所述助乳化剂中，超声分散均匀，得混合体系；

[0016] (2)将所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚氧乙烯蓖麻油按体积比混合，超声分散均匀后，加入至步骤(1)所述混合体系中，然后再加入所述油相，震荡混匀后置于35-38℃恒温摇床中直至形成透明均一溶液，即可。

[0017] 本发明还提供所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0018] 本发明的原理及优点如下：

[0019] 自乳化体系是指在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的情况下自发形成水包油微乳的药物递给系统，可用于提高药物的稳定性。针对不同的活性药物，自乳化体系中乳化剂、助乳化剂以及油相的配置通常不同，尤其是其中乳化剂的选择，将会对自乳化体系形成的药物微乳颗粒的稳定性(如微乳的粒径、分散系数、电位等)造成影响，进而影响药物在胃肠道中结构及其药理活性。

[0020] 基于此，本发明针对10-羟基喜树碱在肠道微环境中易发生水解及构型翻转而失活的现状，根据10-羟基喜树碱的化学结构特点，通过实验研究筛选，最终以特定的体积配比的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)与聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂，同时合理控制自乳化体系中该乳化剂与油相、助乳化剂的比例，制成10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物，通过模拟肠液的验证，该自乳化体系组合物在肠道微环境中形成的微粒具有良好的稳定性，能够有效防止10-羟基喜树碱的中内酯结构的水解和有效构型的翻转，即使置于模拟肠液中的时间长达120min，仍能够保持73％以上的有效构型比例，由此有效的提升了10-羟基喜树碱在肠道中的生物利用度，扩大其应用范围。

[0021] 本发明所述10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物可进一步用任意比例水分稀释成稳定的任意浓度的微乳制剂，并制备成相应剂型，如灌装成胶囊剂、软胶囊剂、口服液或压制成片剂等。

[0022] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0023] (1)本发明以TPGS与聚氧乙烯蓖麻油按照特定的体积比配合作为关键乳化剂，同时合理控制自乳化体系中该乳化剂与油相、助乳化剂的比例，制成10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。该自乳化体系组合物在肠道微环境中具有良好的稳定性，能够有效防止10-羟基喜树碱的中内酯结构的水解和有效构型的翻转，提升了10-羟基喜树碱在肠道中有效构型的生物利用度，扩大其应用范围。

[0024] (2)相较于直接采用10-羟基喜树碱药物粉末，采用本发明的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物制成的制剂(如胶囊剂)，具有更优的药物溶出释放度。

[0025] (3)本发明所述的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的制备方法，简单可靠，先将药物与助乳化剂混合溶解，再依次加入混合乳化剂和油相，可以进一步提高该自乳化体系组合物在肠道中的稳定性，具有开发和临床应用前景。

附图说明

[0026] 图1为本发明一实施例所述10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的微乳液滴在水中的粒子尺寸和分布图；

[0027] 图2为本发明一实施例所述10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的溶出释放曲线。

具体实施方式

[0028] 以下结合具体实施例对本发明的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物及其制备方法和应用作进一步详细的说明。

[0029] 实施例1

[0030] 将10-羟基喜树碱2g溶于1,2-丙二醇700ml中，超声分散均匀，加入TPGS400mL和聚氧乙烯蓖麻油300mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入油酸乙酯500mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0031] 实施例2

[0032] 将10-羟基喜树碱1g溶于聚乙二醇-400 900mL中，超声分散均匀，加入TPGS400mL和聚氧乙烯蓖麻油300mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入油酸乙酯800mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0033] 实施例3

[0034] 将10-羟基喜树碱2g溶于甘油500mL中，超声分散均匀，加入TPGS 500mL和聚氧乙烯蓖麻油600mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入肉豆蔻酸异丙酯300mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0035] 实施例4

[0036] 将10-羟基喜树碱1g溶于无水乙醇400mL中，超声分散均匀，加入TPGS700mL和聚氧乙烯蓖麻油900mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入辛酸/癸酸三甘油酯500mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0037] 实施例5

[0038] 将10-羟基喜树碱2g溶于聚乙二醇-400 1000mL中，超声分散均匀，加入TPGS 600mL和聚氧乙烯蓖麻油400mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入油酸乙酯500mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0039] 实施例6

[0040] 将10-羟基喜树碱2g溶于聚乙二醇-400 800mL中，超声分散均匀，加入TPGS400mL和聚氧乙烯蓖麻油800mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入大豆油600mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0041] 实施例7

[0042] 将10-羟基喜树碱1g溶于无水乙醇700mL中，超声分散均匀，加入TPGS400mL和聚氧乙烯蓖麻油900mL混合超声分散均匀后的混合液，再加入橄榄油400mL，混匀后置于37℃恒温水浴摇床中直至形成透明均一溶液，得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物。

[0043] 实施例8

[0044] 将实施例2所得的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物灌装于硬胶囊中，采用中国药典(2010年版)二部附录X C第一法转篮法，温度为37±5℃，转速为100rpm，溶出介质分别为900mL 0.1M HCl和pH6.8PBS(模拟肠液)，分别于5、10、15、45、60、90min时取样2mL，并补充同体积溶出介质，45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，HPLC法测定10-羟基喜树碱浓度，并绘制溶出度曲线；另取10-羟基喜树碱原料药粉末为对照，同法操作。

[0045] 溶出结果如图1所示，相较于直接采用10-羟基喜树碱药物粉末，采用本发明的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物制成的胶囊剂，具有更优的药物溶出释放度。

[0046] 实施例9

[0047] 采用Zetasizer Nano ZS90纳米粒度仪对实施例2所得的10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物所形成的微乳进行测试，结果见表1和图2。

[0048] 表1 10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物的微乳粒径分布及电位

[0049]

[0050] 实施例10

[0051] 精密量取含等量药物的10-羟基喜树碱甲醇溶液和实施例1-7所得10-羟基喜树碱的自乳化体系组合物，于37±5℃水浴，50rpm磁力搅拌条件下，加入到900mL pH 6.8PBS(模拟肠液)中。分别于0、5、10、20、30、60、120min时取样2mL，并补充同体积溶出介质，45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，HPLC法测定有效构型10-羟基喜树碱比例，结果见表2。

[0052] 表2 模拟肠液中10-羟基喜树碱有效构型比例(n＝3)

[0053]

[0054]

[0055] 由表2可知，本发明的自乳化体系组合物在肠道微环境中具有良好的稳定性，能够有效防止10-羟基喜树碱的中内酯结构的水解和有效构型的翻转，即使置于模拟肠液中的时间长达120min，仍能够保持73％以上的有效构型比例，可应用于抗肿瘤，尤其是肠道肿瘤药物的研发中。

[0056] 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

[0057] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。