泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用

摘要

本发明公开了泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用。本发明中经药理试验发现，泽兰素在体内能增加抑郁小鼠旷场实验时的平行移动格数和直立次数；增加抑郁小鼠的享乐行为指数，具有明显的抗抑郁症作用。该药原料易得，能够通过常规方法制成片剂、胶囊剂、注射剂等，制备方法简单、有效。

权利要求

1.泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为改善抑郁状态的药物。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物是指泽兰素与可药用载体制成的片剂、胶囊剂及注射剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述片剂按重量份数计的配方为：泽兰素

100～300份、崩解剂10～120份、润滑剂5～20份。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述片剂按重量份数计的配方为：泽兰素

100～300份、崩解剂10～120份、润滑剂5～20份、120～360份乳糖。

6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶囊剂按重量份数计的配方为：泽兰素100～300份、润滑剂5～20份；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇。

8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶囊剂按重量份数计的配方为：泽兰素100～300份、润滑剂5～20份、60～200份矫味剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇；所述矫味剂为乳糖。

9.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射剂按重量份数计的配方为：泽兰素200～600份、氯化钠120～360份、注射用水500～1500份、助悬剂100～300份、乳化剂100～200份。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的助悬剂为吐温-80或羧甲基纤维素；所述的乳化剂为卵磷脂、豆磷脂或普流罗尼F-68。

说明书

泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于生物医药技术领域，具体涉及泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用。

背景技术

[0002] 抑郁症(depression)是一种发病率较高，病因不明或与其它慢性病有密切联系的精神性疾病。本病易反复发作，难以根治，且常由于严重发作导致患者丧失劳动能力。抑郁症的发病率和患病率逐年增长，据世界卫生组织统计，全球抑郁症的发病率为11％；中国心理卫生协会的有关统计显示：我国抑郁症的发病率为3％-5％。尤其是近年来由于社会节奏加快，压力增大等各种原因导致了职场人群、大中学生、老年人群等抑郁症的持续高发和反复治疗的状况。

[0003] 当前，虽然抑郁症的治疗有很多方法，如心理治疗、三环类和非三环类药物治疗及中药治疗等。但临床上仍有许多患者疗效受限，作用欠佳，且有些药物伴发较多的副作用。因此，基于目前抑郁症治疗需要的现实情况，持续发现和研究新的药物十分必要，具有广阔的社会发展前景。

[0004] 泽兰素(Euparin，兰草素)为一种单体化合物，难溶于水。可从橐吾属(Ligularia Cass)植物窄头橐吾和黄亮橐吾的根茎中分离提取，也可从泽兰属植物的根茎中获得，其结构如下：

[0005]

[0006] 泽兰素的植物来源、分离方法和其一些抗氧化、抗肿瘤及其杀菌作用等有较多研究，申请人在以往的研究中发现，泽兰素有较好的抗心脑缺血性疾病的作用，已申报了国家发明专利。但是，目前泽兰素对抑郁症的治疗作用及应用国内外尚无人报道。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用。

[0008] 本发明是通过以下技术方案来实现：

[0009] 本发明公开了泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用。

[0010] 所述的药物为改善抑郁状态的药物。

[0011] 所述药物是指以泽兰素为活性成分，与可药用载体制成的医疗上可接受的制剂，如片剂、胶囊剂及注射剂等。

[0012] 其中，片剂按重量份数计的配方为：泽兰素100～300份、崩解剂10～120份、润滑剂5～20份。所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇。此外，片剂中还可以包括120～360份重量份的矫味剂，该矫味剂为乳糖。

[0013] 制备方法：将除润滑剂之外的原料混合均匀，用水润湿，过筛(16～20目)，干燥，然后再过筛(20～40目)，加入润滑剂，混合均匀后压片。

[0014] 所述胶囊剂按重量计的配方为：泽兰素100～300份、润滑剂5～20份；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇。此外，胶囊剂中还包括60～200份重量份的矫味剂，该矫味剂为乳糖。

[0015] 制备方法：将除润滑剂之外的各种原料混合均匀，用水润湿，过筛(18～22目)，干燥，然后再次过筛(20～60目)，加入润滑剂，混合均匀后装入胶囊。

[0016] 所述注射剂按重量计的配方为：泽兰素200～600份、氯化钠120～360份、注射用水500～1500份、助悬剂100～300份、乳化剂100～200份。所述的乳化剂为卵磷脂、豆磷脂或普流罗尼F-68。

[0017] 制备方法：将泽兰素和氯化钠溶于注射用水中，加助悬剂和乳化剂搅拌溶解，在无菌条件下装入安瓶中。

[0018] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

[0019] 本发明通过Balb/c小鼠体内试验，说明了本发明的泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用，特别是在制备治疗抑郁症药物中含有泽兰素的制剂的应用。本发明的优点体现在：

[0020] 1、本发明公开了泽兰素对抑郁症具有明显的治疗效果，提供了泽兰素单体新的医疗用途，开拓了泽兰素新的应用领域。

[0021] 2、泽兰素的药理作用显著，主要表现为：能增加小鼠在旷场实验中的移动平行格数、直立次数和糖水偏好指数，良好的改善了动物的抑郁状态，具有明显的抗抑郁症作用。

[0022] 3、泽兰素植物来源广，原料易得，能够通过常规方法制成各种常用剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等，制备方法简单。

具体实施方式

[0023] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

[0024] 实施例1

[0025] 泽兰素片剂的制备(1000片)

[0026] 配方：泽兰素100g、MCC(微晶纤维素)100g、硬脂酸镁5g。

[0027] 制备方法：将泽兰素、MCC混合均匀，用水润湿，然后过20目筛，干燥，再次过40目筛，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

[0028] 实施例2

[0029] 泽兰素片剂的制备(1000片)

[0030] 配方：泽兰素100g、乳糖150g、羧甲基纤维素钠20g、硬脂酸镁5g。

[0031] 制备方法：将泽兰素、乳糖及羧甲基纤维素钠混合均匀，用水润湿，然后过18目筛，干燥，再次过22目筛，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

[0032] 实施例3

[0033] 泽兰素胶囊剂的制备(1000粒)

[0034] 配方：泽兰素100g、乳糖80g、硬脂酸镁5g。

[0035] 制备方法：将泽兰素、乳糖混合均匀，用水润湿，然后过20目筛，干燥，再次过22目筛，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。

[0036] 实施例4

[0037] 泽兰素注射剂的制备(100瓶)

[0038] 配方：泽兰素30g、氯化钠15g份、羧甲基纤维素15g、豆磷脂12g、注射用水1.5L。

[0039] 制备方法：将泽兰素、氯化钠溶于注射用水中，再加羧甲基纤维素和豆磷脂搅拌混匀后进行灭菌处理，并在无菌条件下装入安瓶中。

[0040] 以下通过动物体内药理学实验，进一步说明本发明。

[0041] 1.实验材料

[0042] 1.1实验动物

[0043] Balb/c小鼠[河南省华兰生物疫苗有限公司提供,许可证号SCXK(豫)2010-0001]，体重18～22g/35～56天，雌雄各60只。

[0044] 1.2实验仪器

[0045] KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)、AUY220型分析天平(岛津仪器苏州有限公司)，实验敞箱。

[0046] 1.3实验药物

[0047] 泽兰素(单体化合物，由新乡医学院药学院药物化学研究室提供)、二甲基亚砜(国产分析纯)、盐酸氟西汀(常州四药制药有限责任公司，批号：H19980139，规格10mg)[0048] 2.实验方法

[0049] 2.1动物分组

[0050] 小鼠进行适应性饲养3天后，连续两天观察5min内小鼠爬格得分和双前肢直立次数，并称量记录小鼠的体重。正式实验前剔除异常的小鼠，将小鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组(氟西汀30mg/kg)、泽兰素低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组10只，雌雄各半。用苦味酸对小鼠分别进行标号。

[0051] 2.2抑郁模型的建立及给药

[0052] 除正常对照组外，各组小鼠于第1～21天每天随机选取温水游泳(40℃)5min、明暗颠倒、斜笼45°饲养、潮湿垫料、夹尾悬尾30min、禁水24h、禁食24h、禁锢2h等各种刺激中的任意1种，连续刺激21d。模型建立后，每天早上7:30通过灌胃方法分别给予正常对照组和模型组小鼠含5％DMSO的对照溶媒，阳性对照组给予氟西汀溶液，泽兰素各剂量组给予相应的药物剂量，均连续给药14天。

[0053] 2.3体重测定

[0054] 在给药后14天分别记录每组每只小鼠的体重变化。

[0055] 2.4旷场实验

[0056] 将小鼠放入80cm×80cm×40cm底面为正方形，平均分为64格，内部为黑色的敞箱里，观察记录小鼠5min内平行移动的格数和双前肢直立次数。

[0057] 2.5糖水消耗实验

[0058] 先将小鼠禁食禁水24h，然后在鼠笼内放置两瓶2％的蔗糖水，训练小鼠对蔗糖水的喜好，12h后将糖水撤掉。接着，在每笼内分别放置一瓶2％蔗糖水和一瓶纯净水各100ml。24h后用量筒分别测量蔗糖水和纯净水的剩余量，并按照：糖水消耗量/(糖水消耗量+纯净水消耗量)×100％，计算即得糖水偏好值。

[0059] 2.6统计学处理

[0060] 将数据进行统计学处理并进行组间差异性检验，数据用 表示，组间差异采用SPSS统计软件进行单因素方差分析，以P<0.05为差异具有显著性。

[0061] 3.结果

[0062] 3.1泽兰素对小鼠体重影响

[0063] 给药14天后结果发现：模型组小鼠体重低于正常对照组，差异具有显著性(P<0.01)。阳性对照组和泽兰素低、中、高三个剂量组小鼠于体重增加均高于模型组(P<0.01或P<0.01)。其中泽兰素高剂量组与阳性对照组相比，具有明显的差异性(P<0.05)，见表1。

[0064] 表1 泽兰素对小鼠体重影响(n＝10， )

[0065]

[0066] 注：模型组与正常对照组相比#P<0.01；用药组与模型组相比*P<0.05，**P<0.01；泽兰素组与阳性对照组比较△P<0.05。

[0067] 3.2泽兰素对小鼠移动格数和直立次数的影响

[0068] 模型组小鼠移动评分低于正常对照组，差异具有显著性(P<0.01)。阳性对照组和泽兰素低、中、高三个剂量组小鼠的移动评分(5min内爬行格数)明显高于模型组，差异具有显著性(P<0.05或P<0.01)。在移动格数方面，泽兰素中、高剂量组可增加抑郁小鼠的移动格数(P<0.05或P<0.01)；在直立次数方面，泽兰素各剂量的作用与阳性对照药作用基本相当，见表2。

[0069] 表2 泽兰素对小鼠行为活动的影响(n＝10， )

[0070]

[0071]

[0072] 注：模型组与正常对照组相比#P<0.01；用药组与模型组相比*P<0.05，**P<0.01；泽兰素组与阳性对照组比较△P<0.05。

[0073] 3.3泽兰素对小鼠糖水消耗量的影响

[0074] 模型组小鼠糖水偏好值低于空白对照组，差异具有显著性(P<0.01)。泽兰素低、中、高三个剂量组小鼠的糖水偏好值明显高于模型组，差异具有显著性(P<0.01)；泽兰素各剂量组与阳性对照药比较作用相当，见表3。

[0075] 表3 泽兰素对小鼠糖水消耗的影响(n＝10， )

[0076]

[0077] 注：模型组与正常对照组相比#P<0.01；用药组与模型组相比*P<0.01；泽兰素组与阳性对照组比较△P<0.05。

[0078] 综上所述，本发明提供了泽兰素(Euparin，兰草素)在制备治疗抑郁症药物中的应用。本发明中经药理试验发现，泽兰素在体内能增加抑郁小鼠旷场实验时的平行移动格数和直立次数；增加抑郁小鼠的糖水偏好值(享乐行为指数)，具有明显的抗抑郁作用。该药原料易得，能够通过常规方法制成片剂、胶囊剂、注射剂等，制备方法简单、有效。

[0079] 虽然，上文中已经通过一般性说明、具体实施方案以及活性实验等对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。