一种绿卡色林的制备方法

摘要

本发明提供了一种绿卡色林的制备方法，包括：A)以1‑[[2‑(4‑氯苯基)乙基]氨基]‑2‑氯丙烷盐酸盐为原料，采用无溶剂法合成绿卡色林消旋体；B)反应体系冷却至70～80℃，加入有机溶剂，搅拌均匀并冷却至0～5℃；所述有机溶剂为四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷；C)相反应体系中加入盐酸溶液，分液，去除有机相，得到水相；D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。本发明在无溶剂烷基化反应后，加入了四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷有机溶剂，解决了直接加入水急剧放热而导致的安全问题，使得后处理工艺安全简单，实现了无溶剂法合成绿卡色林的工业化应用，同时能够保证制备的绿卡色林的质量。

权利要求

1.一种绿卡色林的制备方法，包括：

A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐为原料，采用无溶剂法合成绿卡色林消旋体；

B)反应体系冷却至70～80℃，加入有机溶剂，搅拌均匀并冷却至0～5℃；所述有机溶剂为四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷；

C)向反应体系中加入盐酸溶液，分液，去除有机相，得到水相；

D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐和无水AlCl3直接进行反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，所述溶剂为四氯乙烯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(1～10)：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液浓度为0.8～1.2moL/L。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(2～5)：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述NaOH溶液的质量浓度为20％～

40％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述NaOH溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(3～15)：1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取后还包括：依次用NaOH溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥。

说明书

一种绿卡色林的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种绿卡色林的制备方法。

背景技术

[0002] 绿卡色林(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-IH-3-苯并氮杂卓)是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由艾尼纳制药公司开发研制，其特异性靶点是5-HT2C，对于控制食欲有很强的作用，而对于5-HT2A或者5-HT2B受体则没有作用，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关。

[0003] 绿卡色林是一种高选择性的血清素激动剂，对血清素5-HT2C受体的选择性分别是5-HT2A受体和5-HT2B受体的15倍和100倍。5-HT2B受体激动是引发心脏瓣膜病和肺动脉高压的原因之一，绿卡色林对5-HT2C受体的高度选择性，在治疗剂量下可以避免心脏瓣膜病的发生，也不会引起精神抑郁或焦虑。绿卡色林能改善代谢参数，降低体重，推荐剂量为口服20mg·d-1，分两次给药，其吸收迅速，生物利用度好，半衰期约11h。绿卡色林尤其适用于伴随有其他综合征的肥胖病人的治疗，如2型糖尿病、高血压和高胆固醇血症等。常见不良反应包括上呼吸道感染、头痛、头晕和恶心等。

[0004] 绿卡色林制备工艺中最为关键的工艺点在于傅克烷基化反应制备消旋体步骤，但目前现有的专利、科技文献等报道的绿卡色林合成方法中多数仍是传统的溶剂法进行傅克烷基化反应，该方法工艺操作繁琐，用到的溶剂特殊(如邻二氯苯、硝基苯等惰性溶剂),且不易在后处理工艺中去除干净。

[0005] 而无溶剂法进行傅克烷基化反应能够缩短付克烷基化反应时间，避免溶剂法中特殊溶剂的使用，但是后处理中直接加入水会急剧放热，有极大的安全隐患，所以该方法多数仅停留在实验室小量制备阶段。有文献报道公斤级别的固相法放大试验，但后处理也很繁琐，产品质量较差，不能满足使用要求。

[0006] 鉴于对用于治疗与5-HT2C受体相关的病症的化合物的增长需求，因此，需要获得更有效的途径以提高绿卡色林消旋体的制备工艺水平。

发明内容

[0007] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种绿卡色林的制备方法，采用无溶剂法合成，且后处理工艺简单，产品具有较高的收率和纯度。

[0008] 本发明提供了一种绿卡色林的制备方法，包括：

[0009] A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐为原料，采用无溶剂法合成绿卡色林消旋体；

[0010] B)反应体系冷却至70～80℃，加入有机溶剂，搅拌均匀并冷却至0～5℃；所述有机溶剂为四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷；

[0011] C)向反应体系中加入盐酸溶液，分液，去除有机相，得到水相；

[0012] D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。

[0013] 优选的，所述步骤A)具体为：1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐和无水AlCl3直接进行反应。

[0014] 优选的，所述步骤B)中，所述溶剂为四氯乙烯。

[0015] 优选的，所述有机溶剂与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(1～10)：1。

[0016] 优选的，所述盐酸溶液浓度为0.8～1.2moL/L。

[0017] 优选的，所述盐酸溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(2～5)：1。

[0018] 优选的，所述NaOH溶液的质量浓度为20％～40％。

[0019] 优选的，所述NaOH溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为(3～15)：1。

[0020] 优选的，所述萃取后还包括：

[0021] 依次用NaOH溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥。

[0022] 与现有技术相比，本发明提供了一种绿卡色林的制备方法，包括：A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐为原料，采用无溶剂法合成绿卡色林消旋体；B)反应体系冷却至70～80℃，加入有机溶剂，搅拌均匀并冷却至0～5℃；所述有机溶剂为四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷；C)相反应体系中加入盐酸溶液，分液，去除有机相，得到水相；D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。本发明在无溶剂烷基化反应后，加入了四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷有机溶剂，解决了直接加入水急剧放热而导致的安全问题，使得后处理工艺安全简单，实现了无溶剂法合成绿卡色林的工业化应用，同时能够保证制备的绿卡色林的质量。

具体实施方式

[0023] 本发明提供了一种绿卡色林的制备方法，包括：

[0024] A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐为原料，采用无溶剂法合成绿卡色林消旋体；

[0025] B)反应体系冷却至70～80℃，加入有机溶剂，搅拌均匀并冷却至0～5℃；所述有机溶剂为四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷；

[0026] C)向反应体系中加入盐酸溶液，分液，去除有机相，得到水相；

[0027] D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。

[0028] 本发明在无溶剂烷基化反应后，加入了四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷有机溶剂，解决了直接加入水急剧放热而导致的安全问题，使得后处理工艺安全简单，实现了无溶剂法合成绿卡色林的工业化应用，同时制备的绿卡色林具有较高的收率和纯度。

[0029] 本发明首先采用无溶剂法制备绿卡色林，具体的：

[0030] 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐和无水AlCl3在无溶剂条件下，直接进行反应；所述反应过程优选为：体系升温至60～70℃使体系完全熔融，再升温至100～120℃反应8～14h。

[0031] 所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐和无水AlCl3的摩尔比优选为1：(1～3)，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为1:1.5。

[0032] 所述固态反应的反应式如下：

[0033]

[0034] 反应结束后，将反应体系冷却至70～80℃，向反应体系中加入四氯乙烯、氯苯、甲苯或环己烷有机溶剂。然后搅拌均匀并冷却至0～5℃。

[0035] 本发明优选的，上述有机溶剂选用四氯乙烯。

[0036] 所述有机溶剂与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比优选为(1～10)：1，更优选为(4～6)：1，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为4：1。

[0037] 冷却后，向体系中加入盐酸溶液，然后分液去除有机相，得到水相。

[0038] 所述盐酸溶液为盐酸水溶液，其浓度优选为0.8～1.2moL/L，更优选为1moL/L。

[0039] 所述盐酸溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比优选为(2～5)：1，更优选为(3～5)：1，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为3.6：1，或4：1。

[0040] 本发明中，所述盐酸溶液的加入方法优选为滴加。

[0041] 得到水相后，向其中加入NaOH溶液。

[0042] 所述NaOH溶液为NaOH水溶液，其质量浓度优选为20％～40％，更优选为30％。

[0043] 所述NaOH溶液与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比优选为(3～15)：1，更优选为(9～11)：1，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为7:1或10:1。

[0044] 然后向上述溶液中加入环己烷或正庚烷萃取、浓缩有机相得到绿卡色林消旋体纯品。

[0045] 本发明对所述环己烷或正庚烷的用量并无特殊要求，根据产物质量选取即可。本发明优选的，所述环己烷或正庚烷与所述1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比优选为(7～12)：1，更优选为8：1。

[0046] 本发明对萃取的次数并无限定，可以根据需要调节，如萃取两次、三次。

[0047] 本发明对所述浓缩并无特殊限定，可以为本领域技术人员公知的浓缩方法，本发明优选为减压蒸馏。

[0048] 本发明优选的，所述萃取后还包括：

[0049] 依次用NaOH溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥。

[0050] 所述NaOH溶液为NaOH水溶液，其质量浓度优选为20％～40％，更优选为30％。

[0051] 本发明对所述洗涤用的NaOH溶液、水、饱和氯化钠溶液的用量并无特殊限定，可以根据需求自由选择。

[0052] 本发明对上述化合物来源均无特殊限定，可以为普通市售。

[0053] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的绿卡色林的制备方法进行详细描述。

[0054] 实施例1

[0055] 将1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐100g，无水AlCl3(1.5eq.)75.2g依次加入(500mL)四口瓶中，开启搅拌、加热，将温度升至120℃左右反应12h。取样，TLC显示反应完全，停止加热，自然冷却，待T内为70℃时加入氯苯(400mL)，搅拌使体系混合均匀，加冰水浴，使反应体系冷至0～5℃。滴加1M HCl水溶液(360mL)，反应瓶内温度最高为
80℃。分液，去除上层氯苯相。水相中滴加质量分数为30％的NaOH水溶液(700g)，再加入环己烷(800mL)萃取，分液，留环己烷相，水相再用环己烷(200mL)萃取一次。分液，合并有机相，有机相再用30％NaOH液(150g*2)洗涤两次。分液，有机相用软化水(150mL*2)、饱和NaCl液(200mL*2)各洗涤两次。分液，用适量无水硫酸钠干燥。抽滤，减压旋蒸得到浅黄色油状物，收率90％，化学纯度91％。

[0056] 实施例2

[0057] 将1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐100g，无水AlCl3(1.5eq.)75.2g依次加入(500mL)四口瓶中，开启搅拌，加热，将温度升至120℃左右反应12h。取样，TLC显示反应完全，停止加热，自然冷却，待T内为70℃时加入四氯乙烯(400mL)，搅拌使体系混合均匀，加冰水浴，使反应体系冷至0～5℃。滴加1M HCl水溶液(360mL)，反应瓶内温度最高为40℃。分液，去除下层四氯乙烯相。水相中滴加质量分数为30％的NaOH水溶液(700g)，再加入环己烷(800mL)萃取，分液，留环己烷相，水相再用环己烷(200mL)萃取一次。分液，合并有机相，有机相再用30％NaOH液(150g*2)洗涤两次。分液，有机相用软化水(150mL*2)、饱和NaCl液(200mL*2)各洗涤两次。分液，用适量无水硫酸钠干燥。抽滤，减压旋蒸得到浅黄色油状物，收率98％，化学纯度95％。

[0058] 实施例3

[0059] 1、1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(化学纯度98％)2.0kg、无水三氯化铝1.46kg加入反应釜中，加热升温至60～70℃使体系完全熔融，体系呈深紫黑色，开启搅拌，再升温至120±5℃，反应8小时后，HPLC监测原料1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐含量<1.00％，关闭加热，待其冷至70～80℃。

[0060] 2、加入四氯乙烯8kg，将反应体系搅拌均匀，然后将反应体系冷却至0～5℃；

[0061] 3、滴加1M的HCl溶液8kg，体系温度不超过50℃，分液，去除有机相；

[0062] 4、向溶液中加入30％NaOH溶液20kg，搅拌后，加入环己烷萃取，分液后去除水相；

[0063] 5、用30％NaOH溶液洗涤有机相，分液去除水相；

[0064] 6、用水洗涤有机相，分液去除水相；

[0065] 7、用饱和氯化钠洗涤有机相，分液去除水相；

[0066] 8、蒸干有机相，得到产品绿卡色林纯品浅黄色液体1.38kg。收率97％，纯度96％。

[0067] 实施例4

[0068] 1、1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(化学纯度98％)2.0kg、无水三氯化铝1.46kg加入反应釜中，加热升温至60～70℃使体系完全熔融，体系呈深紫黑色，开启搅拌，再升温至120±5℃，反应10小时后，HPLC监测原料1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐含量<1.00％，关闭加热，待其冷至70～80℃。

[0069] 2、加入四氯乙烯8kg，将反应体系搅拌均匀，然后将反应体系冷却至0～5℃；

[0070] 3、滴加1M的HCl溶液8kg，体系温度不超过50℃，分液，去除有机相；

[0071] 4、向溶液中加入30％NaOH溶液20kg，搅拌后，加入正庚烷萃取，分液后去除水相；

[0072] 5、用30％NaOH溶液洗涤有机相，分液去除水相；

[0073] 6、用水洗涤有机相，分液去除水相；

[0074] 7、用饱和氯化钠洗涤有机相，分液去除水相；

[0075] 8、蒸干有机相，得到产品绿卡色林纯品浅黄色液体1.38kg。收率97％，纯度97％。

[0076] 实施例5

[0077] 1、1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(化学纯度98％)2.0kg、无水三氯化铝1.46kg加入反应釜中，加热升温至60～70℃使体系完全熔融，体系呈深紫黑色，开启搅拌，再升温至120±5℃，反应10小时后，HPLC监测原料1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐含量<1.00％，关闭加热，待其冷至70～80℃。

[0078] 2、加入环己烷8kg，将反应体系搅拌均匀，然后将反应体系冷却至0～5℃；

[0079] 3、滴加1M的HCl溶液8kg，体系温度不超过50℃，分液，去除有机相；

[0080] 4、向溶液中加入30％NaOH溶液20kg，搅拌后，加入正庚烷萃取，分液后去除水相；

[0081] 5、用30％NaOH溶液洗涤有机相，分液去除水相；

[0082] 6、用水洗涤有机相，分液去除水相；

[0083] 7、用饱和氯化钠洗涤有机相，分液去除水相；

[0084] 8、蒸干有机相，得到产品绿卡色林纯品黄色液体1.31kg。收率92％，纯度93％。

[0085] 由上述实施例可知，本发明采用无溶剂法合成绿卡色林，且后处理工艺简单，产品具有较高的收率和纯度。

[0086] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。