一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种阿普斯特缓释植入剂，包括：阿普斯特30wt％～40wt％；聚乳酸0～20wt％；聚乳酸‑聚羟基乙酸共聚物30wt％～60wt％；聚乙二醇60000～10wt％；上述各组分总含量为100％。本发明以聚乳酸和聚乳酸‑聚羟基乙酸共聚物为辅料，将阿普斯特制备成缓释植入剂，通过在局部注入植入剂，通过扩散和生物材料的降解释放药物，并且可根据药物辅料的用量及比例来调节控制药物释放快慢，维持靶部位的有效血药浓度，降低全身用药产生的毒副作用，明显减少给药次数和给药的剂量，提高了用药的安全性，扩宽了此类药物的应用范围。

权利要求

1.一种阿普斯特缓释植入剂，包括：

上述各组分总含量为100％。

2.根据权利要求1所述的阿普斯特缓释植入剂，其特征在于，所述聚乳酸含量为5wt％～10wt％。

3.根据权利要求1所述的阿普斯特缓释植入剂，其特征在于，所述聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物含量为40wt％～60wt％。

4.一种阿普斯特缓释植入剂的制备方法，包括：A)将阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中溶解，得到溶液；

B)将步骤A)得到的溶液与聚乙烯醇溶液混合，依次经过高速搅拌，低速搅拌，离心收集微粒，干燥，得到阿普斯特缓释植入剂；

所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的质量比为(30～

40)：(0～20)：(30～60)：(0～10)。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，将步骤A)得到的溶液与聚乙烯醇溶液混合具体为：将步骤A)得到的溶液滴加到聚乙烯醇溶液中。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述高速搅拌的转速为6000～10000转/min。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述低速搅拌的转速为50～100转/min。

8.据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，所述干燥具体为：冷冻干燥，然后真空干燥。

9.权利要求1～3任一项所述的阿普斯特缓释植入剂，或权利要求4～8任一项所述的制备方法制备得到的阿普斯特缓释植入剂在制备治疗银屑病或银屑病引起的关节炎的药物中的应用。

说明书

一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 2014年3月21日，美国FDA批准Celgene公司的阿普斯特(Apremilast)用于活动性银屑病关节炎(PsA)成年患者的治疗，这是FDA批准上市的第一个可口服的PsA治疗药物。2014年9月，美国FDA又批准阿普斯特用于适合光疗法和全身治疗的中、重度斑块状银屑病患者的治疗。

[0003] 目前，阿普斯特已上市剂型为速释片剂，每天需服用两次。接受阿普斯特片治疗常见不良反应包括腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染(发生率>5％)。此外，临床研究中发现阿普斯特片治疗后患者抑郁症风险增加，体重减轻明显，使得阿普斯特治疗终止。因此，为降低阿普斯特片引起的消化系统、神经系统等不良反应的发生，增加患者用药的依从性，开发局部应用的长效药物制剂是必然趋势。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法，注射一次可长期起效，释放速度可控。

[0005] 本发明提供了一种阿普斯特缓释植入剂，包括：

[0006]

[0007] 上述各组分总含量为100％。

[0008] 优选的，所述聚乳酸含量为5wt％～10wt％。

[0009] 优选的，所述聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物含量为40wt％～60wt％。

[0010] 优选的，所述聚乙二醇6000含量为5wt％～10wt％。

[0011] 本发明还提供了一种阿普斯特缓释植入剂的制备方法，包括：

[0012] A)将阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中溶解，得到溶液；

[0013] B)将步骤A)得到的溶液与聚乙烯醇溶液混合，依次经过高速搅拌，低速搅拌，离心收集微粒，干燥，得到阿普斯特缓释植入剂；

[0014] 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的质量比为(30～40)：(0～20)：(30～60)：(0～10)。

[0015] 优选的，所述步骤B)中，将步骤A)得到的溶液与聚乙烯醇溶液混合具体为：

[0016] 将步骤A)得到的溶液滴加到聚乙烯醇溶液中。

[0017] 优选的，所述高速搅拌的转速为6000～10000转/min。

[0018] 优选的，所述低速搅拌的转速为50～100转/min。

[0019] 优选的，所述步骤B)中，所述干燥具体为：

[0020] 冷冻干燥，然后真空干燥。

[0021] 本发明还提供了一种上述阿普斯特缓释植入剂，或上述制备方法制备得到的阿普斯特缓释植入剂在制备治疗银屑病或银屑病引起的关节炎的药物中的应用。

[0022] 与现有技术相比，本发明提供了一种阿普斯特缓释植入剂，包括：阿普斯特30wt％～40wt％；聚乳酸0～20wt％；聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物30wt％～60wt％；聚乙二醇6000 0～10wt％；上述各组分总含量为100％。本发明以聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物和聚乙二醇6000为辅料，将阿普斯特制备成缓释植入剂，通过在局部注入植入剂，通过扩散和生物材料的降解释放药物，并且可根据药物辅料的用量及比例来调节控制药物释放快慢，维持靶部位的有效血药浓度，降低全身用药产生的毒副作用，明显减少给药次数和给药的剂量，提高了用药的安全性，扩宽了此类药物的应用范围。

附图说明

[0023] 图1为本发明实施例1制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0024] 图2为本发明实施例2制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0025] 图3为本发明实施例3制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0026] 图4为本发明实施例4制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0027] 图5为本发明实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0028] 图6为本发明对比例1制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线；

[0029] 图7为本发明对比例2制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

具体实施方式

[0030] 本发明提供了一种阿普斯特缓释植入剂，包括：

[0031]

[0032] 上述各组分总含量为100％。

[0033] 本发明以聚乳酸和聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物为辅料，将阿普斯特制备成缓释植入剂，通过在局部注入植入剂，通过扩散和生物材料的降解释放药物，并且可根据药物辅料的用量及比例来调节控制药物释放快慢，维持靶部位的有效血药浓度，降低全身用药产生的毒副作用，明显减少给药次数和给药的剂量，提高了用药的安全性，扩宽了此类药物的应用范围。

[0034] 本发明中，所述阿普斯特的含量为30wt％～40wt％，优选为33wt％～38wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述含量为30wt％、35wt％或40wt％。

[0035] 所述聚乳酸的含量为0～20wt％，优选为5wt％～10wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述含量为5wt％、10wt％、20wt％。

[0036] 本发明中，所述聚乳酸的数均分子量优选为5000～10000道尔顿。

[0037] 所述聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物为30wt％～60wt％，优选为40wt％～60wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述含量为40wt％、45wt％、50wt％、58wt％、60wt％。

[0038] 本发明中，所述聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物的数均分子量优选为10000～100000。

[0039] 所述聚乙二醇6000的含量为0～10wt％，优选为5wt％～10wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述含量为5wt％、7wt％、10wt％。

[0040] 本发明中，上述各组分总含量为100％。

[0041] 本发明对上述各组分来源均无特殊限定，可以为一般市售。

[0042] 本发明还提供了上述阿普斯特缓释植入剂的制备方法，包括：

[0043] A)将阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中溶解，得到溶液；

[0044] B)将步骤A)得到的溶液与聚乙烯醇溶液混合，依次经过高速搅拌，低速搅拌，离心收集微粒，干燥，得到阿普斯特缓释植入剂；

[0045] 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的质量比为(30～40)：(0～20)：(30～60)：(0～10)。

[0046] 首先将阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中溶解，得到二氯甲烷溶液。

[0047] 本发明对二氯甲烷的用量并无特殊限定，将各组分溶解即可。

[0048] 然后将上述溶液与聚乙烯醇溶液混合，所述聚乙烯醇溶液为聚乙烯醇水溶液，本发明优选的，将上述溶液搅拌均匀后，滴加到聚乙烯醇溶液中，所述聚乙烯醇溶液体积与上述二氯甲烷溶液的体积比优选为10～15：1。

[0049] 所述聚乙烯醇是乳化剂，所述聚乙烯醇水溶液中，聚乙烯醇含量为2.5～5g/100mL。

[0050] 然后高速搅拌进行乳化，所述高速搅拌的转速优选为6000～10000转/min。所述高速搅拌的时间优选为20～30min。

[0051] 乳化充分后，再低速搅拌挥发干体系中的有机溶剂，所述低速搅拌的转速优选为50～100转/min。所述低速搅拌的时间优选为4～6h。

[0052] 然后离心收集微粒，并干燥，即可得到阿普斯特缓释植入剂。

[0053] 本发明优选的，离心后，用蒸馏水对收集的微粒进行洗涤。

[0054] 本发明对所述干燥的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的干燥方法，本发明优选的，先对微粒进行冷冻干燥，然后再真空干燥。

[0055] 本发明优选的，干燥后，对阿普斯特微粒进行灭菌处理。

[0056] 上述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的含量与上述相同，在此不再赘述。

[0057] 本发明提供的制备工艺简单，采用溶解、制微粒的方法即可制备，而且载体材料具有可生物降解性、通过注射植入患者患病部位，发挥长期高效的抑制银屑病作用。

[0058] 本发明还提供了上述阿普斯特缓释植入剂，或上述制备方法制备得到的阿普斯特缓释植入剂在制备治疗银屑病或银屑病引起的关节炎的药物中的应用。

[0059] 本发明提供了一种阿普斯特的新剂型，将释药系统埋植在体内，药物随着生物材料的降解而缓慢释放药物，从而达到长期治疗作用的目的，改善了阿普斯特口服片剂所带来的多种弊端。

[0060] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿普斯特缓释植入剂及其制备方法进行详细描述。

[0061] 实施例1

[0062] 原料：

[0063] 阿普斯特                    30wt％；

[0064] 聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物     60wt％；

[0065] 聚乙二醇6000                10wt％。

[0066] 制备方法：

[0067] 将各组分溶解于二氯甲烷中，机械搅拌混匀后，滴加到聚乙烯醇溶液中，8000转/min高速搅拌乳化25min，然后75转/min低速搅拌5h，挥发干有机溶剂，离心收集微粒，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥后真空干燥，得到阿普斯特微粒，灭菌后制备得到阿普斯特缓释植入剂。

[0068] 对制备的阿普斯特缓释植入剂进行体外释放测定，具体方法为：

[0069] 将每个测定样本(n＝4，即每个处方都进行四个样品的平行测定)放置于100mL的玻璃管，加入含0.1％十二烷基硫酸钠、pH7.4的磷酸盐缓冲液50mL，具塞后置37℃水浴中，轻度振动(50rpm)。每10天取一次样品，并进行含量检测，并补加新的缓冲液进行下一步释药实验，当最终释放量达到90％停止实验。

[0070] 实验结果见表1和图1，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图1是本申请实施例1制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0071] 表1 本申请实施例1～实施例5和对比例1～对比例2制备的阿普斯特缓释植入剂的50％及80％释放时间

[0072]

[0073]

[0074] 实施例2

[0075] 原料：

[0076]

[0077] 制备方法同实施例1。

[0078] 按照实施例1的方法对制备的阿普斯特缓释植入剂进行体外释放测定，结果见表1和图2，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图2是本申请实施例2制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0079] 实施例3

[0080] 原料：

[0081]

[0082] 制备方法同实施例1。

[0083] 实验结果见表1和图3，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图3是本申请实施例3制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0084] 实施例4

[0085] 原料：

[0086]

[0087] 制备方法同实施例1。

[0088] 实验结果见表1和图4，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图4是本申请实施例4制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0089] 实施例5

[0090] 原料：

[0091]

[0092] 制备方法同实施例1。

[0093] 实验结果见表1和图5，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图5是本申请实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0094] 通过上述实施例可知，当主药维持在30％的含量，其余组分在该设定的范围内变化都可以较好的满足植入剂释放药物的要求。且实施例1～3的释放速度无显著性差异。

[0095] 通过实施例3、实施例4和实施例5通过体外释放条件的测定可知，随着阿普斯特含量的提高，本品的释放速度略有提高，但是所有释放度的测定结果变化并无显著性差异，说明本品处方选用量范围对处方的释放具有较好的可控范围。

[0096] 对比例1

[0097] 原料：

[0098]

[0099]

[0100] 制备方法：

[0101] 将分子量为50000的丙交酯-乙交酯共聚物(其中含丙交酯80％，乙交酯20％)和两嵌段分子量分别为50000和2000的聚已丙酯-聚乙二醇两嵌段共聚物溶于二氯甲烷，并加入5滴司班80，搅拌均匀。加入阿普斯特、聚乙二醇后在8000转/min下，高速搅拌乳化5min，得到混悬液。把上述混悬液加入到5％明胶水溶液中，8000转/min搅拌5min，得到水包油包固体粉末乳液。室温下搅拌5h，挥发溶剂，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥后真空干燥，得到阿普斯特微粒，灭菌后制备得到阿普斯特缓释植入剂。

[0102] 实验结果见表1和图6，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图6是本申请对比例1制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0103] 对比例2

[0104] 原料：

[0105]

[0106] 制备方法同对比例1。

[0107] 实验结果见表1和图7，其中，表1是本申请实施例1～实施例5制备的阿普斯特缓释植入剂和对比例1～对比例2制备的阿普斯特植入剂的50％及80％释放时间，图6是本申请对比例2制备的阿普斯特缓释植入剂的释放曲线。

[0108] 通过实施例与对比例的释放比较可知，本发明中的实施例制备的缓释植入剂较对比例有更好的缓释效果。

[0109] 实施例6

[0110] 药效实验

[0111] 1实验材料

[0112] 1.1实验药物

[0113] (1)受试药物：阿普斯特植入剂。

[0114] (2)阳性对照药物：阿普斯特片剂。

[0115] (3)辅料对照物：聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚乙二醇6000，制备成微粒植入剂。

[0116] 1.2实验动物：SCID裸小鼠，18～20g，雄性，4周龄。

[0117] 1.3病变小鼠来源：异体移植模型。

[0118] 2、实验方法

[0119] 2.1通过人工方法，采集银屑病患者活动期皮肤移植于SCID小鼠背部表皮，筛选出符合实验要求的小鼠并进行随机的分组给药。给药方法是将以上实施例制备的阿普斯特植入剂或辅料对照植入剂注入小鼠移植处肌肉内。阳性对照阿普斯特片剂灌胃给药。

[0120] 2.2分组与给药

[0121] (1)动物分组与剂量设置

[0122] 将小鼠随机分成辅料对照组、阳性对照组、受试药物组。受试药物组依次采用相对应的五个实施例和两个对比例制备的植入剂，动物数为每组6只。辅料对照组动物数为12只。阳性对照组灌喂给予阿普斯特5mg/kg，BID，动物数为6只。

[0123] (2)给药

[0124] 造模10天时分组治疗。

[0125] 受试药物组中按照实施例1～5中每个实施例和对比例1～2中每个对比例都采用随机分组的6只实验小鼠，注射植入给药。

[0126] 阳性对照组(n＝6)，采用灌胃给予阿普斯特片剂。

[0127] 辅料对照组(n＝12)，注入空白植入剂。

[0128] 2.3观察指标

[0129] 试验期间观察动物的一般状况，进食量，定期称体重，并定期观察小鼠皮肤变化情况。

[0130] 2.4评价标准及时间：

[0131] 给药4周后测定各治疗组的治疗率，测定方法如下：

[0132] 治疗率＝(辅料对照组平均患病表皮面积-治疗组组平均患病表皮面积)/辅料对照组平均患病表皮面积×100％，。

[0133] 3试验结果

[0134] 根据以上实施例1～5和对比例1～2在一定的阿普斯特用量范围内都对治疗组的小鼠表皮银屑病都有明显的治疗或抑制作用，虽然不同剂量均能有效抑制小鼠表皮发病，但是随着阿普斯特植入剂不同的治疗释放速度，小鼠表皮完好率有一定的差异性。实施例1～5和对比例1～2的治疗组小鼠的表皮患病面积相较于开始出现病变面积减少了40.34％、45.89％、50.99％、59.87％、60.94％和34.05％、38.41％；与模型组比较，实施例1～5和对比例1～2组表皮患病抑制率有一定的差异性。各组小鼠表皮治疗率比较见下表2。

[0135] 表2 各组小鼠体重、表皮治疗率等的比较

[0136]

[0137]

[0138] 4、结果分析

[0139] 本实验结果显示阿普斯特植入剂对采用移植人皮肤的重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型中显示出良好的治疗效果，且对阿普斯特口服片剂具有更优的治疗效果，同时试验各小组均未见明显毒性反应。

[0140] 由上述实施例可知，本发明制备的阿普斯特缓释植入剂具有优异的缓释效果。分别与对比例相比，阿普斯特缓释植入剂的实施例较对比例具有更好的治疗效果。

[0141] 本发明制备的阿普斯特缓释植入剂与阿普斯特口服片剂相比，具有类似的效果，但是本发明的缓释植入剂具有给药次数少、且最终治疗效果更优，采用通用的技术方法完成的阿普斯特植入剂不能达到同等治疗效果。

[0142] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。