甘草次酸十八酯的制备方法及其中间体

摘要

本发明公开了一种甘草次酸十八酯的制备方法及其中间体。所述制备方法包括：(1)有机溶剂中，有机碱存在下，甘草次酸与对甲基苯磺酰氯反应，反应结束后过滤得白色固体；(2)有机溶剂中，碱存在下，所述的白色固体与十八醇反应，反应结束，从体系中分离得所述的甘草次酸十八酯。本发明还提供了制备的甘草次酸十八酯的中间体。本发明公开了一种收率高、杂质少、成本低的制取甘草次酸十八酯的方法。

权利要求

1.一种甘草次酸十八酯的制备方法，其特征在于，包括：

(1)有机溶剂中，有机碱存在下，甘草次酸与对甲基苯磺酰氯于20～40℃反应1～3h，反应结束后过滤得白色固体；其中，所述的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺或吡啶；

(2)有机溶剂中，碱存在下，所述的白色固体与十八醇于60～90℃反应4～8h，反应结束，从体系中分离得所述的甘草次酸十八酯；其中，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的对甲基苯磺酰氯与甘草次酸的摩尔比为1～1.6：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂的体积是甘草次酸摩尔量的50～150倍，所述有机溶剂的体积单位为毫升；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述三乙胺的体积为甘草次酸摩尔量的20～80倍，所述三乙胺的体积单位为毫升。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂的体积为所述白色固体的摩尔量的150～300倍，所述有机溶剂的体积单位为毫升；所述的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、丙酮或三氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的十八醇与白色固体的摩尔比为0.8～1.3：1。

7.一种制备甘草次酸十八酯的中间体，其特征在于，结构为：

说明书

甘草次酸十八酯的制备方法及其中间体

技术领域

[0001] 本发明涉及甘草次酸十八酯的制备方法，尤其涉及一种收率高、杂质少、成本低的制取甘草次酸十八酯的方法及其中间体。

背景技术

[0002] 甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)、胀果甘草(Glycyrrhiza in flata Bat)、或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L)的根和根茎，主产于内蒙古、新疆、甘肃等地。甘草入药已有悠久历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”。由于其资源珍贵，被国家列入国家二级保护野生药材。

[0003] 甘草酸是甘草的主要有效成分，甘草酸的苷元为甘草次酸，在人体内，甘草酸经过胃酸水解或通过肝中的β-葡萄糖醛酸酶分解成甘草次酸，甘草酸的药理作用实质上是甘草次酸的作用。

[0004] 甘草次酸十八酯又称硬脂醇甘草亭酸酯、甘草次酸硬脂基等，理论上是由甘草次酸与硬脂在碱性条件下反应生成，不溶于水，具有美白，抗氧化等作用，在医药、化妆品等行业都有广泛的应用，市场需求量较大。目前，由于制备方法，生产条件等限制，还没有成熟的大量生产甘草次酸十八酯的工艺，致其产量远远不能满足市场需求，市场价格过高。

[0005] 本发明提供了一种新的化学制备甘草次酸十八酯的方法，此制备方法收率高，工艺新颖，操作简便，节能环保，具有很好的实用性，目前，并未有相关专利报道通过化学合成高收率获得甘草次酸十八酯的制备方法。

发明内容

[0006] 发明目的：本发明提供了一种收率高、杂质少、成本低的制取甘草次酸十八酯的方法。

[0007] 本发明根据甘草次酸与对甲基苯磺酰氯反应生成的化合物的特殊理化性质，以此化合物为中间产物，因此化合物不溶于母液，杂质在母液中不会析出，过滤即可得高纯度的中间化合物，此化合物再与十八醇反应即可生产出含量高、杂质少的甘草次酸十八酯。

[0008] 技术方案：一种甘草次酸十八酯的制备方法，包括：

[0009] (1)有机溶剂中，有机碱存在下，甘草次酸与对甲基苯磺酰氯反应，反应结束后过滤得白色固体；

[0010] (2)有机溶剂中，碱存在下，所述的白色固体与十八醇反应，反应结束，从体系中分离得所述的甘草次酸十八酯。

[0011] 本发明制备方法的化学反应方程式：

[0012]

[0013] 上述步骤(1)中，所述的对甲基苯磺酰氯与甘草次酸的摩尔比为1～1.6：1，优选为1：1，对甲基苯磺酰氯与甘草次酸的摩尔比为1:1时，能充分保证甘草次酸完全反应，但如果甲基苯磺酰氯过多则剩余太多，造成浪费。

[0014] 所述有机溶剂的体积是甘草次酸摩尔量的50～150倍，优选为100～150倍，更优选为100倍，所述有机溶剂的体积单位为毫升。加入量小，会导致甘草次酸和对甲基苯磺酰氯不能完全溶解，影响反应的进行，加入量大于会导致原料浪费。有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等。

[0015] 所述三乙胺的体积为甘草次酸摩尔量的20～80倍，优选50倍，所述三乙胺的体积单位为毫升。申请人在研究时发现，加入量大于50倍引起反应体系的碱性变强，有副反应发生，当加入量小于50倍，会导致反应物无法完全反应。

[0016] 有机碱是为了调整溶液的酸碱度，所述的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、吡啶等。

[0017] 步骤(1)中，反应时间为1～3h，反应温度为20～40℃，优选的，反应时间为2h，反应温度为25℃。

[0018] 步骤(2)中，有机溶剂的体积为所述白色固体的摩尔量的150～300倍，优选为200～250倍，更优选为200倍，所述有机溶剂的体积单位为毫升。加入量多于200倍会导致原料浪费，加入量少于200毫升，会导致反应物无法完全溶解，影响反应的进行，使得整体收率降低。所述的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷等。

[0019] 所述的十八醇与白色固体的摩尔比为0.8～1.3：1，优选为1：1，十八醇加入量小，会导致参加反应的步骤(1)生成的白色固体有剩余，同理加入量大会导致十八醇的浪费。

[0020] 所述的白色固体为甘草次酸的羟基与对甲苯磺酰酰氯的结合物，此化合物结构及表征数据如下：

[0021]

[0022] m p:186-187℃.1H NMR(DMSO,300MHz),12.18(s,1H,OH),7.95-7.92(d,J＝6.06Hz,1H,ArH),7.76-7.74(d,J＝1.23Hz,1H,ArH),7.45-7.43(m,2H,ArH),5.75(s,1H,CH),3.39(m,1H,CH),2.36(s,3H,CH3)，2.03(m,3H,CH),1.85-1.92(m,8H,CH2),1.55-1.67(m,8H,CH2),1.29(s,3H，CH3),1.10(s,3H，CH3)，1.05(s,3H，CH3)，0.93(m,2H,CH2),0.88(s,
3H,CH3)，0.85(s,3H,CH3)，0.66(s,3H,CH3)，0.67(s,3H*,CH3)，MS(ESI):624.8(C37H53O6S,[M+H]+).Anal.Calcd for C37H52O6S:C,71.22；H,8.39；O,15.36Found:C,71.25；H,8.42；O,
15.38

[0023] 步骤(2)中，碱可以调整溶液的碱性，碱可以为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，所述碳酸钾与白色固体的摩尔比为1.5～3：1，优选为1.5～2：1，碳酸钾加入量少于1.5:1会导致反应无法进行。

[0024] 步骤(2)中，反应时间为4～8h，反应温度为60～90℃，优选的，反应时间为5h，反应温度为70℃。

[0025] 与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

[0026] 本发明运用化学合成技术，提供了一种新的获得甘草次酸十八酯的高收率制备方法，填补了甘草次酸十八酯生产工艺上的空白，此制备方法具有节能环保、生产成本低等优点，本发明的制备工艺已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，易于推广，具有很强的实用性。

具体实施方式

[0027] 下面结合具体实施方式，进一步阐释本发明。

[0028] DMF：二甲基甲酰胺

[0029] 实施例1

[0030] 1mol甘草次酸与1mol对甲基苯磺酰氯中加入100毫升乙酸乙酯，50毫升三乙胺，常温(25℃)搅拌2小时，有白色固体析出，过滤。200毫升DMF中加入1mol上述白色固体，1mol十八醇，1.5mol的碳酸钾70℃反应5小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得产物685.9g，收率95％。

[0031] 检测方法：采用岛津LC-20AT液相色谱仪，以InertSustain C18柱(4.6×150mm×5μm)为色谱柱，以乙腈:1mol/L磷酸水溶液(85：15)为流动相，检测波长254nm，流速1.0ml/min测定。HPLC纯度98.3％。

[0032] 实施例2

[0033] 1mol甘草次酸与1mol对甲基苯磺酰氯中加入150毫升乙酸乙酯，50毫升三乙胺，常温搅拌2小时，有白色固体析出，过滤。200毫升DMF中加入1mol白色固体，1mol十八醇，2mol的碳酸钾70℃反应5小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得产物649.8g，收率90％。

[0034] 检测方法：采用岛津LC-20AT液相色谱仪，以InertSustain C18柱(4.6×150mm×5μm)为色谱柱，以乙腈:1mol/L磷酸水溶液(85：15)为流动相，检测波长254nm，流速1.0ml/min测定，HPLC纯度92.9％。

[0035] 实施例3

[0036] 1mol甘草次酸与1.5mol对甲基苯磺酰氯中加入100毫升乙酸乙酯，50毫升三乙胺，常温搅拌2小时，有白色固体析出，过滤。250毫升DMF中加入1mol上述白色固体，1mol十八醇，1.5mol的碳酸钾70℃反应5小时，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，得产物664.24g，收率92％。

[0037] 检测方法：采用岛津LC-20AT液相色谱仪，以InertSustain C18柱(4.6×150mm×5μm)为色谱柱，以乙腈:1mol/L磷酸水溶液(85：15)为流动相，检测波长254nm，流速1.0ml/min测定，HPLC纯度93.5％。