一种瑞戈非尼新晶型转让专利
申请号 : CN201510076275.8
文献号 : CN105985287B
文献日 : 2018-07-17
发明人 : 戴向前 , 沈金 , 王成伟
申请人 : 上海京新生物医药有限公司 , 浙江京新药业股份有限公司
摘要 :
本发明提供一种瑞戈非尼新晶型，其X‑射线粉末衍射在2θ大约在9.25、12.06、12.88、13.23、14.68、14.96、15.76、17.46、18.44、19.02、21.47、22.97、24.69、25.11、25.83、27.12、27.41、29.66度的位置有特征峰。本发明的瑞戈非尼晶型具有较好的稳定性。
权利要求 :
1.一种瑞戈非尼的D晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射2θ大约在14.68、14.96、
19.02、21.47、25.11、25.83、27.41度的位置有特征峰。
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射2θ大约在9.25、12.06、
12.88、13.23、14.68、14.96、15.76、17.46、18.44、19.02、21.47、22.97、24.69、25.11、
25.83、27.12、27.41、29.66度的位置有特征峰。
3.权利要求1所述的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射在2θ具有如下的特征峰：
4.权利要求1所述的晶型，其特征在于，其具有基本上如图1所示的XPRD图谱，所述D晶型由下述制备方法制得：将式III与式II在有机溶剂中反应，并直接结晶得到；
所述有机溶剂为丙酮，或者丙酮和二氯甲烷的混合溶剂。
5.权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，其具有如图2所示的DSC图谱，其最大吸热熔融温度为203.7℃。
说明书 :
一种瑞戈非尼新晶型
技术领域
[0001] 本发明涉及药物晶型领域，具体涉及一种瑞戈非尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
[0002] 瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名为：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，其具有式I所示的结构
[0003]
[0004] 该药物是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。
[0005] 瑞戈非尼有多种晶型，如晶型Ⅰ、Ⅱ(参见PCT申请WO2008058644)、Ⅲ(参见PCT申请WO2008055629)，及一水合物晶型(参见CN101547903)。另外，在PCT申请WO2008043446中公开的瑞戈非尼水合物的制备方法，该方法需要由瑞戈非尼游离碱的特定晶型(Form I)在含水溶剂(丙酮、乙腈等)中通过长时间(1～2周)的搅拌转化而成，生产周期长，重复性差，不利于实现工业化生产。同时瑞戈非尼一水合物稳定性较差、吸湿性大。在专利申请CN104250227A中还公开了瑞戈非尼的多种晶型，包括晶型A、B、C。
发明内容
[0006] 本发明一方面提供一种瑞戈非尼的新晶型，该新晶型在本发明中描述为D晶型。
[0007] 本发明另一方面提供一种瑞戈非尼D晶型的制备方法。
[0008] 在某些实施例中，本发明的瑞戈非尼D晶型，其X-射线粉末衍射在2θ大约在19.02、21.47、25.11度的位置有特征峰；进一步的，本发明的瑞戈非尼D晶型还在14.68、14.96、
25.83、27.41度的位置有特征峰；再进一步的，本发明的瑞戈非尼D晶型还在9.25、12.06、
12.88、13.23、15.76、17.46、18.44、22.97、24.69、27.12、29.66度的位置有特征峰；进一步的，本发明的瑞戈非尼D晶型，其X-射线粉末衍射在2θ具有如下的特征峰：
25.83、27.41度的位置有特征峰；再进一步的，本发明的瑞戈非尼D晶型还在9.25、12.06、
12.88、13.23、15.76、17.46、18.44、22.97、24.69、27.12、29.66度的位置有特征峰；进一步的，本发明的瑞戈非尼D晶型，其X-射线粉末衍射在2θ具有如下的特征峰：
[0009]
[0010]
[0011] 在某些实施例中，本发明的瑞戈非尼D晶型具有基本上如图1所示的XPRD图谱；
[0012] 在某些实施例中，本发明瑞戈非尼的D晶型具有如图2所示的DSC图谱，其最大吸热熔融温度为203.7℃。
[0013] 本发明另一方面提供所述D晶型的制备方法，该方法包括将式III与式II在有机溶剂中反应，并直接结晶得到。在某些实施例中，所述制备方法是将式III溶于有机溶剂中，与溶于有机溶剂的式II反应，并直接结晶得到。在某些实施例中，所述制备方法是将式III溶于丙酮、二氯甲烷或其混合溶剂中，与溶于丙酮、二氯甲烷的式II反应，并直接结晶得到。做为优选的实施例，所述方法是将式III溶于丙酮或丙酮与二氯甲烷的混合物溶剂中，加入到溶于丙酮或丙酮与二氯甲烷的混合溶剂的式II中反应，并直接结晶得到。
[0014]
[0015] 本发明的瑞戈非尼D晶型具有制备工艺简单，晶型稳定性好，本发明的瑞戈非尼D晶型明显的优于现有技术已报道的晶型。
附图说明
[0016] 图1瑞戈非尼D晶型的XRPD图；
[0017] 图2瑞戈非尼D晶型的DSC图；
[0018] 图3瑞戈非尼D晶型的TGA图。
具体实施方式
[0019] 应当理解，本发明的实施例仅用于理解本发明，而非对本发明的限制。未作特别声明，本发明的术语具有本领域的常规含义，所用试剂均为市售购得后直接使用。
[0020] 测定方法：
[0021] X-射线粉末衍射是由RigakuD/max2550VB-pc衍射仪测得，采用Cu/K-alphal(λ＝1.540598A)辐射，功率：40kV×100mA在2θ0°-60°范围采集相关衍射数据，步宽0.02°，扫描速度6°/min。
[0022] DSC是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围30-350℃，升温速度10.0K/min，密封扎孔，氮气环境。
[0023] HPLC检测方法：
[0024] 色谱柱：Phenomenex luna 5μ，4.6mm×250mm
[0025] 流速：1.0mL/min
[0026] 波长：DAD检测器，主要波长以268nm
[0027] 柱温：40℃
[0028] 流动相A：0.1％三氟醋酸水溶液
[0029] 流动相B：乙腈
[0030] 梯度程序如下表：
[0031]t/min A/％ B/％
0 80 20
30 10 90
40 10 90
0 80 20
30 10 90
40 10 90
[0032] Posttime：5min
[0033] 以乙腈溶解样品。
[0034] 实施例1 D晶型的制备
[0035] 将在10℃的温度，将式III(4g)的丙酮溶液(50mL)滴入式II(3.7g)的丙酮溶液(35mL)中。滴完后，搅拌24h，有固体析出。过滤，用丙酮漂洗，抽干，在20℃减压干燥，得到5.0g的白色固体，XPRD检测为瑞戈非尼D晶型。HPLC：99.6％。MS(ESI)：m/z＝483(M+H+)。
[0036] 实施例2 D晶型的制备
[0037] 将在20℃下，将式III(4g)的二氯甲烷与丙酮的混合溶液50mL(二氯甲烷：丙酮＝1:4)滴入式II(3.7g)的二氯甲烷溶液(35mL)中。滴完后，搅拌24h，有固体析出。过滤，用丙酮漂洗，抽干，在20℃减压干燥，得到5.5g的白色瑞戈非尼D晶型。HPLC：99.5％。
[0038] 实施例3 吸湿性和稳定性测定
[0039] 测试方法：参照中国药典2010版二部凡例XIX C，称取研成细粉的供试品于称量瓶中，摊成厚度约为5mm厚的薄层，置于密闭容器中，在高湿(25℃温度90％湿度)、高温(60℃)和光照(4500Lx)条件下，分别于第5天和第10天取样，并准确称取重量，测定样品有关物质、含量，测定X射线衍射确定样品晶型，结果如下表。
[0040] 外观 晶型 增重(％) 含量(％) 有关物质(％)
[0041]0天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.48 0.51
高湿5天 白色结晶性粉末 D晶型 0.02 99.47 0.52
高湿10天 白色结晶性粉末 D晶型 0.02 99.46 0.53
高温5天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.46 0.53
高温10天 白色结晶性粉末 D晶型 0.1 99.46 0.54
光照5天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.47 0.52
光照10天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.47 0.53
高湿5天 白色结晶性粉末 D晶型 0.02 99.47 0.52
高湿10天 白色结晶性粉末 D晶型 0.02 99.46 0.53
高温5天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.46 0.53
高温10天 白色结晶性粉末 D晶型 0.1 99.46 0.54
光照5天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.47 0.52
光照10天 白色结晶性粉末 D晶型 0 99.47 0.53