一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统及制备方法

摘要

本发明公开了一种卡巴拉汀透皮给药系统，系统包含：(A)(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂组合物，其由以下物质的共混物组成：(i)至少一种含有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂；(ii)至少一种聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；(B)促渗剂，其由二乙二醇单乙醚及至少一种乳酸或乳酸酯类化合物组合而成；(C)抗氧化剂，α‑生育酚、维生素C棕榈酸酯或2,6‑二叔丁基對甲酚(BHT)至少一种；(D)活性药物，卡巴拉汀或其药学上可接受的盐。本发明的透皮给药系统制备工艺相对简单，透皮释放速率高而且还能保持有足够的稳定性，可制备更小面积的贴剂产品。

权利要求

1.一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统，所述系统包含下述组分 制备而成的组合物：(A)甲基丙烯酸酯的丙烯酸类压敏粘合剂组合物，其由以下物质的共混物组成：(i)至少一种含有羟基的甲基丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂；

(ii)至少一种聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；

(B)促渗剂，其由二乙二醇单乙醚及至少一种乳酸或乳酸酯类化合物组合而成；

(C)抗氧化剂，α-生育酚、维生素C棕榈酸酯或2,6-二叔丁基对甲酚至少一种；

(D)活性药物，卡巴拉汀或其药学上可接受的盐；

其中各组分种类和用量为：24g酒石酸卡巴拉汀、72g DURO-TAK 87-2287、16g Eudragit RL100、22.4g二乙二醇单乙基醚、5.6g乳酸月桂醇酯、0.08gα-生育酚。

2.根据权利要求1所述的包含卡巴拉汀的透皮给药系统的制备方法，其包括如下步骤：(1)首先用助溶剂将药物固体溶解，再与促渗剂溶液及抗氧化剂混合，搅拌均匀得混合物；

(2)将所得混合物加入丙烯酸类压敏胶粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作为基质的粘合剂中，充分搅拌使其混合均匀，得组合物；

(3)将所得组合物静置3小时-12小时，直至完全脱气，得均匀的胶质；

(4)将均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至保护层材料上，在80℃条件下烘干30分钟以便去除掉助溶剂，再与背衬层压合，冲切，包装。

3.根据权利要求2所述的包含卡巴拉汀的透皮给药系统的制备方法，所述的助溶剂包括丙酮，乙酸乙酯及无水乙醇。

4.根据权利要求2或3所述的包含卡巴拉汀的透皮给药系统的制备方法，以重量份计，助溶剂的初始用量为10至90重量份。

5.根据权利要求4所述的一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统的制备方法，以重量份计，助溶剂的初始用量为20至70重量份。

6.根据权利要求5所述的一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统的制备方法，以重量份计，助溶剂的初始用量为30至50重量份。

说明书

一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统及制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药剂学领域。特别涉及一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统及制备方法。

背景技术

[0002] 随着人口老龄化，老年痴呆患者人数逐年上升，成为继心、脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第四大老年性疾病。国内大多数省市已进入老年型的人口结构，据调查，老年痴呆患者发病率60岁以上达5％，75岁以上达10％，85岁以上达25％。由于老年痴呆的发病机理尚不十分清楚，目前还没有彻底治愈老年痴呆的有效药物，仅起到改善认知、延缓恶化的作用。胆碱酯酶抑制剂是当前市场上用于老年痴呆治疗的主流药物，卡巴拉汀是其中一种有效的治疗药物。

[0003] 卡巴拉汀，化学名为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯，又名利伐斯的明，是氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，可特异性地抑制脑乙酰胆碱及丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱水平。现有剂型为诺华制药公司开发的口服液和胶囊剂，其中胶囊剂已进口，商品名为艾斯能，但价格昂贵，每天给药2次。由于卡巴拉汀的剂型单一，存在较大的肝首过效应和一些胃肠道不良反应，且口服给药对老年痴呆患者十分不便，因此有必要对现有剂型进行改良。

[0004] 透皮贴剂作为一种新颖的剂型，具有许多优点：可以避免肝脏的首过效应及对胃肠道的刺激；有效控制药物释放速度，长时间维持平稳的血药浓度，明显减少给药次数和副反应的发生率，如发生副反应可及时中断给药，大大提高患者用药的安全性；对不宜口服或注射给药的老年或婴幼儿患者，采用贴剂方式给药可大大提高病人用药的顺应性。目前唯一市售卡巴拉汀贴剂为诺华公司“艾斯能贴片”(EXELON PATCH)。由于使用该贴剂时活性药物卡巴拉汀不用像口服制剂那样直接入胃，因而缓解了口服制剂所带来包括显著恶心，呕吐，食欲不振和体重减轻、胃肠道不适、及血药浓度的急速上升等不良反应。但目前市售的卡巴拉汀透皮贴剂储药层是一个双层基质复合结构，其中第一层基质包括活性药物卡巴拉汀，聚丙烯酸酯压敏胶粘合剂( 387-2353)和甲基丙烯酸酯共聚物(B)与抗氧化剂(α-生育酚)，第二层基质包括有机硅压敏胶粘合剂( Q7-4302)，硅油及抗氧化剂(α-生育酚)。然而，有机硅压敏胶粘合剂本身是昂贵的，并且为制备这样的有机硅压敏粘合剂基质层，需要在产品的剥离释放膜上进行特定的涂布加工。因此，“艾斯能贴片” (EXELON PATCH)制作工艺较为复杂且成本较高。

发明内容

[0005] 本发明的目的是克服上述现有技术之缺陷，提供一种包含卡巴拉汀的透皮给药系统及制备方法。本发明提供的给药系统采用成本较为低廉的丙烯酸类压敏胶粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作为基质,再加入促渗剂，抗氧剂及活性药物构成简单的单层结构。本发明提供的给药系统制备工艺相对简单，并且透皮给药系统仍能保持有足够的稳定性。

[0006] 更令人惊奇的是，在优选的实施方案中，本发明采用的二乙二醇单乙醚加乳酸酯类二元促渗体系不仅展现更优异的药物传递速率，而且对丙烯酸类聚合物粘合剂的内聚力没有产生过大的破坏作用从而避免了冷流的发生，这允许制造比市售卡巴拉汀贴剂“艾斯能贴片”(EXELON PATCH)面积更小的贴剂产品。

[0007] 本发明提供的一种卡巴拉汀透皮给药系统包含：

[0008] (A)(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂组合物，其由以下物质的共混物组成：(i)至少一种含有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂(ii)至少一种聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；

[0009] (B)促渗剂，其由二乙二醇单乙醚及至少一种乳酸或乳酸酯类化合物组合而成；

[0010] (C)抗氧化剂，α-生育酚、维生素C棕榈酸酯或2,6-二叔丁基對甲酚(BHT) 至少一种。

[0011] (D)活性药物，卡巴拉汀或其药学上可接受的盐。

[0012] 本发明中所述的透皮贴剂中使用的压敏胶粘合剂层由含有羟基的(甲基) 丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂组成。具体而言，本发明中所述的含有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂(i)是指一个或多个含有羟基的(甲基)丙烯酸烷基酯与一种或多种任选的可共聚的单体(例如，2-乙基己酯，乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，丙烯酸甲氧基乙酯，丙烯酸羟乙酯，和丙烯酸) 共聚而得到的聚合物。

[0013] 本发明中所述的含有羟基的(甲基)丙烯酸烷基酯是指具有碳原子数为2 ～18烷基且可在伯位到叔位带有羟基的醇类化合物与丙烯酸或甲基丙烯酸反应所获得的酯类化合物，该类化合物包括丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基丙酯、丙烯酸3-羟基丙酯、丙烯酸4-羟基丁酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸 2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-羟基丙酯和甲基丙烯酸4-羟基丁酯等。

[0014] 本发明中所述的含有具有羟基的丙烯酸类压敏胶粘合剂优选为Henkel公司 DURO-TAK(注册商标)87-202A，DURO-TAK 87-208A，DURO-TAK 87-2510，DURO-TAK 87-2287，DURO-TAK 87-4287，DURO-TAK 87-2516或DURO-TAK 87-2525。更优选的丙烯酸类压敏胶粘合剂是DURO-TAK 87-2287。该压敏胶粘合剂可以容纳更多的活性药物，有助于提高药物释放量和稳定释放速率，并且对皮肤的刺激和致敏性等副作用小。

[0015] 本发明透皮贴剂制备时各组份的用量以重量份来计。

[0016] 本发明所述的丙烯酸类压敏胶粘合剂的初始用量为10-95重量份，优选为 20-70重量份，和更优选25-60重量份。

[0017] (ii)所述的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是指由N-乙烯基吡咯烷酮单体制成的聚合物。聚乙烯吡咯烷酮的分子量范围为2000至2500000道尔顿(克/摩尔) (给定为重均分子量)，优选的聚乙烯吡咯烷酮的分子量范围为28000到1500000 道尔顿(克/摩尔)，更优选的聚乙烯吡咯烷酮的分子量范围为1,000,000到 1,500,000道尔顿(克/摩尔)。各种等级的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可购自BASF 公司(Ludwigshafen,Germany)，商品名称为Kollidon的产品，包括：K-12PF (分子量＝2,000-3,000)；K-17PF(分子量＝7,000-11,000)；K-25(分子量＝
28,000-34,000)；K-30(分子量＝44,000-54,000)；和K-90F(分子量＝ 1,000,000-1,500,
000)。优选的Kollidon级的聚乙烯吡咯烷酮包括K-25，K-30 和K-90F。更优选的是Kollidon级的聚乙烯吡咯烷酮K-90F。

[0018] 本发明中所述的含有烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物(ii)包括甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，和甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。所述烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物的重均分子量没有特别的限制，优选在10000～300000道尔顿(克/摩尔)的范围内，更优选的范围为100000～200000道尔顿(克/摩尔)。

[0019] 本发明中所述的共聚物可购自Evonik Roehm公司商品名称为Eudragit和 Plastoid的产品，包括Eudragit E100，EPO，L100，L100-55，S100，RL100， RLPO，RS100，RSPO，和Plastoid B。优选的产品为Eudragit RS100和RL100。

[0020] 本发明中所述的聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物的初始用量以重量份计为1-30重量份，优选为2-15重量份，和更优选4-10重量份。

[0021] 促渗剂是指本领域公知的一类能克服皮肤屏障作用、增加药物透皮速度或增加药物透皮量的物质。在本发明中所述的促渗剂，由二乙二醇单烷基醚和至少一种乳酸、乳酸酯类化合物组合而成。其中二乙二醇单烷基醚对亲水性或疏水性药物的透皮率都有显著增强效果，与乳酸酯类化合物合并使用协同作用效果更佳。重要的是本体系中将二乙二醇单烷基醚和至少一种乳酸或乳酸酯类化合物合并使用，对活性药物卡巴拉汀的渗透效果明显增加。如果促渗剂只选用二者中的一种，则渗透作用将明显不足，也不能达到预期效果。

[0022] 本发明中所述的二乙二醇单烷基醚包括：二乙二醇单乙基醚和二乙二醇单甲基醚，优选的二乙二醇单烷基醚为二乙二醇单乙基醚。

[0023] 本发明中所述的至少一种乳酸酯类化合物包括：乳酸乙酯，乳酸丁酯，乳酸己酯，乳酸辛酯，乳酸癸酯，乳酸月桂醇酯，乳酸肉豆蔻醇酯，乳酸鲸蜡醇酯。优选的乳酸酯类化合物为乳酸乙酯，乳酸丁酯，和乳酸月桂醇酯。更优选的乳酸酯类化合物为乳酸乙酯。

[0024] 本发明促渗剂中所用的二乙二醇单烷基醚、乳酸、乳酸酯类化合物的使用量分别为：二乙二醇单烷基醚为1-30重量份；乳酸、乳酸酯类化合物为0.5-10 重量份。优选为二乙二醇单烷基醚5-15重量份；乳酸、乳酸酯类化合物1-5 重量份。

[0025] 抗氧化剂是指能减缓，抑制，中断和/或停止活性药物氧化过程且药学上可接受相容的化合物或组合物。本发明所述的抗氧剂包括有：水溶性的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、植酸、茶多酚等；油溶性的叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基化羟基甲苯(BHT)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、生育酚(维生素E)及其酯、芝麻酚、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸酯(包括，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，月桂醇酯)等。抗氧化剂是选自生育酚，或其酯类，如醋酸生育酚，抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯的至少一种或几种。优选α-生育酚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯。本发明中抗氧化剂的使用量以重量份计为0.01-0.5重量份，优选0.03-0.1、最优选0.1重量份。

[0026] 另外，所述压敏粘合剂层可以进一步包括额外的添加剂，如附加的药剂，增粘剂，交联剂，软化剂(增塑剂)，吸收促进剂，无机填料，紫外线吸收剂等，这些添加剂可任选地加入。添加剂的量以重量份计为0-40重量份，优选0-10 重量份。

[0027] 本发明中所述的药学上可接受卡巴拉汀盐包括：卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸等单羧酸；草酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、马来酸等二羧酸；羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等羟基羧酸；碳酸；甲磺酸、乙磺酸等烷烃磺酸；谷氨酰胺等氨基酸等有机酸的酸加成盐、与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐。其中，从获得的难易度及粘合剂层中的分散性等观点考虑，优选活性药物为酒石酸卡巴拉汀。

[0028] 本发明中优选的活性药物卡巴拉汀用量以重量份计为3-18重量份。如果其使用量过低则透皮量不能满足该药剂的治疗有效剂量；相反，如果使用量过高，则由于活性药物卡巴拉汀在本发明中体系中实际是以超饱和溶解状态存在的，容易导致活性药物结晶析出，进而影响到活性药物卡巴拉汀的透皮释放速率。此外，过高的载药量从经济性的角度考虑也是不合适的。本发明更优选的活性药物使用量以重量份计为4-15重量份。本发明最优选的活性药物使用量以重量份计为5-12重量份.

[0029] 本发明中的贴片结构为复合层结构，包含剥离层(背衬层)、贮药层(药物储库层)和保护性底层(保护层)。

[0030] 其中药物储库层包含活性药物成分和粘合剂组合物及促渗剂。其加工工艺如下，首先用助溶剂将药物固体溶解，再与促渗剂溶液及抗氧化剂混合，搅拌均匀。将所得混合物加入丙烯酸类压敏胶粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作为基质的粘合剂组合物中，充分搅拌使其混合均匀。组合物静置至少3小时到12小时，直至完全脱气。将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至保护层材料上，在80℃条件下烘干30分钟以便去除掉助溶剂，再与背衬层压合，冲切，包装即得具三层结构的透皮贴剂。本发明贴片具有加工工艺简便、设备要求不高、使用方便等优点。所得透皮贴剂可以放入用于储存的恰当的包装中，如纸袋和/或金属箔袋，保存到透皮治疗的时候。

[0031] 本发明中所述的助溶剂是指本领域公知的一类能帮助活性药物卡巴拉汀的溶解，且与含有羟基的丙烯酸类压敏粘合剂相容的低沸点有机溶剂。具体包括丙酮，乙酸乙酯及无水乙醇或这些有机溶剂的混合物。本发明中所述的助溶剂的初始用量以重量份计为10-90重量份，优选为20-70重量份，更优选为30-50 重量份。

[0032] 本发明提供的包含卡巴拉汀的透皮给药系统采用成本较为低廉的丙烯酸类压敏胶粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物作为基质,再加入促渗剂，抗氧剂及活性药物构成简单的单层结构。本发明的给药系统制备工艺相对简单，并且透皮给药系统仍能保持有足够的稳定性。

[0033] 更令人惊奇的是，在优选的实施方案中，本发明采用的二乙二醇单乙醚加乳酸酯类二元促渗体系不仅展现更优异的药物传递速率，而且对丙烯酸类聚合物粘合剂的内聚力没有产生过大的破坏作用从而避免了冷流的发生，这允许制造尺寸比市售卡巴拉汀贴剂“艾斯能贴片”(EXELON PATCH)更小的贴剂产品。

附图说明

具体实施方式

[0034] 下面通过实施例进一步解释本发明，但实施例对本发明并不构成任何限制。

[0035] 实施例1

[0036] 取12g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮为K-90F、22.4g二乙二醇单乙基醚、2.8g乳酸乙酯、0.08gα-生育酚、和72g助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌4个小时，直至溶液完全溶解；使三角瓶中溶液至少静置1小时或直至所有气泡消失后备用。将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至单层硅化 PET聚酯膜保护层材料上(SCOTCH PAK 1022，3M,St.Paul,US)在80℃条件下烘干30分钟以便去除掉助溶剂，再与背衬层(SCOTCH PAK 1109，3M,St. Paul,US)压合，冲切，包装即得儲药层厚度为110um左右的三层结构的透皮贴剂。

[0037] 新鲜的猪耳朵，取耳朵外面中部至耳尖的部位，去掉耳朵中间的软骨及内层的皮，把皮下多余的脂肪剪掉、剪平整，然后切成直径20mm的圆形小块，零下21℃冰箱保存备用，使用前浸泡生理盐水1h，用滤纸吸干水分便可使用。

[0038] 将猪皮紧贴于VALIA-CHIEN渗透池的两室之间，真皮层面向接受室，角质层面贴上卡巴拉汀透皮贴片，用弹簧夹把两室的双口固定，在接受室内加入 0.2mol/L磷酸盐缓冲液(PH为6.8)3.4ml，控制渗透池夹层内的水温在32± 0.5℃，电磁搅拌转速400r/min，按规定24小时从接受室取出800μl的渗透液，用HPLC法测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率。结果如表1所示。

[0039] 比较例1至2

[0040] 配方组成与实施例1基本相同，促渗剂仅分别使用单一的二乙二醇单乙基醚和乳酸乙酯。按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率。结果如表1所示。

[0041] 实施例2至3，

[0042] 配方组成与实施例1基本相同，实施例1中乳酸乙酯分别用乳酸丁酯二和元乳酸月桂醇酯替代。按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率。结果如表1所示。

[0043] 表1结果显示，实施例1至3均表现出很好的药物渗透性，其中实施例 1效果最佳。另一方面，当使用单一的促渗剂时，因没有协同效应，其卡巴拉汀促渗效果会明显降低，见表1比较例1至2；

[0044] 表1：

[0045]

[0046] 实施例4

[0047] 取24g酒石酸卡巴拉汀、16g Eudragit RL 100、22.4g二乙二醇单乙基醚、5.6g乳酸月桂醇酯、0.08gα-生育酚、和72g助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌 4个小时，按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率, 结果如表2所示。

[0048] 实施例5

[0049] 取24g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮为K-90F、22.4g二乙二醇单乙基醚、2.8g乳酸月桂醇酯、0.08gα-生育酚、和72g助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解
4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g 丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶
51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌4个小时，按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率,结果如表2所示。

[0050] 实施例6

[0051] 取24g酒石酸卡巴拉汀、8g聚乙烯吡咯烷酮为K-90F、22.4g二乙二醇单乙基醚、2.8g乳酸乙酯、0.08gα-生育酚、和72g助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌 4个小时，按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率, 结果如表2所示。

[0052] 实施例7

[0053] 取24g酒石酸卡巴拉汀、8g Eudragit RS 100、22.4g二乙二醇单乙基醚、5.6g乳酸月桂醇酯、0.08gα-生育酚、和72g助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌 4个小时，按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率, 结果如表2所示。

[0054] 实施例8

[0055] 取12g酒石酸卡巴拉汀、16g聚乙烯吡咯烷酮为K-90F、22.4g二乙二醇单乙基醚、2.8g乳酸乙酯、0.08g 2，6-二叔丁基化羟基甲苯(BHT)、和 72g无水酒精为助溶剂放入三角瓶中，用超声仪器进行超声溶解4个小时以上，确保溶液完全混溶，加入72g丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-2287(含干胶51％)，用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌4个小时，按实施例1的方法制得贴剂并测定渗透液中卡巴拉汀的透皮释放率,结果如表2所示。

[0056] 表2：

[0057]

[0058] 表2结果显示，实施例4至8均表现出高于含有卡巴拉汀的市售贴剂的药物渗透性，这允许制造比市售卡巴拉汀贴剂面积更小的贴剂产品。