一种药用无水磷酸氢钙的生产方法

摘要

本发明涉及一种磷酸氢钙的制备，具体说是一种药用级无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：（1）配制磷酸溶液；（2）配制碳酸钙浆，与磷酸溶液反应，得到浆液一；（3）配制浓度为10‑15%石灰乳，以1.0‑2.5L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以130‑200rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15‑20min至溶液的pH为6.0‑7.0，静置保温1‑1.5h，得到浆液二；（4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，得到无水磷酸氢钙。本发明工艺简单，对设备要求低，对反应原料进行特殊工艺处理，所得的无水磷酸氢钙的产率高、纯度高，能达到药用级的要求，生产成本低。

权利要求

1.一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

（1）配制浓度为15-30%磷酸溶液加入反应釜中，升温至40-50℃；

（2）配制浓度为20-25%碳酸钙浆，以1.5-3.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至65-70℃，并不断以200-250rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0-5.5，停止搅拌，温度降至50-60℃，静置保温0.5-

1.5h，得到浆液一；

（3）配制浓度为10-15%石灰乳，以1.0-2.5L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以130-200rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15-20min至溶液的pH为6.0-7.0，静置保温1-1.5h，得到浆液二；

（4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，得到无水磷酸氢钙；

所述石灰乳的制备方法包括：a.将生石灰与水按质量比为1：5-7混合，以45-60rpm的速率搅拌反应1-1.5h，得到石灰浆粗液，所述水的温度为60-65℃；b.将所述石灰浆粗液经除杂处理和过滤处理，得到石灰浆；所述除杂处理采用吸附剂；

所述除杂处理的具体操作是将石灰乳粗液流经填充有吸附剂的吸附柱，石灰乳粗液的流速为0.5-1 L/min；所述吸附剂包括如下重量份的组分：壳聚糖13-20份、包埋酵母25-40份、硅藻20-30份、甘蔗渣5-12份、硅胶5-10份。

2.根据权利要求1所述一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，其特征在于，所述生石灰的粒径为35-45cm。

3.根据权利要求1所述一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，其特征在于，步骤（4）中干燥的时，进风温度为120-150℃，出风温度为75-90℃。

4.根据权利要求1所述一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，其特征在于，所述吸附剂通过如下步骤制备而成：①将壳聚糖与硅藻混合，经超声波处理，得到混合物一；超声波的处理频率为20-35kHz，处理1min、间隔1min，重复3-5次；②将所述混合物一与包埋酵母混合，边搅拌边加入硅胶，得到混合物二；③将所述混合物二与甘蔗渣混合，得到吸附剂；所述甘蔗渣的粒径为10nm-50nm。

5.根据权利要求4所述一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，其特征在于，所述甘蔗渣在使用前进行初处理，初处理的具体操作为：将甘蔗渣在温度为40-65℃的碱性溶液中浸泡

2.5-4h，所述碱性溶液的pH为7.5-8.0。

6.根据权利要求1所述一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，其特征在于，所述包埋酵母采用海藻酸钠进行包埋。

说明书

一种药用无水磷酸氢钙的生产方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种磷酸氢钙的制备，具体说是一种药用级无水磷酸氢钙的生产方法，属于药物辅料生产领域。

背景技术

[0002] 无水磷酸氢钙是一种白色、无臭、无味的粉未或晶体，它以三斜晶系的晶体存在。药用级无水磷酸氢钙主要用作憎水药物片剂和胶囊剂的稀释剂，它既是一种药用辅料又是一种补钙营养剂。

[0003] 传统无水磷酸氢钙的制备，如专利号为CN201210562254.3公开的一种磷酸氢钙的生产工艺，但普遍存在如下问题：1.产率低，杂质多，纯度不理想；2. 易产生副产物，尤其是高温处理由二水磷酸氢钙脱水至污水磷酸氢钙的过程中，磷酸氢钙会发生分子间的脱水从而变成焦磷酸氢钙；3.达不到药典的规定现行版及欧美药典的要求等，存在的这些问题很大程度上限制了无水磷酸氢钙在药用领域的应用。

发明内容

[0004] 本发明提供一种药用级无水磷酸氢钙，采用直接中和法，分段控制每段的工艺参数，结合对反应物的特殊处理，达到高产率、高纯度的产物无水磷酸氢钙，达到药用级的标准，控制了生产成本。

[0005] 为了达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：

[0006] 一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

[0007] （1）配制浓度为15-30%磷酸溶液加入反应釜中，升温至40-50℃；

[0008] （2）配制浓度为20-25%碳酸钙浆，以1.5-3.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至65-70℃，并不断以200-250rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0-5.5，停止搅拌，温度降至50-60℃，静置保温0.5-1.5h，得到浆液一；

[0009] （3）配制浓度为10-15%石灰乳，以1.0-2.5L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以130-200rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15-20min至溶液的pH为6.0-7.0，静置保温1-1.5h，得到浆液二；

[0010] （4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，得到无水磷酸氢钙。

[0011] 上述技术方案，采用直接中和反应，得到磷酸氢钙，从反应原料的浓度到每一步的工艺参数，进行精确控制，每一步反应物的加入速率、反应过程中的反应温度、搅拌速率等，都对产物的产率和质量有极大影响，尤其是碳酸钙浆的加入速率、石灰乳的加入速率对产物的纯度有影响；在步骤（2）、（3）中，是否有静置保温步骤，产物的产率受很大影响，通过增加本技术方案中的静置保温，可以将最后无水磷酸氢钙的产率提高至少3个点。

[0012] 作为优选，所述石灰乳的制备方法包括：a.将生石灰与水按质量比为1：5-7混合，以45-60rpm的速率搅拌反应1-1.5h，得到石灰浆粗液，所述水的温度为60-65℃；b.将所述石灰浆粗液经除杂处理和过滤处理，得到石灰浆；所述除杂处理采用吸附剂。

[0013] 通过上述方法制备的石灰乳，去除生石灰中的重金属等杂质，用于磷酸氢钙的制备，提高磷酸氢钙的纯度，满足药用的要求。

[0014] 作为优选，所述生石灰的粒径为35-45cm，生石灰的粒径影响石灰乳的产生效率，粒径过大，不利于反应，粒径过小，会因产生的石灰的过饱和而包裹生石灰，阻止石灰的生成，进而影响磷酸氢钙的产率和纯度。

[0015] 作为优选，步骤（4）中干燥的时，进风温度为120-150℃，出风温度为75-90℃，能够对二水磷酸氢钙高效烘干，又不会导致磷酸氢钙发生分子间的脱水，提高无水磷酸氢钙的纯度。

[0016] 作为优选，所述除杂处理的具体操作是将石灰乳粗液流经填充有吸附剂的吸附柱，石灰乳粗液的流速为0.5-1 L/min，除杂效果更好。

[0017] 作为优选，所述吸附剂包括如下重量份的组分：壳聚糖13-20份、包埋酵母25-40份、硅藻20-30份、甘蔗渣5-12份、硅胶5-10份。

[0018] 上述方案公开的组分得到的吸附剂，针对石灰乳中的杂质成分进行吸附，尤其是对不符合药用规定的例如重金属杂质，能够起到显著的吸附作用，配合采用吸附柱的形式，0.5-1 L/min的石灰乳粗液流速，除杂处理后的石灰乳纯度高，反应生成磷酸氢钙后能达到药用等级。

[0019] 组分中，壳聚糖大分子链上分布着许多羟基、氨基，借助氢键或盐键形成具有类似网状结构的笼状，硅藻具有超大的比表面积和孔隙率，借助壳聚糖的笼状结构，不仅能够高效吸附重金属离子，而且吸附稳定，酵母、硅胶辅助吸附，提升硅藻的吸附效果，甘蔗渣不仅本身具有吸附功能，而且合适粒径的甘蔗渣能够为吸附剂提高稳定的支撑力，提高吸附剂的稳定性。

[0020] 作为优选，所述吸附剂通过如下步骤制备而成：①将壳聚糖与硅藻混合，经超声波处理，得到混合物一；超声波的处理频率为20-35kHz，处理1min、间隔1min，重复3-5次；②将所述混合物一与包埋酵母混合，边搅拌边加入硅胶，得到混合物二；③将所述混合物二与甘蔗渣混合，得到吸附剂；所述甘蔗渣的粒径为10nm-50nm。

[0021] 通过上述工艺制备吸附剂，能够充分发挥各组分的作用，壳聚糖不仅发挥本身的吸附作用，还利用去本身的笼状结构为硅藻提供空间分布网，提高硅藻的吸附效果，超声波处理后，提升幅度更显著；本方案公开粒径的甘蔗渣能够为吸附剂提高稳定的支撑力，提高吸附剂的稳定性，利用其它吸附组分发挥功能。

[0022] 作为优选，所述甘蔗渣在使用前进行初处理，初处理的具体操作为：将甘蔗渣在温度为40-65℃的碱性溶液中浸泡2.5-4h，所述碱性溶液的pH为7.5-8.0。

[0023] 本方案中，采用碱性溶液对甘蔗渣进行处理，控制浸泡时间和温度，利于充分伸展开甘蔗渣中的纤维，pH过高的话，破坏甘蔗渣纤维，不仅导致其本身的吸附性下降甚至丧失，而且其辅助其它组分吸附力的作用也减弱，甚至有相反的抑制阻碍作用，pH低，纤维伸展达不到要求，功能受限，过低得到酸性，丧失功能。

[0024] 作为优选，所述包埋酵母采用海藻酸钠进行包埋，利于维持、稳定酵母的作用。

[0025] 通过实施上述技术方案，本发明具有如下的有益效果：本发明工艺简单，对设备要求低，对反应原料进行特殊工艺处理，所得的无水磷酸氢钙的产率高、纯度高，能达到药用级的要求，生产成本低。

具体实施方式

[0026] 下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细说明。

[0027] 实施例1：

[0028] 一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

[0029] （1）配制浓度为15%磷酸溶液加入反应釜中，升温至40℃；

[0030] （2）配制浓度为25%碳酸钙浆，以1.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至65℃，并不断以200rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0，停止搅拌，温度降至60℃，静置保温1.5h，得到浆液一；

[0031] （3）配制浓度为15%石灰乳，以2.5L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以150rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌20min至溶液的pH为6.0，静置保温1.5h，得到浆液二；

[0032] （4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，干燥装置的进风温度为150℃，出风温度为90℃，得到无水磷酸氢钙，

[0033] 产率达到95%，纯度达到99.9%，灼炽失重稳定在7.5%。

[0034] 实施例2：

[0035] 一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

[0036] （1）配制浓度为20%磷酸溶液加入反应釜中，升温至45℃；

[0037] （2）配制浓度为20%碳酸钙浆，以3.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至70℃，并不断以250rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.5，停止搅拌，温度降至55℃，静置保温0.5h，得到浆液一；

[0038] （3）配制浓度为10%石灰乳，以1.0L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以130rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15min至溶液的pH为6.5，静置保温1h，得到浆液二；

[0039] 石灰乳的制备方法如下：a.将生石灰与水按质量比为1：5混合，以60rpm的速率搅拌反应1h，得到石灰浆粗液，所述水的温度为60℃；b.将所述石灰浆粗液经除杂处理和过滤处理，得到石灰浆；所述除杂处理采用吸附剂，具体操作是将石灰乳粗液流经填充有吸附剂的吸附柱，石灰乳粗液的流速为1 L/min；

[0040] 吸附剂包括如下重量份的组分：壳聚糖15份、包埋酵母25份、硅藻25份、甘蔗渣12份、硅胶5份；通过如下步骤制备而成：①将壳聚糖与硅藻混合，经超声波处理，得到混合物一；超声波的处理频率为25kHz，处理1min、间隔1min，重复3次；②将所述混合物一与包埋酵母混合，边搅拌边加入硅胶，得到混合物二；③将所述混合物二与甘蔗渣混合，得到吸附剂；所述甘蔗渣的粒径为10nm-30nm；

[0041] （4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，干燥装置的进风温度为120℃，出风温度为75℃，得到无水磷酸氢钙，产率达到95%，纯度达到99.8%，灼炽失重稳定在7.8%。

[0042] 实施例3：

[0043] 一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

[0044] （1）配制浓度为30%磷酸溶液加入反应釜中，升温至50℃；

[0045] （2）配制浓度为21%碳酸钙浆，以2.0L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至68℃，并不断以225rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.3，停止搅拌，温度降至50℃，静置保温1.0h，得到浆液一；

[0046] （3）配制浓度为12%石灰乳，以2.0L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以200rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌16min至溶液的pH为7.0，静置保温80min，得到浆液二；

[0047] 石灰乳的制备方法如下：a.将生石灰与水按质量比为1：6混合，以45rpm的速率搅拌反应1.5h，得到石灰浆粗液，所述水的温度为65℃；b.将所述石灰浆粗液经除杂处理和过滤处理，得到石灰浆；所述除杂处理采用吸附剂，具体操作是将石灰乳粗液流经填充有吸附剂的吸附柱，石灰乳粗液的流速为0.5L/min；

[0048] 吸附剂包括如下重量份的组分：壳聚糖13份、海藻酸钠包埋的酵母40份、硅藻20份、甘蔗渣10份、硅胶10份；通过如下步骤制备而成：①将壳聚糖与硅藻混合，经超声波处理，得到混合物一；超声波的处理频率为35kHz，处理1min、间隔1min，重复5次；②将所述混合物一与包埋酵母混合，边搅拌边加入硅胶，得到混合物二；③将所述混合物二与甘蔗渣混合，得到吸附剂；所述甘蔗渣的粒径为30nm-50nm；甘蔗渣在使用前进行初处理，将甘蔗渣在温度为65℃的碱性溶液中浸泡2.5h，所述碱性溶液的pH为7.5；

[0049] （4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，干燥装置的进风温度为130℃，出风温度为80℃，得到无水磷酸氢钙，产率达到96.6%，纯度达到99.82%，灼炽失重稳定在7.0%。

[0050] 实施例4：

[0051] 一种药用无水磷酸氢钙的生产方法，包括如下步骤：

[0052] （1）配制浓度为25%磷酸溶液加入反应釜中，升温至48℃；

[0053] （2）配制浓度为20-25%碳酸钙浆，以1.8L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至66℃，并不断以245rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.1，停止搅拌，温度降至52℃，静置保温1.2h，得到浆液一；

[0054] （3）配制浓度为14%石灰乳，以1.6L/min的速率加入到步骤（2）所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以160rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15min至溶液的pH为6.4，静置保温1.3h，得到浆液二；

[0055] 石灰乳的制备方法如下：a.将生石灰与水按质量比为1：7混合，以55rpm的速率搅拌反应1.2h，得到石灰浆粗液，所述水的温度为63℃；b.将所述石灰浆粗液经除杂处理和过滤处理，得到石灰浆；所述除杂处理采用吸附剂，具体操作是将石灰乳粗液流经填充有吸附剂的吸附柱，石灰乳粗液的流速为0.8 L/min；

[0056] 吸附剂包括如下重量份的组分：壳聚糖20份、海藻酸钠包埋的酵母30份、硅藻30份、甘蔗渣5份、硅胶8份；通过如下步骤制备而成：①将壳聚糖与硅藻混合，经超声波处理，得到混合物一；超声波的处理频率为30kHz，处理1min、间隔1min，重复4次；②将所述混合物一与包埋酵母混合，边搅拌边加入硅胶，得到混合物二；③将所述混合物二与甘蔗渣混合，得到吸附剂；所述甘蔗渣的粒径为10nm-50nm；甘蔗渣在使用前进行初处理，将甘蔗渣在温度为45℃的碱性溶液中浸泡54h，所述碱性溶液的pH8.0；

[0057] （4）将步骤（3）所得的浆液二进行固液分离，回收固体进行干燥，干燥装置的进风温度为135℃，出风温度为85℃，得到无水磷酸氢钙，产率达到97.5%，纯度达到99.98%，灼炽失重稳定在7.0%。