一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)活化：甲醇钠作用下，以环己烷作为溶剂，将偕二磷酸四乙酯(亚甲基二磷酸四乙酯)活化成碳负离子；2)Wittig‑Horner反应、水解：在步骤1)获得的偕二磷酸四乙酯碳负离子溶液中，滴加碳十四醛(2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯‑1‑基)‑2‑丁烯‑1‑醛)，发生Wittig‑Horner反应，经水解后得到碳十五磷酸二乙酯的溶液；减压浓缩后得碳十五磷酸二乙酯的浓缩物。通过本发明的制备方法直接得到目标产物碳十五磷酸二乙酯式Ⅲ，反应条件容易达到，工艺操作简单，能耗低，适用于工业生产。

权利要求

1.一种3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

1)活化：在氮气保护下，向反应瓶中加入甲醇钠固体和环己烷，搅拌分散，0-50℃温度下滴加偕二膦酸四乙酯，加毕，继续搅拌搅拌0.5-2.0h，得到偕二膦酸四乙酯碳负离子环己烷溶液；其中，甲醇钠和偕二膦酸四乙酯的摩尔比为(1.0～1.1):1.0；环己烷体积用量为

0.5～1.0L每摩尔偕二膦酸四乙酯；

2)Wittig-Horner反应、水解：0～50℃温度下，向步骤1)的偕二膦酸四乙酯碳负离子中滴加2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛，发生Wittig-Horner反应，反应0.5～5.0h，加入硫酸水溶液水解，分出有机层，水层用有机溶剂萃取两次，合并有机层，用水洗一次，有机相直接进行减压浓缩，回收有机溶剂，抽干后得到3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯的浓缩物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为环己烷。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，减压浓缩过程的温度控制为50～70℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸水溶液的浓度为1.0％～

3.0％，硫酸的质量为0.05～0.15倍于 甲醇钠的质量。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯的浓缩物中，3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-

1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯的含量为93％以上。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的偕二膦酸四乙酯的结构如式Ⅰ所示：所述2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛的结构如式Ⅱ所示：所述3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯的结构式如式Ⅲ所示

说明书

一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法。

背景技术

[0002] 碳十五磷酸二乙酯式Ⅲ(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基磷酸二乙酯)是制备类胡萝卜素如β-胡萝卜素、阿朴-12’-胡萝卜醛阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯、阿朴-8’-胡萝卜醛等的重要中间体，同时还是制备维生素A及维生素A衍生物的重要中间体。其化学结构式如Ⅲ所示：

[0003]

[0004] 如今，关于制备碳十五磷酸二乙酯的报道虽然比较普遍，但不乏存在各种缺陷，对工业化极为不利。主要路线如下：

[0005]

[0006] 美国专利US4916250中，描述在四氢呋喃和氢化钠作用下反应以93％收率获得碳十五磷酸二乙酯Ⅲ的异构体(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯基磷酸二乙酯)，再在叔丁醇钾的作用下转位以76％的收率得到目标产物碳十五磷酸二乙酯Ⅲ。两步总收率仅为70.68％，收率很低。

[0007] 中国专利申请CN101318975中阐述关于碳十五磷酸酯式Ⅲ的合成方法，他们通过在1:3～1:4的四氢呋喃和甲苯混合溶剂中，在1％～2％的二苯甲酮类化合物存在下，以93％收率得到碳十五磷酸二乙酯Ⅲ。反应虽然收率高，但是反应体系为混合溶剂，后处理混合溶剂分离困难，并且水解后，导致THF部分溶于水，废水处理困难，给环保带来更大问题。
此外，反应过程需要加入二苯甲酮类化合物，而这类化合物不溶于水，将会一直残留在产物中。

发明内容

[0008] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应条件温和，操作简单并具有高收率的碳十五磷酸二乙酯的制备方法；通过该制备方法直接得到目标产物碳十五磷酸二乙酯式Ⅲ，反应条件容易达到，工艺操作简单，能耗低，适用于工业生产。

[0009] 为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

[0010] 一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

[0011] 1)活化：甲醇钠作用下，以环己烷作为溶剂，将偕二磷酸四乙酯(亚甲基二磷酸四乙酯)活化成碳负离子；

[0012] 2)Wittig-Horner反应、水解：在步骤1)获得的偕二磷酸四乙酯碳负离子溶液中，滴加碳十四醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛)，发生Wittig-Horner反应，经水解后得到碳十五磷酸二乙酯的溶液；减压浓缩后得碳十五磷酸二乙酯的浓缩物。

[0013] 作为进一步的方案，本发明的步骤1)具体操作如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入甲醇钠固体和环己烷，搅拌分散，0-50℃温度下滴加偕二磷酸四乙酯，加毕，继续搅拌搅拌0.5-2.0h，得到偕二磷酸四乙酯碳负离子环己烷溶液；其中，甲醇钠和偕二磷酸四乙酯的摩尔比为(1.0～1.1):1.0；环己烷体积用量为0.5～1.0L每摩尔偕二磷酸四乙酯。

[0014] 作为进一步的方案，本发明的步骤2)具体操作如下：0～50℃温度下，向步骤1)的偕二磷酸四乙酯碳负离子中滴加碳十四醛，反应0.5～5.0h，加入硫酸水溶液水解，分出有机层，水层用有机溶剂萃取两次，合并有机层，用水洗一次，有机相直接进行减压浓缩，回收有机溶剂，抽干后得到碳十五磷酸二乙酯的浓缩物。

[0015] 作为进一步的方案，本发明所述的有机溶剂为环己烷。

[0016] 作为进一步的方案，本发明所述的硫酸水溶液的浓度为1.0％～3.0％，硫酸的质量为0.05～0.15倍余甲醇钠的质量。

[0017] 作为进一步的方案，本发明所述的减压浓缩过程的温度控制为50～70℃。

[0018] 作为进一步的方案，本发明所述的碳十五磷酸二乙酯的浓缩物中，碳十五磷酸二乙酯的含量为93％以上。

[0019] 本发明中，所述的偕二磷酸四乙酯的结构如式Ⅰ所示：

[0020]

[0021] 所述碳十四醛的结构如式Ⅱ所示：

[0022]

[0023] 所述碳十五磷酸二乙酯的结构式如式Ⅲ所示

[0024]

[0025] 相比现有技术，本发明的有益效果在于：

[0026] 1.本发明所述的制备方法选择以甲醇钠、偕二磷酸四乙酯、碳十四醛为原材料，环己烷为反应萃取溶剂，通过简单温和Wittig-Horner反应获得相应的碳十五磷酸二乙酯，具有产物较单一(其他异构体较少)，收率高、反应条件温和、工艺操作简单安全、易于实现工业化的优点；

[0027] 2.本发明以甲醇钠为碱，室温下直接制备碳十五磷酸二乙酯，与氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等比较，安全系数大有提高，且廉价易；

[0028] 3.本发明反应体系用低毒性环己烷为溶剂，直接得到目标产物，其他异构体很少，不用异构化，也无需加入转位剂，从而简化工艺操作，降低原材料成本。

[0029] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

具体实施方式

[0030] 一种碳十五磷酸二乙酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

[0031] 1)活化：甲醇钠作用下，以环己烷作为溶剂，将偕二磷酸四乙酯(亚甲基二磷酸四乙酯)活化成碳负离子；

[0032] 2)Wittig-Horner反应、水解：在步骤1)获得的偕二磷酸四乙酯碳负离子溶液中，滴加碳十四醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛)，发生Wittig-Horner反应，经水解后得到碳十五磷酸二乙酯的溶液；减压浓缩后得碳十五磷酸二乙酯的浓缩物。

[0033] 作为进一步的方案，本发明的步骤1)具体操作如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入甲醇钠固体和环己烷，搅拌分散，0-50℃温度下滴加偕二磷酸四乙酯，加毕，继续搅拌搅拌0.5-2.0h，得到偕二磷酸四乙酯碳负离子环己烷溶液；其中，甲醇钠和偕二磷酸四乙酯的摩尔比为(1.0～1.1):1.0；环己烷体积用量为0.5～1.0L每摩尔偕二磷酸四乙酯。在本发明中，选择环己烷作溶剂是因为环己烷具有低毒性、遇水不混溶的特点，而甲醇作为活化成碳负离子的碱，不仅具有良好的催化作用，还具有廉价易得的优点。环己烷用量为5.0～10.0倍(V/m)于甲醇钠，优选的为7～8倍(V/m)于甲醇钠。优选的，滴加偕二磷酸四乙酯时，反应体系的温度15～35℃；反应时间为0.5～1h。

[0034] 作为进一步的方案，本发明的步骤2)具体操作如下：0～50℃温度下，向步骤1)的偕二磷酸四乙酯碳负离子中滴加碳十四醛，反应0.5～5.0h，加入硫酸水溶液水解，分出有机层，水层用有机溶剂萃取两次，合并有机层，用水洗一次，有机相直接进行减压浓缩，回收有机溶剂，抽干后得到碳十五磷酸二乙酯的浓缩物。优选的碳十四醛用量0.8～0.9倍于偕二磷酸四乙酯，其中以0.83～0.87倍得到的产物的产率最高。作为替换的方案，萃取后，采用5％盐水洗涤一次，可以有效避免出现大量废水，增加废水处理压力。

[0035] 作为进一步的方案，本发明所述的有机溶剂为环己烷。在萃取过程中采用环己烷一方面考虑环己烷与水不混溶的特点，另一方面考虑在不会在反应体系中引入其他的物质，方便后面对产物的处理。

[0036] 作为进一步的方案，本发明所述的硫酸水溶液的浓度为1.0％～3.0％，硫酸的质量为0.05～0.15倍余甲醇钠的质量。优选的，硫酸水溶液的浓度为2.0％时可以恰好将体系中和至中性，且将无机盐完全溶解。

[0037] 作为进一步的方案，本发明所述的减压浓缩过程的温度控制为50～70℃。

[0038] 作为进一步的方案，本发明所述的碳十五磷酸二乙酯的浓缩物中，碳十五磷酸二乙酯的含量为93％以上。

[0039] 本发明中，所述的偕二磷酸四乙酯的结构如式Ⅰ所示：

[0040]

[0041] 所述碳十四醛的结构如式Ⅱ所示：

[0042]

[0043] 所述碳十五磷酸二乙酯的结构式如式Ⅲ所示

[0044]

[0045] 以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中，所采用的原料、试剂以及设备等均可以通过购买方式获得。

[0046] 实施例1：

[0047] 合成碳十五磷酸二乙酯(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基磷酸二乙酯，结构式为式Ⅲ)

[0048] 1)活化偕二磷酸四乙酯(亚甲基二磷酸四乙酯)碳负离子：氮气保护下，在装有导气管、温度计和机械搅拌器的2000ml三口烧瓶中，加入85.8g(纯度99.0％，1.57mol)甲醇钠和600ml无水环己烷，搅拌降温到20℃，滴加450.33g(纯度95.49％，1.492mol)偕二磷酸四乙酯，滴加过程控制内温不超过35℃，用时30min。滴毕，继续在室温反应1.0h；

[0049] 2)碳十五磷酸二乙酯的制备：待步骤1)体系降温到20℃，滴加284.3g(纯度95.0％，1.309mol)碳十四醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛，结构式Ⅱ)，滴加过程控制内温不超过35℃，用时37min；滴毕，继续在30℃反应2.0h；

[0050] 3)水解反应：缩合反应完成后，向步骤2)反应后的体系滴加13.0g(纯度98％，0.13mol)硫酸溶于507g水配成2.5％的水溶液，至体系PH值为6～7之间，滴毕搅拌5min，混合均匀；

[0051] 4)后处理：将步骤3)水解后的反应液转入2000ml梨形分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层用50×2ml环己烷萃取，有机层合并后用150ml5％盐水洗涤，有机相直接分出转1000ml蒸馏瓶中，60℃减压浓缩除尽溶剂，抽干得到浓缩物444.2g，为棕黄色油状液体。

[0052] GC分析：碳十五磷酸二乙酯(式Ⅲ)的质量分数93.73％，其他异构体1.5％，碳十四醛(式Ⅱ)残余0.04％，偕二磷酸四乙酯残余为0.2％。

[0053] 碳十五磷酸二乙酯Ⅲ对碳十四醛Ⅱ的收率：93.43％。

[0054] 实施例2

[0055] 合成碳十五磷酸二乙酯(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基磷酸二乙酯，式Ⅲ)

[0056] 1)活化制备偕二磷酸四乙酯(亚甲基二磷酸四乙酯)碳负离子：氮气保护下，在装有导气管、温度计和机械搅拌器的5000ml三口烧瓶中，加入177.9g(纯度99.0％，3.26mol)甲醇钠和1200ml无水环己烷，搅拌降温到20℃，滴加934.7g(纯度95.58％，3.10mol)偕二磷酸四乙酯，滴加过程控制内温不超过35℃，用时49min，滴毕，继续在室温反应1.0h；

[0057] 2)碳十五磷酸二乙酯(式Ⅲ)的制备：待步骤1)的体系降温到22℃，滴加588.38g(纯度95.31％，2.718mol)碳十四醛(式Ⅱ)，滴加过程控制内温不得超过35℃，用时40min，滴毕，继续在30℃反应2.0h；

[0058] 3)水解反应：上述反应完毕，向步骤2)反应后的体系滴加27.18g(纯度98％，0.2718mol)硫酸溶于1331g水配成2.0％的水溶液，至体系PH值为6～7之间，滴毕搅拌5min，混合均匀；

[0059] 4)后处理：将步骤3)水解后的反应液转入5000ml梨形分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层用100×2ml环己烷萃取，有机层合并后用300ml5％盐水洗涤有机相直接分出转入2000ml蒸馏瓶中，60℃减压浓缩除尽溶剂，抽干得到浓缩物945.1g，为棕黄色油状液体。

[0060] GC分析：碳十五磷酸二乙酯(Ⅲ)的质量分数为93.03％，其他异构体为1.7％。碳十四醛Ⅱ残余0.034％，偕二磷酸四乙酯残余为0.22％。

[0061] 碳十五磷酸二乙酯Ⅲ对碳十四醛Ⅱ收率为：95.02％。

[0062] 上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。