一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法

摘要

本发明公开了一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：1)将1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖、硝酸钴、(R)‑1,1’‑联‑2‑萘酚加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1‑2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4‑双三甲基硅基‑S‑三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30‑40℃搅拌反应6‑8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。本发明的制备地西他滨的方法有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率，为制备地西他滨提供了新的途径。

权利要求

1.一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，其特征在于，该方法包括：

1）将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚加入到DMF中，45 60℃搅~拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2）在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1）得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.3 0.8：0.5 1。

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3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.6 0.8：0.5 0.6。

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4.根据权利要求1-3中任意一项所述的合成方法，其特征在于，步骤1）的反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。

说明书

一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗癌药物地西他滨的合成方法。

背景技术

[0002] 地西他滨(Decitabine)，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-(1H)-酮，具体结构如下式为

[0003] 地西他滨是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂，由美国SuperGen公司研制，后来改公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司，2006年在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。2012年9月，欧盟委员会批准地西他滨用于新诊原发性或继发性急性髓系白血病(AML)老年患者(≥65岁)的治疗。

[0004] 目前，关于地西他滨的合成方法研究较多，CN103739636B公开了一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题，具体路线如下：

[0005]

[0006] 以及，CN101821278B公开了一种地西他滨的制备方法，该方法以2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料经多步合成地西他滨，由于采用了催化剂，糖基和碱基直接反应，但是，该方法α异构体更多(α：β≥3:2)，另外整体收率极低，只有15％左右。具体合成路线如下：

[0007]

[0008] 尽管地西他滨的合成方法自1964年就开始报道，但是仍然没有一种选择性好、收率高的方法。因此，本领域仍需一种选择性好并且收率高的合成地西他滨的方法。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于克服现有的制备地西他滨的方法中收率低并且β产物选择性差的缺陷，提供一种选择性好并且收率高的的地西他滨的合成方法。

[0010] 发明人在研究中意外发现，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚在DMF中混合能够形成1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物，接下来进行2,4-双三甲基硅基-S-三嗪亲核，能够很好的控制产品的构型，从而提高β产物选择性以及地西他滨的收率。

[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0012] 1)将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0013] 2)在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。

[0014] 在本发明中，为了更好的形成配合物，提高亲核选择性，优选情况下，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.3～0.8：0.5～1。进一步优选地，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量摩尔比为1：0.6～0.8：0.5～0.6。

[0015] 在步骤2)中，为了提高反应的收率以及保护配合物的稳定性，优选地，2,4-双三甲基硅基-S-三嗪与1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比为1：1.05～1.2：1.5～2。

[0016] 为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述步骤1)的反应在在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。

[0017] 在本发明中，还可以包括对上述方法得到的地西他滨进行纯化的步骤，所述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。

[0018] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。

[0019] 本发明的方法制备的地西他滨，可以根据本领域常规方法制备成各种所需晶体。

[0020] 本发明地西他滨的合成方法的具体路线如下：

[0021]

[0022] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备地西他滨的方法，采用生成配合物方式，位地西他滨的制备提供了新的途径，有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率；以1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料，地西他滨收率最高达到89％以上；该方法简单易行，后处理简单。

[0023] 之所以取得上述的有益效果，从投料用量来看，发明人猜测硝酸钴、(R)-1,1’-联-2-萘酚与两分子的1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与形成的配合物，萘酚环占据了呋喃环α位的部分空间，使得2,4-双三甲基硅基-S-三嗪只能从β方向进攻，从而完成了本发明。

[0024] 本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

[0025] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

[0026] 实施例1

[0027] 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0028] 1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴14.7g(60mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚15.7g(55mmol)加入到150ml DMF中，60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0029] 2)将三乙胺11.1g(110mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20.4g，收率为89.3％，纯度99.57％。

[0030] 实施例2

[0031] 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0032] 1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴17.1g(70mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚17.2g(60mmol)加入到150ml DMF中，45℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0033] 2)在存在下，将三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20g，收率为87.6％，纯度99.49％。

[0034] 实施例3

[0035] 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0036] 1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴19.6g(80mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚14.3g(50mmol)加入到100ml DMF中，50℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0037] 2)在存在下，将三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨20.1g，收率为88.1％，纯度99.61％。

[0038] 实施例4

[0039] 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0040] 1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴7.3g(30mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚28.6g(100mmol)加入到150ml DMF中，60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0041] 2)在存在下，将三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨18.7g，收率为82.2％，纯度99.41％。

[0042] 实施例5

[0043] 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：

[0044] 1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、硝酸钴9.8g(40mmol)、(R)-1,1’-联-2-萘酚22.9g(80mmol)加入到100ml DMF中，70℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

[0045] 2)在存在下，将三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨18.4g，收率为80.7％，纯度99.40％。

[0046] 实施例6

[0047] 如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸钴的用量为2.4g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.7g，收率为68.9％，纯度99.28％。

[0048] 实施例7

[0049] 如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸钴的用量为26.9g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯20.2g，收率为88.7％，纯度97.23％。

[0050] 实施例8

[0051] 如实施例1中的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，(R)-1,1’-联-2-萘酚的用量为2.8g，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.6g，收率为
68.6％，纯度99.25％。

[0052] 对比例1

[0053] 如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的硝酸铜替代硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯11.9g，收率为52.1％，纯度98.10％。

[0054] 对比例2

[0055] 如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的硝酸锌替代硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯10.5g，收率为46.2％，纯度98.27％。

[0056] 对比例3

[0057] 如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入硝酸钴，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯7.5g，收率为32.8％，纯度97.67％。

[0058] 对比例4

[0059] 如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩尔量的(S)-1,1’-联-2-萘酚替代(R)-1,1’-联-2-萘酚，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯12.0g，收率为52.6％，纯度98.44％。

[0060] 对比例5

[0061] 如实施例1的地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入(R)-1,1’-联-2-萘酚，得地西他滨2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯5.2g，收率为22.7％，纯度95.49％。

[0062] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0063] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。