1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-C]咪唑-3-酮衍生物及其作为抗菌剂的用途转让专利

申请号 : CN201580011865.0

文献号 : CN106061977B

文献日 : 2018-10-26

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本发明系关于抗菌的式I化合物及其盐，其中R1为下文(AA)所代表基团中之一者，其中A为键、CH＝CH或C≡C；U为N或CH；V为N或CH；W代表N或CH；且R1A、R2A、R3A、R1B及R1C为如权利要求书中所定义。

1.一种式I化合物，

其中

R代表基团M；

M为下文所代表的基团MA、MB及MC中之一者：

其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

U代表N或CH；

V代表N或CH；

W代表N或CH；

R1A代表H或卤素；

R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

R3A代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧代基乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁基氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；

R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-

3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、(1R*,2S*,

3s*)-1,2-双-(羟基甲基)-环丙-3-基、1-(羟基甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、

3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,

4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基-双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟基乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；且

R 代表1-氨基环丙基或羟基(C1-C3)烷基；

或此化合物的盐。

2.如权利要求1的式I化合物，其中

R1代表基团M；

M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

U代表N或CH；

V代表N或CH；

R1A代表H或卤素；

R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

R 代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-

3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基；且R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-

3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基；

或此化合物的盐。

3.如权利要求1的式I化合物，其中

R代表基团M；

M为下文所代表的基团MA、MB及MC中之一者：

其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

U代表CH或N；

V代表CH或N；

W代表CH或N；

R1A代表H或卤素；

R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

R 代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基,二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧代基乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、

1-羟甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁基氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、

3-氨基氧杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-

3-(羟甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；且R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-

1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、(1R*,2S*,3s*)-1,2-双-(羟甲基)-环丙-3-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基-乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-

4-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；

R1C代表1-氨基环丙基或羟基(C1-C3)烷基；

或此化合物的盐。

4.如权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1代表基团MA；

或此化合物的盐。

5.如权利要求4的式I化合物，其中A代表键；

或此化合物的盐。

6.如权利要求4的式I化合物，其中A代表C≡C；

或此化合物的盐。

7.如权利要求6的式I化合物，其中U代表CH，V代表CH，R1A代表H或氟，R2A代表H或氟且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、甲基磺酰氨基甲基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基甲基或(4-羟基哌啶基)甲基；

或此化合物的盐。

8.如权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1代表基团MB；

或此化合物的盐。

9.如权利要求8的式I化合物，其中R1B代表氨基(C1-C3)烷基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-

1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；

或此化合物的盐。

1 C

10.如权利要求1或3所述的式I化合物，其中R代表基团M；

或此化合物的盐。

11.如权利要求1的式I化合物，其选自下列化合物：

(R)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,

2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(1-(氨基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((S)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-

1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-

2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((2-氟-4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((3-氟-4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((5-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(1-(吗啉基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-(E)-N-羟基-4-(6-(4-(羟甲基)苯乙烯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

氨基甲酸(R)-4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；

(R)-4-(6-(((1S,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

氨基甲酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-

3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；

氨基甲酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；

(R)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((3-氨基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丁基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,

2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((2R,3S)-2,3-双(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-3-氟-4-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-

2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)苯甲酸甲酯；

(R)-4-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-

2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

二甲基甘氨酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-

3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

磷酸二氢(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

(R)-4-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代基-6-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

((R)-N-羟基-4-(6-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(5-(甲基磺酰氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-3-羟基-3-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；

(2R)-4-(6-(5-环丁基-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2S)-2-(羟甲基)-2-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((1R,2R)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((1S,2S)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((5-(1-氨基环丙基)噻吩-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(1-氨基环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1s,3R)-1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,

3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)氨基甲酸(膦酰基氧基)甲酯；

碳酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯((膦酰基氧基)甲基)酯；

(R)-N-羟基-4-(6-((2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(((1S,2S)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-((4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-

2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((4-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,

2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-

1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(R)-4-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

或此化合物的盐。

12.一种医药组合物，其含有作为有效成分的如权利要求1至11中任一项的式I化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。

13.如权利要求1至11中任一项的式I化合物或其医药上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染。

1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-C]咪唑-3-酮衍生物及其作为抗菌

剂的用途

技术领域

[0001] 本发明系关于抗菌1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物、含有其的医药组合物及该等化合物在制造用于治疗细菌感染的医药中的用途。该等化合物为有效抵抗各种人类及兽医病原、尤其革兰氏阴性(Gram-negative)需氧性及厌氧性细菌的有用抗微生物剂。本发明化合物可任选与一或多种有效抵抗细菌感染的治疗剂依序或同时组合采用。

背景技术

[0002] 抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会-经济行为因产生病原性微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。

[0003] 在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriacea)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))的菌株(主要感染源)正变得对多种药物具有抗性且由此难以(若并非不可能)治疗。对于革兰氏阴性生物体尤其如此，其中由于数十年未批准新颖药剂且研发途径看起来极少而使得形势愈加令人担忧。

[0004] 因此，对于新抗菌化合物具有重要医学需要，从而解决革兰氏阴性抗性细菌、尤其第三代头孢菌素(cephalosporin)-及碳青霉烯(carbapenem)抗性肺炎克雷伯氏菌及多药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌。处理对确立种类的抗生素的交叉抗性的一种方式为抑制新靶。就此而言，LpxC(其为生物合成脂多糖(革兰氏阴性细菌的外膜的主要组份)的基本酶)已受到一定关注且最近已公开若干与LpxC抑制剂相关的专利申请案。

[0005] 举例而言，WO 2011/045703阐述式(A1)的抗菌化合物：

[0006]

[0007] 其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；X为CH2、O、NH、S或SO2；A为任选经取代的苯基或6元杂芳基；L不存在或是S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或是含有任选附加有(C1-C3)烷基链的碳环或杂环组份的任选经取代基团；T不存在或为-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或为任选经取代的碳环或杂环基团；且n及p为各自介于0至3之间的整数且z为介于1至3之间的整数。

[0008] WO 2011/073845及WO 2012/120397阐述具有类似于式(A1)的结构式的抗菌化合物，其中对应于式(A1)的基团A的基团却分别代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮残基。

[0009] WO 2012/137094阐述式(A2)及(A3)的抗菌化合物：

[0010]

[0011] 其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、卤素或羟基；L为键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；R6为(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰4
基、(C1-C6)烷基-NR-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C5-C8)环烷基-NR4-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR4-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环基氧基、(C3-C13)杂环基硫
4 4 5 4 5
基、(C3-C13)杂环-NR-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NRR)烷基或(NRR)羰基；且R7不存在或为(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。

[0012] WO 2012/137099阐述式(A4)的抗菌化合物：

[0013]

[0014] 其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H或(C1-C3)烷基；X为N或CR4；Y为N4 4
或CR ；R为H或(C1-C3)烷基；L为键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；
7
R为(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C5-C8)环烷基-NR5-(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环基氧基、(C3-C13)杂环基硫基、(C3-C13)杂环基-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或为(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。

[0015] WO 2013/170165阐述尤其式(A5)的抗菌化合物：

[0016]

[0017] 其中A为经取代烷基，其中至少一种取代基为羟基，或A为经取代环烷基，其中至少一种取代基为羟基或羟基烷基；G为包括至少一个碳-碳双键或三键及/或苯基环的基团；D代表选自以下的基团：

[0018]

[0019] Q为O或NR，其中R为H或未经取代的(C1-C3)烷基；R1及R2独立地选自由H及经取代或未经取代的(C1-C3)烷基组成的群，或R1及R2与其所附接的碳原子一起形成未经取代的(C3-C4)环烷基或未经取代的4-6元杂环基团；且R3为选自由以下组成的群：氢、经取代或未经取代的(C1-C3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基。

[0020] 在一尚未公开的先前专利申请案中，已报导通式(A6)的抗菌2H-吲唑衍生物：

[0021]

[0022] 其中

[0023] R1为H或卤素；R2为(C3-C4)炔基氧基或基团M；R3为H或卤素；M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0024]

[0025] 其中A为键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A代表H或卤素；R2A代表H、烷氧基或卤素；R3A代表H、烷氧基、羟基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷基氨基、羟基烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷基氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基(3-hydroxythietan-3-yl)、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基、氨基烷基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基。

[0026] 在另一尚未公开的先前专利申请案中，已报导通式(A7)的抗菌1H-吲唑衍生物：

[0027]

[0028] 其中

[0029] X代表N或CH；

[0030] R1代表H或卤素；

[0031] R2代表(C3-C4)炔基氧基或基团M；

[0032] R3代表H或卤素；

[0033] M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0034]

[0035] 其中A代表键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；

[0036] R1A代表H或卤素；

[0037] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0038] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且

[0039] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反式-2-羟甲基-环丙-1-基。

[0040] 另外，在Montgomery等人，J.Med.Chem.(2012),55(4),1662-1670中，揭示其他LpxC抑制剂，尤其为通式(A8)化合物：

[0041]

[0042] 其中R可尤其是苯基乙炔基或苯乙烯基，及式(A9)化合物：

[0043]

发明内容

[0044] 本发明提供新抗菌1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物，亦即本文所阐述的式I化合物。

[0045] 本发明的各种实施例呈现于下文中：

[0046] 1)本发明系关于式I化合物

[0047]

[0048] 其中

[0049] R1代表基团M；

[0050] M为下文所代表的基团MA、MB及MC中之一者：

[0051]

[0052] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0053] U代表N或CH；

[0054] V代表N或CH；

[0055] W代表N或CH；

[0056] R1A代表H或卤素；

[0057] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0058] R3A代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧代基乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁基氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；

[0059] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、(1R*,2S*,
3s*)-1,2-双-(羟甲基)-环丙-3-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基-双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；且

[0060] R1C代表1-氨基环丙基或羟基(C1-C3)烷基；

[0061] 且系关于式I化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0062] 下列段落提供本发明化合物中各化学部分的定义，且除非另外明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则意欲在整个说明书及权利要求书中统一应用。

[0063] 术语“烷基”单独或组合使用时是指含有一至四个碳原子的直链或具支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或具支链烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有1至3个碳原子。烷基的代表性实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳者为甲基及乙基。最佳者为甲基。

[0064] 术语“羟基烷基”单独或组合使用时是指如前文所定义一个氢原子由羟基取代的烷基。术语“羟基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的羟基烷基。举例而言，羟基(C1-C4)烷基为如前文所定义含有一至四个碳原子的羟基烷基。羟基烷基的对比性实例包含羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基及3-羟丙基。较佳者为羟甲基及2-羟乙基。最佳者为羟甲基。

[0065] 术语“氨基烷基”单独或组合使用时是指如前文所定义一个氢原子由氨基取代的烷基。术语“氨基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氨基烷基。举例而言，氨基(C1-C4)烷基为如前文所定义含有一至四个碳原子的氨基烷基。氨基烷基的代表性实例包含氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-氨基丙-2-基及3-氨基丙基。较佳者为氨基甲基、2-氨基乙基及2-氨基丙基。最佳者为2-氨基丙-2-基。

[0066] 术语“烷氧基”单独或组合使用时是指含有一至四个碳原子的直链或具支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-C3)烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。较佳者为甲氧基及乙氧基。最佳者为甲氧基。

[0067] 术语“羟基烷氧基”单独或组合使用时是指一个碳原子具有羟基的含有一至四个碳原子的直链或具支链烷氧基。术语“羟基(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的羟基烷氧基。举例而言，羟基(C2-C4)烷氧基含有二至四个碳原子。羟基烷氧基的代表性实例包含2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基及4-羟基丁氧基。较佳者为2-羟基乙氧基及3-羟基丙氧基。最佳者为2-羟基乙氧基。

[0068] 术语“二羟基烷氧基”单独或组合使用时是指两个不同碳原子上的两个氢原子各自由羟基取代的含有三至四个碳原子的烷氧基。举例而言，“二羟基(C3-C4)烷氧基”是指两个不同碳原子上的两个氢原子各自由羟基取代的含有三至四个碳原子的烷氧基。较佳二羟基(C3-C4)烷氧基为2,3-二羟基丙氧基。

[0069] 术语“硫代烷氧基”单独或组合使用时是指氧原子由硫原子取代的含有一至四个碳原子的直链或具支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)硫代烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的硫代烷氧基。举例而言，(C1-C3)硫代烷氧基含有1至3个碳原子。硫代烷氧基的代表性实例包含甲硫基、乙硫基、正丙硫基及异丙硫基。较佳者为甲硫基及乙硫基。最佳者为甲硫基。

[0070] 术语“3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基”是指氧杂环丁环的3位处的碳上的氢由如前文所定义羟基(C1-C3)烷基取代的氧杂环丁-3-基。3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基的实例为3-羟甲基-氧杂环丁-3-基及3-(2-羟乙基)-氧杂环丁-3-基。最佳3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基为3-羟甲基-氧杂环丁-3-基。

[0071] 术语“吗啉-4-基-(C1-C2)烷基”是指如前文所定义一个氢原子由吗啉-4-基取代的(C1-C2)烷基。吗啉-4-基-(C1-C2)烷基的实例为吗啉-4-基甲基及2-吗啉-4-基-乙基。最佳吗啉基(C1-C2)烷基为吗啉-4-基甲基。

[0072] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且较佳地为指氟或氯，且最佳地为指氟。

[0073] 术语“喹啉酮抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株：环丙沙星(ciprofloxacin)抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(该最小抑制浓度为利用阐述于
“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，临床及实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中的标准方法测得)为至少16mg/l。

[0074] 术语“多药物抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株抵抗：选自三种不同抗生素类别的至少三种抗生素化合物抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(MIC)超过其各别临床指标，其中该三种不同抗生素类别为选自青霉素(penicillin)、青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的组合、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素(monobactam)、氟喹诺酮(fluoro-quinolone)、氨基糖苷、膦酸、四环素(tetracyclin)及多黏菌素(polymixin)。临床指标为根据由临床及实验室标准协会(Wayne,PA,USA)公开的最新可用列表定义。因此，临床指标为在给定时间下细菌视为对相应抗生素或抗生素组合的治疗敏感或具有抗性的MIC值。

[0075] 术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的期望生物活性并展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包含取决于在标的化合物中存在碱性及/或酸性基团的无机或有机酸及/或碱加成盐。对于参考文献而言，例如参见“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑)，Wiley-VCH(2008)及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑)，RSC Publishing(2012)。

[0076] 在本文中，由波形线打断的键展示所绘示基团附接至分子的其他部分的点。例如，下文所绘示的基团

[0077]

[0078] 其中A代表键，且R1A、R2A及R3A中的每一者代表H，则该基团为苯基。

[0079] 此外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。

[0080] 除非涉及温度使用，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳地是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在特定温度情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳地是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。

[0081] 2)本发明尤其系关于根据实施例1)的式I化合物，其亦为式IP化合物：

[0082]

[0083] 其中

[0084] R1代表基团M；

[0085] M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0086]

[0087]

[0088] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0089] U代表N或CH；

[0090] V代表N或CH；

[0091] R1A代表H或卤素；

[0092] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0093] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基；且

[0094] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基；

[0095] 且系关于式IP化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0096] 3)本发明尤其系关于根据实施例1)的式I化合物，其亦为式ICE化合物：

[0097]

[0098] 其中

[0099] R1代表基团M；

[0100] M为下文所代表的基团MA、MB及MC中之一者：

[0101]

[0102] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0103] U代表CH或N；

[0104] V代表CH或N；

[0105] W代表CH或N；

[0106] R1A代表H或卤素；

[0107] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0108] R3A代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧代基乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁基氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、
3-氨基氧杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-
3-(羟甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；

[0109] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、(1R*,2S*,3s*)-1,2-双-(羟甲基)-环丙-3-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；且

[0110] R1C代表1-氨基环丙基或羟基(C1-C3)烷基；

[0111] 且系关于式ICE化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0112] 4)本发明由此尤其系关于根据实施例3)的式I化合物，其亦为式ICEP化合物：

[0113]

[0114] 其中

[0115] R1代表基团M；

[0116] M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0117]

[0118] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0119] U代表CH或N；

[0120] V代表CH或N；

[0121] R1A代表H或卤素；

[0122] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0123] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基；且

[0124] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基；

[0125] 且系关于式ICEP化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0126] 5)特定而言，根据实施例3)或4)的式ICE化合物中将使得R1代表基团M且M代表基团MA或MB：

[0127]

[0128] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0129] U代表CH或N；

[0130] V代表CH；

[0131] R1A代表H或氟；

[0132] R2A代表H、甲氧基或氟；

[0133] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基；且

[0134] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基；

[0135] 6)根据本发明的一主要实施例，如实施例1)至5)中任一者中所定义的式I化合物将使得R1代表基团MA。

[0136] 7)实施例6)的一子实施例系关于如实施例6)中所定义的式I化合物，其中A代表键。

[0137] 8)较佳地，根据实施例7)的式I化合物将使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或卤素，R2A代表H或(C1-C3)烷氧基且R3A代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基或3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基(且尤其应使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或卤素，R2A代表H或(C1-C3)烷氧基且R3A代表H、(C1-C3)烷氧基或3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)。

[0138] 9)更佳地，实施例7)的式I化合物将使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H、氯或氟，R2A代表H或甲氧基且R3A代表H、氯、氟、甲氧基或3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基(且尤其应使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或氟，R2A代表H或甲氧基且R3A代表H、甲氧基或3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)。

[0139] 10)实施例6)的另一子实施例系关于如实施例6)中所定义的式I化合物，其中A代表C≡C。

[0140] 11)较佳地，根据实施例10)的式I化合物将使得U代表CH或N，V代表CH，R1A代表H或卤素，R2A代表H或卤素且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基或(4-羟基哌啶基)甲基(且尤其应使得U代表CH或N，V代表CH，R1A代表H或卤素，R2A代表H或卤素且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基)。

[0141] 12)更佳地，根据实施例10)的式I化合物将使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或氟，R2A代表H或氟且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、甲基磺酰氨基甲基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基甲基或(4-羟基哌啶基)甲基(且尤其应使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或氟，R2A代表H或氟且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或吗啉-4-基甲基)。

[0142] 13)甚至更佳地，根据实施例10)的式I化合物将使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或2A 3A
氟，R 代表H或氟且R 代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基或3-羟基氧杂环丁-3-基(且尤其应使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H或氟，R2A代表H或氟且R3A代表羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、
2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基或3-羟基氧杂环丁-3-基)。

[0143] 14)实施例6)的又一子实施例系关于如实施例6)中所定义的式I化合物，其中A代表CH＝CH。

[0144] 15)较佳地，根据实施例14)的式I化合物将使得U代表CH，V代表CH，R1A代表H，R2A代表H且R3A代表羟基(C1-C4)烷基(尤其羟甲基)。

[0145] 16)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)至5)中任一者中所定义的式I化合物将使得R1代表基团MB。

[0146] 17)较佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基(且尤其应使得R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基)。

[0147] 18)更佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B代表氨基(C1-C3)烷基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基(且尤其应使得R1B代表氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基)。

[0148] 19)甚至更佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B代表反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,
1,1]戊烷-1-基(且尤其应使得R1B代表反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基)。

[0149] 20)根据本发明的又一主要实施例，如实施例1)或3)中所定义的式I化合物将使得R1代表基团MC。

[0150] 21)根据实施例20)的一变化形式，如实施例1)或3)中所定义的式I化合物将使得W代表CH。

[0151] 22)较佳地，根据实施例21)的式I化合物将使得R1C代表1-氨基环丙基。

[0152] 23)根据实施例20)的另一变化形式，如实施例1)或3)中所定义的式I化合物将使得W代表N。

[0153] 24)较佳地，根据实施例23)的式I化合物将使得R1C代表羟基(C1-C3)烷基(且尤其2-羟基丙烷-2-基)。

[0154] 25)在一较佳实施例中，根据实施例1)或3)的式I化合物将使得R1代表基团M且M为A B C下文所代表的基团M、M及M中之一者：

[0155]

[0156] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0157] U代表CH或N；

[0158] V代表CH；

[0159] W代表CH或N；

[0160] R1A代表H或卤素；

[0161] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0162] R3A代表H、卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基或(4-羟基哌啶基)甲基；

[0163] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；且

[0164] R1C代表1-氨基环丙基或羟基(C1-C3)烷基。

[0165] 26)在一更佳实施例中，根据实施例1)或3)的式I化合物将使得R1代表基团M且M为下文所代表的基团MA、MB及MC中之一者：

[0166]

[0167]

[0168] 其中A代表键或C≡C；

[0169] U代表CH；

[0170] V代表CH；

[0171] W代表CH；

[0172] R1A代表H或氟；

[0173] R2A代表H、甲氧基或氟；

[0174] R3A代表H、氯、氟、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、甲基磺酰氨基甲基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或(4-羟基哌啶基)甲基；

[0175] R1B代表氨基(C1-C3)烷基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基；且

[0176] R1C代表1-氨基环丙基。

[0177] 27)在一甚至更佳实施例中，根据实施例1)或3)的式I化合物将使得R1代表基团M且M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0178]

[0179]

[0180] 其中A代表C≡C；

[0181] U代表CH；

[0182] V代表CH；

[0183] R1A代表H；

[0184] R2A代表H；

[0185] R3A代表羟基(C1-C4)烷基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基或反式-2-羟甲基-环丙-1-基；且

[0186] R1B代表反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基。

[0187] 28)根据实施例27)的一变化形式，实施例27)的式I化合物将使得基团M为基团MA。

[0188] 29)根据实施例27)的另一变化形式，实施例27)的式I化合物将使得基团M为基团MB。

[0189] 30)此外，根据实施例2)或4)的式I化合物较佳地将使得R1代表基团M且M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0190]

[0191] 其中A代表键、CH＝CH或C≡C；

[0192] U代表CH或N；

[0193] V代表CH；

[0194] R1A代表H或卤素；

[0195] R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；

[0196] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑烷-1-基；且[0197] R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基。

[0198] 31)根据实施例2)或4)的式I化合物更佳地将使得R1代表基团M且M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0199]

[0200] 其中A代表键或C≡C；

[0201] U代表CH；

[0202] V代表CH；

[0203] R1A代表H或氟；

[0204] R2A代表H、甲氧基或氟；

[0205] R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或吗啉-4-基-(C1-C2)烷基；且[0206] R1B代表氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基。

[0207] 32)甚至更佳地，根据实施例2)或4)的式I化合物将使得R1代表基团M且M为下文所代表的基团MA及MB中之一者：

[0208]

[0209] 其中A代表C≡C；

[0210] U代表CH；

[0211] V代表CH；

[0212] R1A代表H；

[0213] R2A代表H；

[0214] R3A代表羟基(C1-C4)烷基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基或反式-2-羟甲基-环丙-1-基；且

[0215] R1B代表反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基。

[0216] 33)根据实施例32)的一变化形式，实施例32)的式I化合物将使得基团M为基团MA。

[0217] 34)根据实施例32)的另一变化形式，实施例32)的式I化合物将使得基团M为基团MB。

[0218] 35)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至34)中任一者中所定义的式I化合物且系关于经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至34)中任一者中所定义的式I化合物，该等化合物与如实施例1)至34)中任一者中所定义的式I化合物相同，只是一或多个原子已各自经原子序相同但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。因此，经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐(尤其医药上可接受的盐)在本发明范围内。使用较重同位素2H(氘)取代氢可得到较大代谢稳定性，从而得到(例如)增加的活体内半衰期、减小的剂量需求或改良的安全性特征。在本发明的一变化形式中，式I化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。可以与下文中所述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式I化合物。

[0219] 36)尤佳者为如实施例1)或2)中所定义的下列式I化合物：

[0220] -(R)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0221] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0222] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0223] -(R)-N-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0224] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0225] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0226] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0227] -(R)-4-(6-((4-(1-(氨基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0228] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0229] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0230] -(R)-4-(6-((S)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0231] -(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0232] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0233] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0234] -(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0235] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0236] -(R)-4-(6-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0237] -(R)-4-(6-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0238] -(R)-4-(6-((2-氟-4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0239] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0240] -(R)-4-(6-((3-氟-4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0241] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0242] -(R)-N-羟基-4-(6-((6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0243] -(R)-N-羟基-4-(6-((5-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0244] -(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

[0245] -(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(1-(吗啉基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

[0246] -(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0247] -(R)-4-(6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0248] -(R)-(E)-N-羟基-4-(6-(4-(羟甲基)苯乙烯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0249] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丁-1,3-二烯-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0250] -(R)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0251] -氨基甲酸(R)-4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；

[0252] -(R)-4-(6-(((1S,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0253] -氨基甲酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；

[0254] 以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0255] 37)亦尤佳者为下列如实施例1)中所定义的式I化合物：

[0256] -氨基甲酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

[0257] -(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0258] -二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；

[0259] -(R)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0260] -(R)-4-(6-((3-氨基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0261] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丁基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0262] -(R)-4-(6-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0263] -(R)-4-(6-(((2R,3S)-2,3-双(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0264] -(R)-4-(6-(4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0265] -(R)-4-(6-((4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0266] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0267] -(R)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0268] -(R)-3-氟-4-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)苯甲酸甲酯；

[0269] -(R)-4-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0270] -(R)-4-(6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0271] -二甲基甘氨酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

[0272] -磷酸二氢(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯；

[0273] -(R)-4-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0274] -(R)-4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0275] -(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代基-6-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

[0276] -(R)-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0277] -(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0278] -((R)-N-羟基-4-(6-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0279] -(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(5-(甲基磺酰氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0280] -(R)-3-羟基-3-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；

[0281] -(2R)-4-(6-(5-环丁基-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0282] -(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2S)-2-(羟甲基)-2-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0283] -(R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0284] -(R)-N-羟基-4-(6-(5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0285] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0286] -(R)-4-(6-(((2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0287] -(R)-4-(6-(((1R,2R)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0288] -(R)-4-(6-(((1S,2S)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0289] -(R)-4-(6-((5-(1-氨基环丙基)噻吩-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0290] -(R)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0291] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0292] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0293] -(R)-4-(6-((4-(1-氨基环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0294] -(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1s,3R)-1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0295] -(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)氨基甲酸(膦酰基氧基)甲酯；

[0296] -碳酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯((膦酰基氧基)甲基)酯；

[0297] -(R)-N-羟基-4-(6-((2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0298] -(R)-4-(6-((4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0299] -(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0300] -(R)-4-(6-(((1S,2S)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0301] -(R)-N-羟基-4-(6-((4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0302] -(R)-4-(6-((4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0303] -(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0304] -(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；

[0305] 以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0306] 38)另外较佳者为如实施例1)或2)中所定义的下列式I化合物：

[0307] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0308] -(R)-4-(6-((4-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0309] -(R)-4-(6-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0310] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0311] -(R)-N-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0312] -(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0313] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0314] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0315] 以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0316] 39)亦另外较佳者为下列如实施例1)中所定义的式I化合物：

[0317] -(R)-4-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0318] -(R)-4-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[0319] 以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0320] 40)本发明另外系关于如实施例1)或3)中所定义的式I化合物，其为选自由以下组成的群：列示于实施例36)中的化合物、列示于实施例37)中的化合物、列示于实施例38)中的化合物及列示于实施例39)中的化合物。特定而言，本发明亦系关于选自由以下组成的群的式I化合物的群：列示于实施例36)中的化合物、列示于实施例37)中的化合物、列示于实施例38)中的化合物及列示于实施例39)中的化合物，该等化合物的群另外对应于实施例2)至34)中之一者；且系关于该等化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。本发明另外系关于选自由以下组成的群的任一个别式I化合物：列示于实施例36)中的化合物、列示于实施例37)中的化合物、列示于实施例38)中的化合物及列示于实施例39)中的化合物，且系关于该等个别化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。

[0321] 本发明的式I化合物(亦即根据上文实施例1)至40)中之一者)展现尤其抵抗革兰氏阴性生物体的抗菌活性且由此适于治疗哺乳动物、尤其人类的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医应用，例如治疗家畜及伴侣动物的感染。其可另外构成用于保存尤其所有类型的有机材料(例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张及木材)中的无机及有机材料的物质。

[0322] 其可由此用于治疗或预防藉由发酵或非发酵革兰氏阴性细菌引起的感染性病症、尤其彼等由敏感性及多药物抗性革兰氏阴性细菌引起者。该等革兰氏阴性细菌的实例包含不动杆菌属(Acinetobacter spp.)，例如鲍氏不动杆菌或溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)；无色杆菌属(Achromobacter spp.)，例如氧化木糖无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)或粪产无色杆菌(Achromobacter faecalis)；气单胞菌属(Aeromonas spp.)，例如嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)；拟杆菌属(Bacteroides spp.)，例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides theataioatamicron)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)或普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、韩瑟勒巴通氏菌(Bartonella hensenae)；博德特菌属(Bordetella spp.)，例如百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)；疏螺旋体属(Borrelia spp.)，例如伯格多弗疏螺旋体(Borrelia Burgdorferi)；布鲁杆菌属(Brucella spp.)，例如马耳他布鲁杆菌(Brucella melitensis)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)，例如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或马鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)；弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)，例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)或大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、西地西菌属(Cedecea)；衣原体属(Chlamydia spp.)，例如肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)，例如差异梓檬酸杆菌(Citrobacter diversus(koseri))或弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)；爱德华菌属(Edwardsiella spp.)，例如迟钝爱德华菌(Edwarsiella tarda)、卡芬埃利希体(Ehrlichia chafeensis)、啮蚀艾肯菌(Eikenella corrodens)；肠杆菌属(Enterobacter spp.)，例如阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter
aerogenes)、聚团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)；梭杆菌属(Fusobacterium spp.)；嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阳性及阴性)或杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、金格杆菌(Kingella kingae)；克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)，例如产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(包含彼等编码以下酶者：广谱β-内酰胺酶(在下文中为“ESBL”)、碳青霉烯酶(KPC)、慕尼黑头孢噻肟酶(cefotaximase-Munich)(CTX-M)、金属-β-内酰胺酶及赋予当前可用的头孢菌素、头霉素(cephamycin)、碳青霉烯、β-内酰胺及β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合抗性的AmpC型β-内酰胺酶)、鼻硬结克雷白氏杆菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷白氏杆菌(Klebsiella ozaenae)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyticus)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β-内酰胺酶阳性及阴性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)；萘瑟菌属(Neisseria spp.)，例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)；巴斯德菌属(Pasteurella spp.)，例如多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)；卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)，例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)；
普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)；例如人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)或牙髓普雷沃氏菌(Prevotella endodontalis)；变形菌(Proteus spp.)，例如奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、羽状变形菌(Proteus penneri)或黏液变形菌(Proteus myxofaciens)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas
shigelloides)；普罗威登斯菌属(Providencia spp.)，例如斯氏普罗威登斯菌
(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)或产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)；假单胞菌属(Pseudomonas spp.)，例如绿脓杆菌(包含头孢他啶(ceftazidime)、头孢匹罗(cefpirome)及头孢吡肟(cefepime)抗性绿脓杆菌、碳青霉烯抗性绿脓杆菌或喹啉酮抗性绿脓杆菌)或荧光假单胞菌(Pseudomonas
fluorescens)、普氏立克次氏体(Ricketsia prowazekii)；沙门氏菌属(Salmonella spp.)，例如伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)或副伤寒沙门氏菌(Salmonella
paratyphi)、黏质沙雷菌(Serratia marcescens)；及志贺氏杆菌(Shigella spp.)，例如福氏志贺氏杆菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺氏杆菌(Shigella boydii)、宋内志贺氏杆菌(Shigella sonnei)或痢疾志贺氏杆菌(Shigella dysenteriae)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas
maltophilia)；密螺旋体属(Treponema spp.)；弧菌属(Vibrio spp.)，例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤性弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)；耶尔森菌属(Yersinia spp.)，例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)或假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。

[0323] 本发明的式I化合物由此可用于治疗各种藉由发酵或非发酵革兰氏阴性细菌引起的感染，尤其系诸如以下等感染：医院性肺炎(与侵肺军团菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体的感染相关)；泌尿道感染；全身性感染(菌血症及败血症)；皮肤及软组织感染(包含烧伤患者)；手术感染；腹内感染；肺感染(包含那些处于患有囊性纤维化的患者中的感染)；幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)(及诸如消化性溃疡疾病、胃癌变等有关胃并发症的减轻)；心内膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；与流感嗜血杆菌或黏膜炎莫拉菌的感染相关的中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)的感染相关的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与沙眼衣原体(Chlamydia trachormatis)、杜克雷嗜血杆菌、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrheae)的感染相关的性传播疾病；与回归热包柔螺旋体(Borrelia recurrentis)的感染相关的全身性发热症候群；与伯格多弗疏螺旋体的感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌或流感嗜血杆菌的感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与空肠弯曲杆菌的感染相关的胃肠炎；与百日咳博德特菌的感染相关的持续性咳嗽及与拟杆菌属的感染相关的气性坏疽。与可根据本发明方法治疗或预防的该等感染相关的其他细菌感染及病症可参照J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy”，第26版，(Antimicrobial Therapy公司，
1996)。

[0324] 先前列表的感染及病原应理解为仅作为实例且决不具有限制性。

[0325] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可由此用以制备用于预防或治疗细菌感染的医药且适于该预防或治疗，尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌、尤其多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。

[0326] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可由此尤其用以制备用于预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的医药且适于该预防或治疗：鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌属(例如洋葱伯克霍尔德氏菌)、柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、黏质沙雷菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(尤其用于预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染且尤其用于预防或治疗由喹啉酮抗性鲍氏不动杆菌细菌或喹啉酮抗性肺炎克雷伯氏菌细菌介导的细菌感染)。

[0327] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用以制备用于预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的医药且适于该预防或治疗：柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、黏质沙雷菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌细菌(尤其由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：肺炎克雷伯氏菌及绿脓杆菌细菌及尤其由绿脓杆菌细菌引起的细菌感染)。

[0328] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可由此尤其用以制备用于预防或治疗选自以下的细菌感染的医药且适于该预防或治疗：泌尿道感染、全身性感染(例如菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染(包含烧伤患者)、手术感染、腹内感染及肺感染(包含那些处于患有囊性纤维化的患者中的感染)。

[0329] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用以制备用于预防或治疗选自以下的细菌感染的医药且适于该预防或治疗：泌尿道感染、腹内感染及肺感染(包含那些处于患有囊性纤维化的患者中的感染)的细菌感染，且尤其用于预防或治疗选自泌尿道感染及腹内感染。

[0330] 此外，本发明的式I化合物显示固有抗菌性质且能够改良革兰氏阴性细菌的外膜对其他抗菌剂的渗透性。其与另一抗菌剂组合使用可提供一些其他优点，例如因降低所用剂量或缩短治疗时间而降低药物副效应、更快速地治愈感染以缩短住院时间、增加所控制病原的范围及降低抗生素抗性发生率。与本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂选自由以下组成的群：青霉素抗生素(例如胺苄西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、头孢菌素抗生素(例如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(cefatazidime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢噻肟(cefotaxime))、碳青霉烯抗生素(例如亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem))、单酰胺菌素抗生素(例如胺曲南(aztreonam))、氟喹诺酮抗生素(例如环丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、大环内酯抗生素(例如红霉素
(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))、氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星
(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))、糖肽抗生素(例如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))、四环素抗生素(例如四环素、土霉素(oxytetracycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)或替吉环素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、特拉万星
(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。较佳地，与本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂选自由以下组成的群：万古霉素、替吉环素及利福平。

[0331] 本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐另外可用以制备用于预防或治疗(且尤其治疗)由以下引起的感染的医药且适于该预防或治疗：如由美国疾病控制中心(US Center forDisease Control)列示的生物威胁革兰氏阴性细菌病原(该等生物威胁细菌病原的列表可参见网页http://www.selectagents.gov/Select％20Agents％20and％20Toxins％20List.html)，且尤其为选自由以下组成的群的革兰氏阴性病原：鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯菌(土拉菌病)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌及马鼻疽伯克霍尔德氏菌。

[0332] 本发明的一方面由此系关于根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防或治疗细菌感染(尤其由革兰氏阴性细菌、尤其多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的先前所提及感染中之一者)的医药。本发明的另一方面系关于根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用以预防或治疗细菌感染(尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌、尤其多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的先前所提及感染中之一者)。本发明的又一方面系关于作为医药的根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐。本发明的另一方面系关于一种医药组合物，其含有(作为活性成分)根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。

[0333] 如同在人类中，亦可在其他物种(例如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)中使用式I化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。

[0334] 本发明亦系关于式I、IP、ICE或ICEP的化合物的药理上可接受的盐及组合物以及制剂。

[0335] 若适宜且方便，在本文中对式I、IP、ICE或ICEP的化合物的任何提及皆应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。

[0336] 本发明的医药组合物含有至少一种作为活性成分的式I化合物(或其医药上可接受的盐)及任选的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。

[0337] 式I化合物及其医药上可接受的盐可以供经肠或非经肠给药的医药组合物的形式用作医药。

[0338] 医药组合物的产生可以任一本领域技术人员所熟习的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将所阐述式I化合物或其医药上可接受的盐任选与其他治疗有价值的物质组合连同适宜无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若期望)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)给药形式来实现。

[0339] 本发明的另一方面系关于预防或治疗患者的革兰氏阴性细菌感染的方法，该方法包括向该患者投与医药活性量的根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐。因此，本发明提供预防或治疗患者中由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其预防或治疗由喹啉酮抗性鲍氏不动杆菌细菌或肺炎克雷伯氏菌喹啉酮抗性细菌引起的细菌感染)的方法，其包括向该患者投与医药活性量的根据实施例1)至40)中之一者的式I化合物或其医药上可接受的盐。

[0340] 另外，本发明的式I化合物亦可用于清洗目的，例如自手术仪器、导管及人工移植物去除病原性微生物及细菌或获得无菌室或区域。出于该等目的，式I化合物可含于溶液或喷雾制剂中。

[0341] 因此，本发明系关于如实施例1)中所定义或考虑到其各别从属关系进一步受实施例2)至40)中任一者的特征限制的式I化合物，且系关于其医药上可接受的盐。其另外系关于该等化合物作为医药的用途，其尤其用于预防或治疗细菌感染，尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹啉酮抗性鲍氏不动杆菌细菌或肺炎克雷伯氏菌喹啉酮抗性细菌引起的细菌感染)。因此，下列与实施例1)的式I化合物相关的实施例是可能的，且意欲及由此具体地以个别化形式进行揭示：

[0342] 1、2+1、3+1、4+3+1、5+3+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+3+1、6+5+3+1、6+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+3+1、7+6+5+3+1、7+6+5+4+3+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+4+3+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+4+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+3+1、10+6+5+3+1、10+6+5+4+3+1、11+10+6+1、11+10+6+2+1、11+10+6+3+1、11+10+6+4+3+1、11+10+6+5+3+1、11+10+6+5+4+3+1、12+10+6+1、12+10+6+2+1、12+10+6+3+1、12+10+6+4+3+1、12+10+6+5+
3+1、12+10+6+5+4+3+1、13+10+6+1、13+10+6+2+1、13+10+6+3+1、13+10+6+4+3+1、13+10+6+5+3+1、13+10+6+5+4+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+3+1、14+6+5+3+1、14+6+5+4+
3+1、15+14+6+1、15+14+6+2+1、15+14+6+3+1、15+14+6+4+3+1、15+14+6+5+3+1、15+14+6+5+4+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+3+1、16+5+3+1、16+5+4+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+
3+1、17+16+4+3+1、17+16+5+3+1、17+16+5+4+3+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+3+1、18+16+5+3+1、18+16+5+4+3+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+3+1、19+16+
5+3+1、19+16+5+4+3+1、20+1、20+3+1、21+20+1、21+20+3+1、22+21+20+1、22+21+20+3+1、23+
20+1、23+20+3+1、24+23+20+1、24+23+20+3+1、25+1、25+3+1、26+1、26+3+1、27+1、27+3+1、28+27+1、28+27+3+1、29+27+1、29+27+3+1、30+2+1、30+4+3+1、31+2+1、31+4+3+1、32+2+1、32+4+3+1、33+32+2+1、33+32+4+3+1、34+32+2+1、34+32+4+3+1、35+1、35+2+1、35+3+1、35+4+3+1、
35+5+3+1、35+5+4+3+1、35+6+1、35+6+2+1、35+6+3+1、35+6+4+3+1、35+6+5+3+1、35+6+5+4+3+1、35+7+6+1、35+7+6+2+1、35+7+6+3+1、35+7+6+4+3+1、35+7+6+5+3+1、35+7+6+5+4+3+1、35+8+7+6+1、35+8+7+6+2+1、35+8+7+6+3+1、35+8+7+6+4+3+1、35+8+7+6+5+3+1、35+8+7+6+5+4+3+1、35+9+7+6+1、35+9+7+6+2+1、35+9+7+6+3+1、35+9+7+6+4+3+1、35+9+7+6+5+3+1、35+9+
7+6+5+4+3+1、35+10+6+1、35+10+6+2+1、35+10+6+3+1、35+10+6+4+3+1、35+10+6+5+3+1、35+
10+6+5+4+3+1、35+11+10+6+1、35+11+10+6+2+1、35+11+10+6+3+1、35+11+10+6+4+3+1、35+
11+10+6+5+3+1、35+11+10+6+5+4+3+1、35+12+10+6+1、35+12+10+6+2+1、35+12+10+6+3+1、
35+12+10+6+4+3+1、35+12+10+6+5+3+1、35+12+10+6+5+4+3+1、35+13+10+6+1、35+13+10+6+
2+1、35+13+10+6+3+1、35+13+10+6+4+3+1、35+13+10+6+5+3+1、35+13+10+6+5+4+3+1、35+14+6+1、35+14+6+2+1、35+14+6+3+1、35+14+6+4+3+1、35+14+6+5+3+1、35+14+6+5+4+3+1、35+
15+14+6+1、35+15+14+6+2+1、35+15+14+6+3+1、35+15+14+6+4+3+1、35+15+14+6+5+3+1、35+
15+14+6+5+4+3+1、35+16+1、35+16+2+1、35+16+3+1、35+16+4+3+1、35+16+5+3+1、35+16+5+4+3+1、35+17+16+1、35+17+16+2+1、35+17+16+3+1、35+17+16+4+3+1、35+17+16+5+3+1、35+17+16+5+4+3+1、35+18+16+1、35+18+16+2+1、35+18+16+3+1、35+18+16+4+3+1、35+18+16+5+3+
1、35+18+16+5+4+3+1、35+19+16+1、35+19+16+2+1、35+19+16+3+1、35+19+16+4+3+1、35+19+
16+5+3+1、35+19+16+5+4+3+1、35+20+1、35+20+3+1、35+21+20+1、35+21+20+3+1、35+22+21+
20+1、35+22+21+20+3+1、35+23+20+1、35+23+20+3+1、35+24+23+20+1、35+24+23+20+3+1、35+25+1、35+25+3+1、35+26+1、35+26+3+1、35+27+1、35+27+3+1、35+28+27+1、35+28+27+3+1、
35+29+27+1、35+29+27+3+1、35+30+2+1、35+30+4+3+1、35+31+2+1、35+31+4+3+1、35+32+2+
1、35+32+4+3+1、35+33+32+2+1、35+33+32+4+3+1、35+34+32+2+1、35+34+32+4+3+1、36+1、36+2+1、36+3+1、36+4+3+1、36+5+3+1、36+5+4+3+1、36+6+1、36+6+2+1、36+6+3+1、36+6+4+3+1、
36+6+5+3+1、36+6+5+4+3+1、36+7+6+1、36+7+6+2+1、36+7+6+3+1、36+7+6+4+3+1、36+7+6+5+
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1、40+7+6+5+3+1、40+7+6+5+4+3+1、40+8+7+6+1、40+8+7+6+2+1、40+8+7+6+3+1、40+8+7+6+4+3+1、40+8+7+6+5+3+1、40+8+7+6+5+4+3+1、40+9+7+6+1、40+9+7+6+2+1、40+9+7+6+3+1、40+
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1、40+24+23+20+1、40+24+23+20+3+1、40+25+1、40+25+3+1、40+26+1、40+26+3+1、40+27+1、
40+27+3+1、40+28+27+1、40+28+27+3+1、40+29+27+1、40+29+27+3+1、40+30+2+1、40+30+4+3+1、40+31+2+1、40+31+4+3+1、40+32+2+1、40+32+4+3+1、40+33+32+2+1、40+33+32+4+3+1、40+34+32+2+1及40+34+32+4+3+1。

[0343] 在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示引用另一实施例。不同个别化实施例是藉由顿号来隔开。换言之，举例而言，“4+3+1”是指从属于实施例3)且从属于实施例1)的实施例4)，亦即实施例“4+3+1”对应于进一步受实施例3)及4)的特征限制的实施例1)。同样，“13+10+6+1”是指从属于(经必要修正)实施例10)及6)且从属于实施例1)的实施例13)，亦即实施例“13+10+6+1”对应于进一步受实施例6)及10)的特征限制且进一步受实施例13)的特征限制的实施例1)。

[0344] 式I化合物可根据本发明使用下文所阐述程序来制造。

[0345] 式I化合物的制备

[0346] 缩写：

[0347] 整个说明书及实例中使用下列缩写：

[0348] Ac 乙酰基

[0349] AcOH 乙酸

[0350] aq. 水溶液

[0351] Boc 叔丁氧基羰基

[0352] BuLi 正丁基锂

[0353] CC 硅胶上的管柱层析

[0354] CDI 1,1’-羰基二咪唑

[0355] Cipro 环丙沙星

[0356] conc. 浓

[0357] Cy 环己基

[0358] DAD 二极管阵列检测

[0359] dba 二亚苄基丙酮

[0360] DCC 二环已基碳化二亚胺

[0361] DCE 1,2-二氯乙烷

[0362] DCM 二氯甲烷

[0363] DIBAH 二异丁基氢化铝

[0364] DME 1,2-二甲氧基乙烷

[0365] DMF N,N-二甲基甲酰胺

[0366] DMAP 4-二甲基氨基吡啶

[0367] DMSO 二甲基亚砜

[0368] dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁

[0369] EA 乙酸乙酯

[0370] EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐

[0371] ELSD 蒸发光散射式检测器

[0372] ESI 电喷雾离子化

[0373] eq. 当量

[0374] Et 乙基

[0375] Et2O 二乙醚

[0376] EtOH 乙醇

[0377] HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓[0378] Hept 庚烷

[0379] Hex 己烷

[0380] HOBT 羟基苯并三唑

[0381] HPLC 高效液相层析

[0382] iPr 异丙基

[0383] IT 内部温度

[0384] LC 液相层析

[0385] Me 甲基

[0386] MeCN 乙腈

[0387] MeOH 甲醇

[0388] MS 质谱

[0389] Ms 甲基磺酰基(mesyl)

[0390] nBu 正丁基

[0391] NBS N-溴琥珀酰亚胺

[0392] Nf 九氟丁烷磺酰基

[0393] NMR 核磁共振

[0394] Ns 4-硝基苯磺酰基(nosylate)

[0395] org. 有机物

[0396] Pd/C 碳载钯

[0397] PEPPSITM-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)[0398] PE 石油醚

[0399] Ph 苯基

[0400] PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓盐

[0401] prep-HPLC 制备型HPLC

[0402] Pyr 吡啶

[0403] quant. 定量

[0404] Q-phos 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁

[0405] rt 室温

[0406] sat. 饱和

[0407] SK-CC01-A 氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降莰基膦络合物[0408] S-Phos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯

[0409] TBAF 四-正丁基氟化铵

[0410] TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基

[0411] TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基

[0412] TBME 叔丁基甲基醚

[0413] tBu 叔丁基

[0414] TEA 三乙胺

[0415] TFA 三氟乙酸

[0416] THF 四氢呋喃

[0417] THP 四氢吡喃基

[0418] TLC 薄层层析

[0419] TMS 三甲基硅烷基

[0420] TMSE 2-(三甲基硅烷基)乙基

[0421] tR 滞留时间

[0422] 一般反应技术：

[0423] 一般反应技术1(去除异羟肟酸保护基团)：

[0424] 如下所述来去除异羟肟酸酯衍生物(CONHOR)的保护基团R：

[0425] -在R是THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或CotBu时：藉由使用(例如)TFA或HCl在有机溶剂(例如DCM、二氧六环、Et2O或MeOH)中于0℃与室温之间进行酸性处理或藉由使用对甲苯磺酸吡啶鎓在EtOH中于室温与80℃之间进行处理；

[0426] -在R是三苯甲基时：藉由使用稀酸(例如柠檬酸或HCl)在有机溶剂(例如MeOH或DCM)中进行处理；

[0427] -在R是苄基时：藉由使用一般反应技术5实施氢化；

[0428] -在R是TMSE时：藉由使用氟阴离子源(例如存于MeCN中的BF3.乙醚合物络合物，在0℃下；存于THF中的TBAF，在0℃与+40℃之间；或存于MeCN或水中的HF，在0℃与+40℃之间)，或使用酸性条件(例如存于THF/MeOH中的AcOH或存于MeOH中的HCl)；

[0429] -在R是烯丙基时：藉由使用Pd(PPh3)4在溶剂(例如MeOH)中在K2CO3或清除剂(例如双甲酮、吗啉或三丁基氢化锡)存在下进行处理；

[0430] 去除异羟肟酸保护基团的其他一般方法阐述于T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。

[0431] 一般反应技术2(酰胺偶合)：

[0432] 使羧酸与羟胺衍生物在活化剂(例如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环状酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀酰亚胺基)酯)存在下于无水非质子性溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中在-20℃及60℃之间进行反应(参见G.Benz，Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming编辑；Pergamon Press:New York(1991)，第6卷，第381页)。另一选择为，可藉由与草酰氯或氯化亚砜(纯净或存于诸如DCM等溶剂中)在-20℃与60℃之间进行反应以转化成其相应酰氯来活化羧酸。其他活化剂可参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations，第2版(1999),章节nitriles,carboxylic acids and derivatives，第1941-1949页(Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto)。

[0433] 一般反应技术3(铃木偶合(Suzuki偶合))：

[0434] 使芳族卤化物(通常是溴化物)与所需硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如频哪醇酯)在钯催化剂及碱(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下于20℃与120℃之间在溶剂(例如甲苯、THF、二氧六环、DME或DMF)中通常在水(20％至50％)存在下进行反应。典型钯催化剂的实例是三芳基膦钯络合物，例如Pd(PPh3)4。该等催化剂亦可自常见钯源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及诸如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如S-Phos)或二茂铁基膦(例如Q-phos)等配体原位制备。另一选择为，可使用基于钯环(例如SK-CC01-A)或N-杂环碳烯络合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售预催化剂。亦可藉由使用相应芳族三氟甲磺酸酯来实施反应。反应的其他变化形式阐述于Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483；Bellina等人，Synthesis(2004),2419-2440；Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24；Kantchev等人，Aldrichimica Acta(2006),39,97-111；Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中所引用的参考文献。

[0435] 一般反应技术4(炔烃-炔烃交叉偶合、卤代芳基-炔烃或炔烃-卤代炔烃交叉偶合)：

[0436] 使用催化量的钯盐、有机碱(例如TEA)及催化量的铜衍生物(通常是碘化铜)使炔烃衍生物与第二炔烃或卤代炔烃衍生物在溶剂(例如DMF)中于20℃至100℃的温度下进行偶合(参见Sonogashira,K.，Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.编辑；Wiley-VCH:New York(1998))。另一选择为，可仅使用催化量的铜衍生物在羟胺水溶液及碱(例如哌啶或吡咯啶)存在下来实施炔烃-卤代炔烃交叉偶合反应(参见Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)。

[0437] 一般反应技术5(双键氢化)：

[0438] 在贵金属催化剂(例如Pd/C或PtO2)上或在兰尼镍(Raney Ni)上对溶于溶剂(例如MeOH、EA或THF)中的不饱和衍生物实施氢化。在反应结束时，过滤掉催化剂且在减压下蒸发滤液。另一选择为，可藉由催化转移氢化使用Pd/C及甲酸铵(作为氢源)来实施还原。

[0439] 一般反应技术6(酯至酸的转变)：

[0440] 在酯侧链是直链烷基时，通常藉由使用碱性氢氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)在水-二氧六环或水–THF混合物中于0℃至80℃之间进行处理来实施水解。在酯侧链是tBu时，亦可在纯净TFA或稀TFA或HCl中于有机溶剂(例如乙醚或THF)中来释放相应酸。在酯侧链是烯丙基时，在四(三苯基膦)钯(0)存在下且在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下于0℃与50℃之间在溶剂(例如THF)中实施反应。在酯侧链是苄基时，在氢下在贵金属催化剂(例如Pd/C)存在下于溶剂(例如MeOH、THF或EA中)实施反应。引入其他酸保护基团的其他策略及去除其的一般方法阐述于T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。

[0441] 一般制备方法：

[0442] 式I化合物的制备：

[0443] 式I化合物可藉由下文所给出的方法、藉由实例中所给出的方法或藉由类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。

[0444] 下文章节阐述制备式I化合物的一般方法。若未另外指示，一般基团R1、M、MA、MB、A、U、V、W、R1A、R2A、R3A、R1B及R1C是如针对式I所定义。在下文中通篇反复使用的一般合成方法参照且阐述于上文标题为“一般反应技术”的章节中。在一些情况下，某些一般基团可能与阐释于以下程序及方案中的装配不兼容，且因此将需要使用保护基团。保护基团的使用为业内所熟知(例如参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),Wiley-Interscience)。

[0445] 可藉由使用一般反应技术1对式II化合物实施去保护来获得式I化合物：

[0446]

[0447] 其中R1具有与式I中相同的含义且PG代表THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、COOtBu或CotBu。亦可使用外消旋材料来实施该反应且可藉由手性HPLC分离获得(R)对映异构体。

[0448] 若期望，可使用标准方法将由此获得的式I化合物转化成其盐，且尤其转化成其医药上可接受的盐。

[0449] 此外，在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，该等对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离，例如藉由形成并分离非对映异构体盐或藉由在手性固定相上实施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralCel IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，在诸如TEA或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脱剂B(Hex)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。

[0450] 式II化合物的制备：

[0451] 式II化合物可藉由以下方式来获得：

[0452] a)使用一般反应技术2使式III化合物：

[0453]

[0454] 其中R1是如式I中所定义；与式IV化合物

[0455] H2N-OPG

[0456] IV

[0457] 其中PG具有与式II中相同的含义(亦可使用式III的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物获得(R)-对映异构体)，其中可在实施该反应之前对R1上所存在与一般反应技术2中所提及的偶合条件不兼容的官能基(例如氨基或羟基)实施保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基醚形式)且在实施该反应之后实施去保护；或[0458] b)使用一般反应技术3使式V的硼衍生物：

[0459]

[0460] 其中U、V、R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各别含义，A代表键或CH＝CH且D1及D2代表H、甲基或乙基或D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2；与式VI化合物进行反应：

[0461]

[0462] 其中Xa代表卤素(例如溴或碘)且PG具有与式II中相同的含义(亦可使用式VI的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物来获得(R)-对映异构体)；或

[0463] c)使用一般反应技术4使式VII化合物：

[0464]

[0465] 其中U、V、R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各别含义；与如上文b)章节中所定义的式VI化合物(其中Xa代表碘)(亦可使用式VI的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物来获得(R)-对映异构体)；或

[0466] d)使用一般反应技术4使式VIII化合物：

[0467]

[0468] 其中U、V、R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各别含义且Xb代表碘或溴(及较佳地碘)；与式VIa化合物进行反应：

[0469]

[0470] 其中Xa代表乙炔基且PG具有与式II中相同的含义(亦可使用式VIa的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物来获得(R)-对映异构体))；或[0471] e)使用一般反应技术4使式IX化合物：

[0472]

[0473] 其中R1B具有与式I中相同的含义且Xc代表碘或溴；与如上文d)章节中所定义的式VIa化合物进行反应(亦可使用式VIa的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物来获得(R)-对映异构体))；或

[0474] f)使用一般反应技术4使式X化合物：

[0475]

[0476] 其中R1C具有与式I中相同的含义且Xc代表碘或溴；与如上文章节d)中所定义的式VIa化合物进行反应(亦可使用式VIa的外消旋化合物来实施此反应且然后可藉由手性HPLC分离反应产物来获得(R)-对映异构体))。

[0477] 式III、IV、V、VI、VIa、VII、VIII、IX及X的合成中间体的制备：

[0478] 式III化合物：

[0479] 式III化合物可如下文反应式1中所汇总来制备。

[0480]

[0481] 在反应式1中，R1具有与式I中相同的含义。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0482] 可藉由使用一般反应技术5使式I-1的吡咯醛与式I-2的胺进行反应来获得(反应式1)式I-3的衍生物。另一选择为，可藉由使式I-1的衍生物与式I-2的衍生物在溶剂(例如MeOH、DCM或DCE(或该等溶剂的混合物))中在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下进行反应来获得式I-3的衍生物；还原胺化反应在业内已众所周知(例如参见Abdel-Magid等人，J.Org.Chem.(1996),61,3849-3862)。可自式I-3的衍生物藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理来获得式I-4的衍生物；可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下来实施此反应。可使用一般反应技术6将式I-4化合物转变成式III化合物。

[0483] 式III化合物亦可如下文反应式1a中所汇总来制备。

[0484]

[0485] 在反应式1a中，R1具有与式I中相同的含义。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0486] 可藉由使式I-1的吡咯醛与羟胺在乙酸中在NaOAc存在下进行反应来获得(反应式1a)式I-5的肟衍生物。可藉由使用Zn在溶剂(例如AcOH)中进行处理来将式I-5的肟衍生物还原成式I-6的胺衍生物。可自式I-6的衍生物藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理来获得式I-7的衍生物。可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下来实施此反应。可藉由使用式I-8的溴化物在碱(例如NaH)存在下且于溶剂(例如THF或DMF)中进行处理来将式I-7化合物转变成式I-9化合物。然后可使用一般反应技术6将式I-9化合物转变成式III化合物。

[0487] 式IV化合物：

[0488] 式IV化合物市面有售(PG＝THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根据WO2010/060785(PG＝(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker,J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG＝COtBu)制得。

[0489] 式V化合物：

[0490] 式V化合物(其中A是键且D1及D2各自代表H或(C1-C2)烷基)市面有售或可根据Sleveland等人，Organic Process Research&Development(2012),16,1121-1130自硼酸三((C1-C2)烷基)酯及相应市售溴衍生物制得(任选随后进行酸性水解)。式V化合物(其中A代表键且D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)市面有售或可根据WO 2012/093809自双联频哪醇硼酸酯烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷(皆市面有售)开始使用式VIII的相应市售溴衍生物制得。式V化合物(其中A是CH＝CH且D1及D2各自代表H)市面有售或可根据Perner等人，Biorg.Med.Chem.Lett.(2005),15,2803-2807藉由使适当炔烃衍生物上的儿茶酚硼烷进行反应随后实施酸性水解制得。

[0491] 式VI及VIa的化合物：

[0492] 式VI及VIa的化合物可如下文反应式2中所汇总来制备。

[0493]

[0494] 在反应式2中，Xa代表卤素(例如碘或溴)或乙炔基且PG具有与式II中相同的含义。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0495] 可使用一般反应技术6将式II-1的衍生物转变(反应式2)成式II-2的羧酸衍生物a a且进一步使用一般反应技术2与式IV化合物进行反应，由此提供式VI(X＝卤素)或VIa(X＝乙炔基)的化合物。

[0496] 另一选择为，式II-2化合物可如下文反应式2a中所汇总来制备。

[0497]

[0498] 在反应式2a中，Xa代表卤素(例如碘或溴)或乙炔基。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0499] 可使用一般反应技术6将式II-3的衍生物转变(反应式2a)成式II-2的羧酸衍生物。

[0500] 式VII化合物：

[0501] 式VII化合物市面有售或可如下文反应式3中所汇总来制备。

[0502]

[0503] 在反应式3中，U、V、R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各别含义。

[0504] 可使用一般反应技术4使用式VIII化合物(其中Xb代表碘)与三甲基硅烷基乙炔(III-1)进行反应(反应式3)，随后使用TBAF在THF中进行处理，从而提供式VII的衍生物。

[0505] 式VIII化合物：

[0506] 式VIII化合物(其中Xb代表溴)市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制得。可自相应溴衍生物藉由与NaI在铜(I)盐及配体(例如反式-N,N′-二甲基环己-1,2-二胺)存在下于溶剂(例如二氧六环)中在介于室温与100℃之间的温度下或在微波烘箱中于150℃下进行反应来获得式VIII化合物(其中Xb代表碘)。

[0507] 式IX化合物：

[0508] 可藉由使用碘在无机碱(例如KOH)存在下对相应化合物(其中Xc是H)实施碘化来制备式IX化合物(其中Xc代表碘)。可自相应化合物(其中Xc是H)藉由使用NBS在AgNO3存在下在溶剂(例如丙酮或MeCN)中进行处理来制备式IX化合物(其中Xc代表溴)。

[0509] 式X化合物：

[0510] 式X化合物可如下文反应式3a中所汇总来制备。

[0511]

[0512] 在反应式3a中，Xd代表碘或溴且W及R1C具有与式X中相同的各别含义。

[0513] 可使用一般反应技术4使式X-1化合物与三甲基硅烷基乙炔(III-1)进行反应(反应式3a)，随后使用TBAF在THF中进行处理，从而提供式X-2衍生物。可自式X-2化合物藉由使c用碘在无机碱(例如KOH)存在下进行处理来制备式X化合物(其中X 代表碘)。可自式X-2化合物藉由使用NBS在AgNO3存在下于溶剂(例如丙酮或MeCN)中进行处理来制备式X化合物(其中Xc代表溴)。

[0514] 其他合成中间体及起始材料：

[0515] 式I-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制得。

[0516] 可类似于下文标题为“实例”的章节(参见制备A及B)中所阐述的方法或藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备式I-2化合物。

[0517] 可如下文反应式4中所汇总来制备式II-1化合物(其中Xa代表溴、碘或乙炔基)。

[0518]

[0519] 在反应式4中，Xa代表卤素(例如碘或溴)或乙炔基。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0520] 可藉由使用一般反应技术5使式IV-1的吡咯醛与式I-2的胺进行反应来获得(反应式4)式IV-2的衍生物。然后可自式IV-2的衍生物藉由使用CDI在碱(例如NaH)存在下于溶剂(例如THF)中进行处理来获得式II-1的衍生物；可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下来实施此反应。可使用针对形成式VII化合物所阐述的方案来将式IV-3化合物(其中Xa是碘)转变成式II-1的衍生物(其中Xa是乙炔基)。

[0521] 另外，可自式II-3化合物(其中Xa是碘)使用针对形成式VII化合物所阐述的方案来获得式II-1化合物(其中Xa是乙炔基)。

[0522] 可如下文反应式4a中所汇总来制备式II-3化合物(其中Xa代表溴、碘或乙炔基)。

[0523]

[0524] 在反应式4a中，Xa代表卤素(例如碘或溴)或乙炔基。亦可使用外消旋材料来实施反应且可在适宜时在任一步骤处藉由手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体。

[0525] 可藉由使式IV-1的吡咯醛与羟胺在AcOH中在NaOAc存在下进行反应来获得(反应式4a)式IV-3的肟衍生物。可藉由使用Zn在溶剂(例如AcOH)中进行处理来将式IV-3的肟衍生物还原成式IV-4的胺衍生物。可自式IV-4的衍生物藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理来获得式IV-5的衍生物。可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下来实施此反应。然后可藉由使用式I-8的溴化物在碱(例如NaH)存在下且于溶剂(例如THF或DMF)中进行处理来将式IV-5化合物转变成式II-3化合物。

[0526] 式IV-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制得。

[0527] 式X-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制得。

[0528] 本发明的特定实施例阐述于下列实例中，该等实例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式限制本发明范围。

具体实施方式

[0529] 所有温度皆以℃表示。除非另外指示，否则反应在室温下进行。

[0530] 使用0.2mm板来实施分析型TLC表征：Merck，硅胶60F254。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物来实施洗脱。使用UV或使用随后加热的KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液来进行检测。

[0531] 使用Brunschwig 60A硅胶(0.032-0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系统及预充填SiO2柱实施CC，洗脱是使用Hept-EA或DCM-MeOH混合物利用适当梯度来实施。在化合物含有酸官能基时，将1％AcOH添加至洗脱剂中。在化合物含有极性功能时，将25％NH4OH水溶液添加至洗脱剂中。

[0532] 该等化合物是藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500Cryoprobe)来表征。化学位移δ是相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数J是以Hz给出。另一选择为，化合物是藉由以下方式来表征：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元泵以及DAD及ELSD；或Agilent四极MS 6140，具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，来自Merck，硅胶60F254)；或熔点。

[0533] 分析型LC-MS数据已使用下列各别条件获得：

[0534] ○管柱：Zorbax SB-Aq,30.5μm,4.6×50mm；

[0535] ○注入体积：1μL；

[0536] ○管柱烘箱温度：40℃；

[0537] ○检测：UV 210nm，ELSD及MS；

[0538] ○MS离子化模式：ESI+；

[0539] ○洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；

[0540] ○流速：40.5mL/min；

[0541] ○梯度：5％B至95％B(0.0分钟–1.0分钟)，95％B(1.0分钟–1.45分钟)。

[0542] 针对每一测试化合物的相应[M+H+]峰给出的小数字数取决于实际使用的LC-MS装置的精确度。

[0543] 使用下列各别条件在Gilson HPLC系统上实施制备型-HPLC纯化，该系统配备有Gilson 215自动取样器、Gilson 333/334泵、Dionex MSQ Plus检测器系统及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器：

[0544] ·方法1：

[0545] ○管柱：Waters XBridge C18,10μm,30×75mm；

[0546] ○流速：75mL/min；

[0547] ○洗脱剂：A：H2O+0.5％HCOOH；及B：MeCN；

[0548] ○梯度：90％A至5％A(0.0分钟–4.0分钟)，5％A(4.0分钟–6.0分钟)。

[0549] ·方法2：

[0550] ○管柱：Waters Atlantis T3OBD,10μm,30×75mm；

[0551] ○流速：75mL/min；

[0552] ○洗脱剂：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；

[0553] ○梯度：90％A至5％A(0.0分钟–4.0分钟)，5％A(4.0分钟–6.0分钟)。

[0554] ·方法3：

[0555] ○管柱：Waters XBridge C18,10μm,30×75mm；

[0556] ○流速：75mL/min；

[0557] ○洗脱剂：A：H2O+0.5％NH4OH溶液(25％)；B：MeCN；

[0558] ○梯度：90％A至5％A(0.0分钟–4.0分钟)，5％A(4.0分钟–6.0分钟)。

[0559] 此外，使用下文条件实施半制备型手性HPLC。

[0560] 半制备型手性HPLC方法A：

[0561] 在Daicel ChiralCel ASV管柱(250×110mm,20μM)使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件实施半制备型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel AS-H管柱(250×4.6mm,5μM)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的相同洗脱剂混合物及流速洗脱分析试样来获得滞留时间。

[0562] 半制备型手性HPLC方法B：

[0563] 在Daicel ChiralCel IA管柱(20×250mm,5μM)使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件实施半制备型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel IA管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的相同洗脱剂混合物及流速洗脱分析试样来获得滞留时间。

[0564] 半制备型手性HPLC方法C：

[0565] 在Daicel ChiralCel AY-H管柱(20×250mm,5μM)使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件实施半制备型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel AY-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的相同洗脱剂混合物及流速洗脱分析试样来获得滞留时间。

[0566] 半制备型手性HPLC方法D：

[0567] 在Daicel ChiralCel OD-H管柱(20×250mm,5μM)使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件实施半制备型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel OD-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的相同洗脱剂混合物及流速洗脱分析试样来获得滞留时间。

[0568] 程序：

[0569] 程序A：

[0570] 使用氮将溴衍生物(1.63mmol)、苯基硼酸或硼酸酯衍生物(1.8mmol)、K2CO3(0.34g；2.4mmol)及Pd(PPh3)4(0.19g；0.16mmol)的混合物冲洗15分钟。添加二氧六环(6mL)及水(1.5mL)且将混合物回流1h。在冷却之后，添加水(15mL)及EA(20mL)且分离两个层。使用EA(2×20mL)萃取水层且使用盐水洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并浓缩至干燥。然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。

[0571] 程序B：

[0572] 向存于二氧六环(3.6mL)及水(0.8mL)中的THP保护异羟肟酸衍生物(0.84mmol)的溶液中添加PPTS(0.12g；0.48mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将反应液冷却至室温并浓缩至干燥。然后藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物。

[0573] 程序C：

[0574] 将CuI(0.218g；1.14mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.401g；0.57mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔基乙炔(5.71mmol)及碘衍生物(5.71mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在30分钟期间使用氮冲洗该气氛，然后添加脱气THF(50mL)及脱气TEA(2mL；14.3mmol)。将悬浮液在氮气氛及50℃下搅拌45分钟。在浓缩至干燥之后，然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。

[0575] 程序D：

[0576] 向存于EtOH(3mL)中的THP保护异羟肟酸衍生物(0.02mmol)中添加PPTS(0.025g；0.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温并藉由CC(DCM-MeOH)或藉由prep-HPLC使用适宜方法直接纯化。

[0577] 程序E：

[0578] 将CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烃衍生物(1mmol)及碘衍生物(1.5mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在30分钟期间使用氮冲洗该气氛，然后添加脱气THF(5mL)及脱气TEA(2.5mmol)。将悬浮液在氮气氛及50℃下搅拌45分钟。在浓缩至干燥之后，然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。

[0579] 程序F：

[0580] 将CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、碘衍生物(1mmol)及末端炔烃衍生物(1.5mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在30分钟期间使用氮冲洗该气氛，然后添加脱气THF(5mL)及脱气TEA(2.5mmol)。将悬浮液在氮气氛及50℃下搅拌45分钟。在浓缩至干燥之后，然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。

[0581] 程序G：

[0582] 将CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烃衍生物(1mmol)及卤代炔烃衍生物(1.5mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在30分钟期间使用氮冲洗该气氛，然后添加脱气THF(5mL)及脱气TEA(2.5mmol)。将悬浮液在氮气氛及50℃下搅拌45分钟。在浓缩至干燥之后，然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。

[0583] 程序H：

[0584] 向存于H2O(0.745mL,41.4mmol)中的THP保护异羟肟酸衍生物(0.070g,0.119mmol)中添加TFA(0.357mL,4.62mmol)。在室温下搅拌一小时之后，藉由prep-HPLC使用适宜方法直接纯化混合物。

[0585] 程序I：

[0586] 将存于4M HCl(存于二氧六环中，1mL)中的THP保护异羟肟酸衍生物(0.070g,0.119mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟。藉由prep-HPLC使用适宜方法直接纯化混合物。

[0587] 制备：

[0588] 制备A：(RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0589] A.i.(RS)-2-(甲基磺酰基)丙酸叔丁基酯：

[0590] 向存于tBuOH(350mL)中的甲烷亚磺酸钠(100g；929mmol)的悬浮液中添加2-溴丙酸叔丁基酯(150mL；877mmol)。将反应混合物在90℃及氮气氛下搅拌24h，然后冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物分配于水(750mL)与EA(600mL)之间。使用EA(2×500mL)萃取水层且使用盐水(350mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以提供白黄色固体形式的标题化合物(175g，产率为96％)。

[0591] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.24(q,J＝7.2Hz,1H)；3.11(s,3H)；1.45(s,9H)；1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。

[0592] A.ii.(RS)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0593] 向存于DMF(750mL)中的中间体A.i(130g；626mmol)的冰冷冻悬浮液中逐份添加NaH(60％，存于矿物油中；32.1g；802mmol)并保持1.5h，且保持温度低于7℃。将混合物在0℃下搅拌1.5h，使其达到室温并在室温下搅拌0.5h。使用冰浴将混合物冷却至12℃且然后逐滴添加1,2-二溴乙烷(166mL；1.9mol)，且保持温度低于22℃。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾倒至冷水(1L)及Et2O(1L)中且使用Et2O(2×750mL)萃取水层。使用冷水(2×500mL)洗涤有机层。使用盐水(750mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供淡微黄色油状物形式的标题化合物(116.8g；产率为59％)。

[0594] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.63-3.71(m,1H)；3.37-3.45(m,1H)；3.12(s,3H)；2.62-2.72(m,1H)；2.33-2.43(m,1H)；1.49(s,3H)；1.46(s,9H)。

[0595] A.iii.(RS)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0596] 向存于DMF(400mL)中的中间体A.ii(70.3g；223mmol)的溶液中添加叠氮化钠(54.6g；831mmol)。将反应液在80℃下拌搅过夜。将混合物冷却至室温且添加水(500mL)及EA(500mL)。使用EA(2×500mL)萃取水层及使用水(2×500mL)洗涤有机层。使用盐水(600mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在庚烷中研磨残余物，过滤并使用庚烷洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(59.6g；产率为96％)。

[0597] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.60-3.66(m,1H)；3.29-3.35(重叠m,1H)；3.11(s,3H)；2.43-2.49(m,1H)；1.96-2.04(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。

[0598] MS(ESI,m/z)：对于C10H19N3O4S，278.95[M+H+]；tR＝0.80分钟。

[0599] A.iv.(RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0600] 使用10％Pd/C(2.3g)处理存于tBuOH/EA(1/1,900mL)的混合物中的中间体A.iii(45g；162mmol)的溶液。将悬浮液在室温及氢下搅拌4h。然后向悬浮液中添加10％Pd/C(0.5g)且将反应液在氢下搅拌2天。过滤掉催化剂并将滤液浓缩至干燥以提供粗制材料，其在静置后结晶(灰色固体；40.6g；产率为99％)。

[0601] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.40-2.53(重叠m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。

[0602] MS(ESI,m/z)：对于C10H21NO4S，252.03[M+H+]；tR＝0.45分钟。

[0603] 制备B：(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0604] B.i.(R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0605] 藉由半制备型手性HPLC方法A(Hept-iPrOH 4-1；流速：570mL/min；在235nM下UV检测)分离中间体A.iii(184g)；各别滞留时间为8.3分钟及10.7分钟。获得浅橙色油状物形式的标题(R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物)(90.7g)。

[0606] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.60-3.66(m,1H)；3.29-3.35(重叠m,1H)；3.11(s,3H)；2.43-2.50(重叠m,1H)；1.97-2.04(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。

[0607] B.ii.(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0608] 自中间体B.i(45g；162mmol)开始且类似于制备A步骤A.iv继续进行，获得灰色固体形式的标题化合物(40.6g；产率为99％)。

[0609] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,11H)；2.40-2.53(重叠m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。

[0610] MS(ESI,m/z)：对于C10H21NO4S，252.03[M+H+]；tR＝0.45分钟。

[0611] 制备C：(2R)-4-(6-溴-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0612] C.i.(R)-4-(((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0613] 向存于无水THF(90mL)中的4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(4.6g；26.3mmol，商业)的溶液中添加分子筛(5.5g)及制备B的化合物(6.9g；27.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25h，使用无水MeOH(25mL)稀释并冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.0g；26.3mmol)且将反应液在0℃下搅拌1.5h。使用水(50mL)将混合物骤冷。在真空中去除挥发物且将残余物分配于DCM(100mL)与NaHCO3饱和水溶液(50mL)之间。过滤混合物且分离各相。使用DCM(100mL)萃取水相。藉由MgSO4干燥合并的有机层并过滤。将滤液浓缩至干燥。藉由CC(DCM-EA-MeOH)纯化之后，获得橙色胶形式的标题化合物(9.0g，产率为84％)。

[0614] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.78-10.95(br.s,1H)；6.71-6.74(m,1H)；5.91-5.93(m,1H)；3.50-3.60(m,2H)；3.06(s,3H)；2.53-2.59(m,1H)；2.35-2.41(m,1H)；2.25-2.32(m,1H)；
1.93-1.98(br.s,1H)；1.76-1.84(m,1H)；1.40(s,9H)；1.38(s,3H)。

[0615] MS(ESI,m/z)：对于C15H25N2O4BrS，410.89[M+H+]；tR＝0.63分钟。

[0616] C.ii.(R)-4-(6-溴-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：

[0617] 向存于THF(80mL)中的中间体C.i(9.0g；22.1mmol)的溶液中添加CDI(4.3g；26.5mmol)及NaH(60％，存于矿物油中，0.123g；3.1mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟。
使用水(70mL)及饱和NH4Cl(25mL)终止反应。添加EA(75mL)且分离两个相。使用EA(75mL)萃取水相。使用盐水(125mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥。
在Et2O中研磨残余物，过滤并使用Et2O洗涤以提供浅灰棕色固体形式的标题化合物(5.2g；
产率为54％)。

[0618] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.37(s,1H)；6.24(d,J＝1.0Hz,1H)；4.36-4.48(m,2H)；3.52-3.61(m,1H)；3.41-3.51(m,1H)；3.13(s,3H)；2.50-2.60(重叠m,1H)；2.00-2.08(m,1H)；
1.53(s,3H)；1.35(s,9H)。

[0619] MS(ESI,m/z)：对于C16H23N2O5BrS，434.87[M+H+]；tR＝0.87分钟。

[0620] C.iii.(R)-4-(6-溴-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：

[0621] 使用浓硫酸(7.4mL；135mmol)逐滴处理存于二氧六环(45mL)及水(23mL)中的中间体C.ii(5.2g；11.9mmol)的溶液。将混合物在70℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，在冷水(90mL)中稀释并使用DCM-MeOH(9-1；2×130mL)萃取。藉由MgSO4干燥合并的有机层并过滤。将滤液浓缩至干燥。在DCM中研磨残余物，过滤并使用DCM洗涤以提供黄色固体形式的标题化合物(3.4g，产率为76％)。

[0622] 1H NMR(d6-DMSO)δ:13.46-14.16(br.s,1H)；7.35(d,J＝0.8Hz,1H)；6.22(d,J＝0.8Hz,1H)；4.35-4.49(m,2H)；3.55-3.65(m,1H)；3.43-3.53(m,1H)；3.13(s,3H)；2.51-
2.59(重叠m,1H)；2.00-2.10(m,1H)；1.54(s,3H)。

[0623] MS(ESI,m/z)：对于C12H15N2O5BrS，380.82[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[0624] C.iv.(2R)-4-(6-溴-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0625] 向存于DMF(50mL)中的中间体C.iii(3.4g；8.1mmol)的溶液中连续添加EDC(3.4g；17.8mmol)、HOBT.H2O(2.2g；16.1mmol)、TEA(3.39mL,24.4mmol)及NH2-OTHP(1.428g；
12.2mmol)。将反应液在50℃及氮下搅拌2h。将混合物冷却至室温，添加EA(400mL)及NaHCO3饱和水溶液(400mL)。分离各相且使用EA(400mL)萃取水层。使用NaHCO3饱和水溶液(400mL)、水(400mL)及盐水(400mL)连续洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化之后，获得白色固体形式的标题化合物(3.4g；产率为
89％)。

[0626] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.34-11.41(br.s,0.5H)；11.29-11.34(br.s,0.5H)；7.32(s,0.5H)；7.30(s,0.5H)；6.19-6.22(m,1H)；4.84-4.87(m,0.5H)；4.43-4.45(重叠m,0.5H)；4.40-4.43(重叠m,2H)；3.98-4.05(m,0.5H)；3.92-3.98(m,0.5H)；
3.42-3.55(重叠m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.55-2.70(重叠m,1H)；1.92-2.01(m,1H)；1.61-1.70(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.43-1.52(重叠m,4H)。

[0627] MS(ESI,m/z)：对于C17H24N3O6SBr，477.89[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[0628] 制备D：(2RS)-4-(6-溴-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0629] 自制备A的化合物(3.05g；20.1mmol)开始且类似于制备C步骤C.i至C.iv继续进行(产率：还原胺化：47％；环化：52％；酸形成：71％；使用THPO-NH2的酰胺偶合：53％)，获得白色固体形式的标题化合物(1.7g)。

[0630] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.38(br.s,0.5H)；11.32(br.s,0.5H)；7.32(s,0.5H)；7.30(s,0.5H)；6.19-6.22(m,1H)；4.84-4.87(m,0.5H)；4.43-4.45(重叠m,
0.5H)；4.40-4.43(重叠m,2H)；3.98-4.05(m,0.5H)；3.92-3.98(m,0.5H)；3.42-3.55(重叠m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.55-2.70(重叠m,1H)；1.92-2.01(m,1H)；1.61-1.70(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.43-1.52(重叠m,4H)。

[0631] MS(ESI,m/z)：对于C17H24N3O6SBr，479.85[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[0632] 制备E：(2R)-4-(6-碘-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0633] 自4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(15g；67.9mmol；商业)开始且类似于制备C步骤C.i至C.iv继续进行(产率：还原胺化：85％；环化：67％；酸形成：74％；使用THPO-NH2的酰胺偶合：51％)，获得白色固体形式的标题化合物(7.6g)。

[0634] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.34-11.46(br.s,0.5H)；11.28-11.34(br.s,0.5H)；7.29(d,J＝0.7Hz,0.5H)；7.28(d,J＝0.7Hz,0.5H)；6.20-6.23(m,1H)；4.83-4.87(m,0.5H)；4.35-4.48(m,2.5H)；3.99-4.08(m,0.5H)；3.90-3.98(m,0.5H)；3.38-3.56(m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.56-2.72(m,1H)；1.92-2.00(m,1H)；1.60-1.68(m,
2H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.41-1.54(重叠m,4H)。

[0635] MS(ESI,m/z)：对于C17H24N3O6IS，525.84[M+H+]；tR＝0.78分钟。

[0636] 制备F：(2RS)-4-(6-碘-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0637] 自4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(4.7g；21.2mmol；商业)及制备A的化合物(5.6g；22.2mmol)开始且类似于制备C步骤C.i至C.iv继续进行(产率：还原胺化：45％；环化：81％；
酸形成：78％；使用THPO-NH2的酰胺偶合：71％)，获得白色发泡体形式的标题化合物(2.3g)。

[0638] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.26(br.s,1H)；7.26-7.30(m,1H)；6.20-6.23(m,1H)；4.83-4.87(m,0.5H)；4.38-4.44(m,2.5H)；3.88-4.06(m,1H)；3.36-3.56(m,3H)；3.05(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.54-2.68(m,1H)；1.90-2.03(m,1H)；1.57-1.69(m,
2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.38-1.51(重叠m,4H)。

[0639] MS(ESI,m/z)：对于C17H24N3O6IS，525.90[M+H+]；tR＝0.79分钟。

[0640] 制备G：(RS)-4-(6-乙炔基-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0641] G.i.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0642] 将CuI(0.126g；0.662mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.236g；0.336mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在使用氮冲洗30分钟之后，添加存于脱气THF(3mL)中的制备F的化合物(1.73g；3.29mmol)的溶液，随后添加三甲基硅烷基乙炔(0.516mL,3.62mmol)。添加脱气TEA(1.15mL,0.73mmol)且使反应在50℃下继续进行2h。将混合物浓缩至干燥且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(1.54g，产率为94％)。

[0643] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.25-11.40(m,1H)；7.29-7.39(m,1H)；6.12-6.21(m,1H)；4.80-4.91(m,0.5H)；4.45-4.53(m,0.5H)；4.32-4.44(m,2H)；3.96-4.05(m,1H)；3.34-3.51(m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.53-2.72(m,1H)；1.88-2.04(m,
1H)；1.60-1.68(重叠m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.44-1.54(重叠m,4H)；0.17(s,
9H)。

[0644] MS(ESI,m/z)：对于C22H33N3O6SSi，496.01[M+H+]；tR＝0.90分钟。

[0645] G.ii.(RS)-4-(6-乙炔基-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0646] 向存于MeOH(10mL)中的中间体G.i(1.53g；3.09mmol)的溶液中添加K2CO3(0.77g；5.56mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。使用DCM-MeOH 9-1(100mL)及水(50mL)稀释反应液。
使用DCM-MeOH 9-1(3×75mL)将水层萃取三次。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩至干燥。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(1.09g；产率为83％)。

[0647] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.32-11.36(br.s,0.5H)；11.28-11.32(br.s,0.5H)；7.35-7.40(m,1H)；6.16-6.20(m,1H)；4.83-4.88(m,0.5H)；4.46-4.52(m,0.5H)4.38-4.44(m,2H)；3.89-4.08(重叠m,1H)；3.94(s,1H)；3.38-3.54(m,3H)；3.05(s,
1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.40-2.50(重叠m,1H)；1.86-2.04(m,1H)；1.61-1.69(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.42-1.52(重叠m,4H)。

[0648] MS(ESI,m/z)：对于C19H25N3O6S，423.98[M+H+]；tR＝0.74分钟。

[0649] 制备H：(R)-4-(6-乙炔基-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0650] H.i.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0651] 自制备E的化合物(3.0g；5.7mmol)开始且类似于制备G步骤G.i继续进行，获得褐色发泡体形式的标题化合物(2.52g；产率为89％)。

[0652] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.36-11.38(br.s,0.5H)；11.31-11.34(br.s,0.5H)；7.38(s,0.5H)；7.37(s,0.5H)；6.17-6.22(m,1H)；4.84-4.88(m,0.5H)；4.44-4.48(m,0.5H)；4.37-4.44(m,2H)；4.01-4.06(m,0.5H)；3.93-4.00(m,0.5H)；3.36-3.55(m,
3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.55-2.68(m,1H)；1.94-2.00(m,1H)；1.60-1.67(m,
2H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.45-1.52(重叠m,4H)；0.20(s,9H)。

[0653] MS(ESI,m/z)：对于C24H34N2O5SSi，496.01[M+H+]；tR＝0.90分钟。

[0654] H.ii.(R)-4-(6-乙炔基-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[0655] 向存于THF(11mL)中的中间体H.i(2.5g；5.4mmol)的溶液中添加TBAF(1M，存于THF中；5.2mL)。将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物浓缩至干燥且藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供淡褐色发泡体形式的标题化合物(2.02g；产率为94％)。

[0656] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.35-11.40(br.s,0.5H)；11.29-11.34(br.s,0.5H)；7.39(d,J＝0.5Hz,0.5H)；7.38(d,J＝0.5Hz,0.5H)；6.16-6.21(m,1H)；4.84-4.87(m,0.5H)；4.45-4.48(m,0.5H)；4.38-4.43(m,2H)；4.00-4.06(重叠m,0.5H)；3.97(s,
1H)；3.91-3.97(重叠m,0.5H)；3.45-3.55(m,1.5H)；3.38-3.45(m,1.5H)；3.06(s,1.5H)；
3.03(s,1.5H)；2.54-2.69(m,1H)；1.92-2.01(m,1H)；1.59-1.68(m,2H)；1.55(s,1.5H)；
1.54(s,1.5H)；1.42-1.54(重叠m,4H)。

[0657] MS(ESI,m/z)：对于C19H25N3O6S，423.98[M+H+]；tR＝0.73分钟。

[0658] 制备I：(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)硼酸：

[0659] 使用氮将存于吡咯啶(10mL)中的4-碘苯基硼酸(2.48g；10mmol；商业)、Pd(PPh3)4(0.17g；0.15mmol)的混合物冲洗15分钟。将混合物冷却至0℃且添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.68g；20mmol；商业)。将反应液在室温下搅拌过夜且然后浓缩的干燥。使用2N NaOH(20mL)稀释残余物并使用DCM(2×20mL)洗涤两次。将滤液冷却至0℃并使用2N HCl酸化。藉由过滤收集沉淀物，使用水洗涤并藉由CC(DCM-MeOH)纯化以提供白色固体形式的标题化合物(1.4g；产率为68％)。

[0660] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.04-8.14(br.s,2H)；7.76(d,J＝8.0Hz,2H)；7.34(d,J＝8.0Hz,2H)；5.35-5.51(br.s,1H)；1.46(s,9H)。

[0661] 制备J：3-(4-碘苯基)环氧丙-3-醇：

[0662] 在-78℃下，使用BuLi(1.68M，存于己烷中；2.23mL)处理存于THF(8mL)中的1,4-二碘苯(0.800g；2.43mmol)的溶液。在此温度下搅拌30分钟之后，使用存于THF(3mL)中的3-氧杂环丁酮(0.24g；3.34mmol，商业)的悬浮液处理溶液。使反应混合物达到室温且进一步搅拌过夜。使用10％NaHSO4水溶液(4mL)处理反应混合物并使用水(20mL)及EA(30mL)稀释。使用EA(30mL)萃取水层。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.2g；产率为55％)。

[0663] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.73(d,J＝8.5Hz,2H)；7.39(d,J＝8.5Hz,2H)；6.39(s,1H)；4.73(d,J＝6.8Hz,2H)；4.60(d,J＝6.8Hz,2H)。

[0664] 制备K：3-(碘乙炔基)环氧丙-3-醇：

[0665] 向存于MeOH(50mL)及1M KOH水溶液(28mL)中的3-乙炔基环氧丙-3-醇(1.097g；11.2mmol；商业)的溶液中添加碘(3.549g；14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加水(150mL)及DCM(500mL)。使用EA(500mL)萃取水层。使用盐水洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供期望浅黄色固体形式的化合物(2.21g；产率为88％)。

[0666] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.60(d,J＝6.5Hz,2H)；4.45(d,J＝6.5Hz,2H)。

[0667] 制备L：((1R,2R)-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇及((1S,2S)-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇：

[0668] 藉由半制备型手性HPLC方法B(Hept-EtOH 3-1；流速：16mL/min，在210nM UV下进行检测)分离外消旋-(反式-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇(0.956g；如WO 2005/103032中所阐述制得)；各别滞留时间(流速：0.8mL/min)为5.7分钟及7.1分钟。获得白色固体形式的标题对映异构体(各0.45g)。

[0669] 第一洗脱对映异构体，(1R,2R)-构型：

[0670] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.56(d,J＝8.2Hz,2H)；6.89(d,J＝8.2Hz,2H)；4.53-4.69(m,1H)；3.40-3.51(m,1H)；3.31-3.39(重叠m,1H)；1.71-1.81(m,1H)；1.18-1.31(m,1H)；0.76-
0.94(m,2H)。

[0671] [α]D＝-61°(c＝1.04；MeOH)。

[0672] 第二洗脱对映异构体，(1S,2S)-构型：

[0673] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.56(d,J＝8.2Hz,2H)；6.89(d,J＝8.2Hz,2H)；4.55-4.63(m,1H)；3.39-3.51(m,1H)；3.27-3.38(重叠m,1H)；1.71-1.80(m,1H)；1.18-1.31(m,1H)；0.77-
0.93(m,2H)。

[0674] [α]D＝+62°(c＝1.04；MeOH)。

[0675] 经由将第二洗脱对映异构体转变成相应(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰基酯且随后后续分析其NMR光谱来测定该等化合物的各别绝对构型，如由Tsuda等人，Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451所阐述。

[0676] 制备M：(1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲醇：

[0677] 自(1-(4-碘苯基)环丙基)甲醇(0.660g；2.4mmol；商业)及TMS-乙炔(0.51mL；1.5当量)开始且类似于制备G步骤G.i及G.ii继续进行(产率：薗头偶合(Sonogashira coupling)：96％；硅烷基裂解：产率为39％)，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.167g)。

[0678] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.37(d,J＝8.2Hz,2H)；7.29(d,J＝8.2Hz,2H)；4.68(t,J＝5.7Hz,1H)；4.08(s,1H)；3.53(d,J＝5.6Hz,2H)；0.81-0.92(m,2H)；0.67-0.79(m,2H)。

[0679] 制备N：(1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲胺：

[0680] 在7ml烧瓶中，连续引入[1-(4-溴苯基)环丙基]甲胺(0.108g；0.479mmol；商业)、双(三-叔丁基膦)钯(0.021g；0.04mmol)、氟化铯(0.145g；0.96mmol)、脱气二氧六环(1.8mL)及乙炔基三-正丁基锡(0.21mL；0.71mmol)。将溶液在80℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干燥并藉由CC(DCM-MeOH)纯化以提供褐色发泡体形式的标题化合物(仍由未知杂质污染)(0.1g)。

[0681] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.40(d,J＝8.4Hz,2H)；7.31(d,J＝8.4Hz,2H)；4.13(s,1H)；2.82(s,2H)；0.84-0.90(m,2H)；0.74-0.77(m,2H)。

[0682] 制备O：2-(4-乙炔基苯基)-2-甲基丙-1-醇：

[0683] 自2-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(0.742g；3.2mmol；商业)开始且类似于制备N继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得赭色固体形式的标题化合物(0.54g；产率为96％)。

[0684] 1H NMR(d6-DMSO):7.33-7.42(m,4H)；4.69(t,J＝5.4Hz,1H)；4.09(s,1H)；3.40(d,J＝5.4Hz,2H)；1.20(s,6H)。

[0685] 制备P：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0686] P.i.乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丙基)甲酯：

[0687] 经45分钟向存于DCM(60mL)中且在-20℃下冷却的CBr4(30.0g；88.9mmol)的溶液中逐滴添加存于DCM(100mL)中的PPh3(45.8g,175mmol)的溶液。将混合物在此温度下搅拌30分钟且然后冷却至-78℃。经45分钟逐滴添加存于DCM(80mL)中的(乙酸(1S*,2S*)-2-甲酰基环丙基)甲酯(6.18g,43.5mmol，如WO 2012/154204中所阐述制得)的溶液，且保持内部温度低于-70℃。将混合物在此温度下搅拌30分钟且经1小时升温至室温。在真空中去除溶剂且藉由CC(EA-Hept)纯化残余物以提供澄清油状物形式的标题乙酸酯(4.84g；产率为
37％)。

[0688] 1H NMR(CDCl3)δ:5.84(d,J＝9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。

[0689] MS(ESI,m/z)：对于C8H10O2Br2，295.0[M+H+]；tR＝0.87分钟。

[0690] P.ii.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0691] 向存于THF(75mL)中的中间体P.i(3.94g；13.2mmol)的溶液中添加TBAF三水合物(23.2g；72.8mmol)。将反应混合物在60℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并使用二乙醚(150mL)稀释。使用水(60mL)及盐水(60mL)洗涤有机相，藉由MgSO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC(EA-Hept)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(1.76g，产率为61％)。藉由半制备型手性HPLC方法B(Hept-EtOH 9-1；流速：20mL/min，在223nm下进行UV检测)分离外消旋产物，各别滞留时间(流速：0.8mL/min)为5.9分钟及8.7分钟。获得澄清油状物形式的标题对映异构体(各0.64g)。

[0692] 第一洗脱对映异构体，(1S,2S)-构型：

[0693] 1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。

[0694] [α]D＝+96°(c＝1.03；MeOH)。

[0695] 第二洗脱对映异构体，(1R,2R)-构型：

[0696] 1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。

[0697] [α]D＝-94°(c＝1.01；MeOH)。

[0698] 经由将第二洗脱对映异构体转变成相应(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰基酯且随后后续分析其NMR光谱来测定该等化合物的各别绝对构型，如由Tsuda等人，Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451所阐述。

[0699] 制备Q：((1-(溴乙炔基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0700] 向(二溴甲基)三苯基溴化鏻(8.527g；16.6mmol)及THF(40mL)的混合物中添加tBuOK(1M，存于THF中；16.6mL；16.6mmol)的溶液。将所得暗褐色溶液在室温下搅拌3分钟，然后冷却至0℃。逐滴添加存于THF(23mL)中的1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如WO 2010/135536中所阐述制得)的溶液。将反应液在0℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至-78℃且快速添加tBuOK(1M，存于THF中；29.1mL；29.1mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。使用盐水(150mL)将反应混合物骤冷。分离水层且使用二乙醚(3×
150mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，藉由MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(2.052g；产率为75％)。

[0701] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59-7.70(m,4H)；7.37-7.53(m,6H)；3.56(s,2H)；1.01(s,9H)；0.82-0.89(m,2H)；0.71-0.76(m,2H)。

[0702] 制备R：(1-(3-氟-4-碘苯基)环丙基)甲醇：

[0703] R.i.1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯：

[0704] 向存于MeOH(9mL)中的1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷甲酸(1.188g；4.59mmol；商业)的冰冷冻混合物中逐滴添加氯化亚砜(0.7mL；9.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h且然后在室温下搅拌17h。将混合物浓缩至干燥且将残余物分配于NaHCO3饱和水溶液(30mL)与EA(30mL)之间。分离两个层。使用EA(30mL)萃取水相。使用盐水(45mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.501g；产率为40％)。

[0705] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.63(t,J＝8.3Hz,1H)；7.39(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H)；7.15(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H)；3.56(s,3H)；1.46-1.51(m,2H)；1.22-1.28(m,2H)。

[0706] R.ii.(1-(4-溴-3-氟苯基)环丙基)甲醇：

[0707] 向存于中DCM(9mL)且冷却至-78℃的中间体R.i(0.491g；1.792mmol)的溶液中逐滴添加DIBAH(1M，存于DCM中；5.6mL；5.6mmol)。将溶液在-78℃下搅拌20分钟。将反应液升温至0℃。小心添加水(0.224mL)、15％NaOH(0.224mL)、水(0.56mL)。将混合物在此温度下搅拌15分钟且添加MgSO4。过滤混合物并使用DCM及EA洗涤。将滤液浓缩至干燥以得到黄色油状物形式的标题化合物(0.424g；产率为97％)。

[0708] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57(t,J＝8.0Hz,1H)；7.26(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H)；7.08(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H)；4.77(t,J＝5.8Hz,1H)；3.51(d,J＝5.5Hz,2H)；0.82-0.89(m,2H)；0.76-0.82(m,2H)。

[0709] R.iii.(1-(3-氟-4-碘苯基)环丙基)甲醇：

[0710] 在小瓶中，向存于1,4-二氧六环(2.2mL)中的中间体R.ii(0.405g；1.65mmol)的溶液中添加NaI(0.496g；3.31mmol)且然后添加CuI(0.063g；0.331mmol)。将反应混合物脱气且添加反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.104mL,0.661mmol)。将混合物脱气并在125℃下搅拌17h。将悬浮液冷却至室温。过滤残余物并使用EA(10mL)洗涤。使用水(10mL)洗涤滤液。使用EA(2×10mL)萃取水层。使用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥且过滤，然后浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题产物(0.352g；产率为73％)。

[0711] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70(dd,J＝7.0,8.1Hz,1H)；7.16(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H)；6.93(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H)；4.75(t,J＝5.7Hz,1H)；3.51(d,J＝5.7Hz,2H)；0.84-0.87(m,
2H)；0.76-0.79(m,2H)。

[0712] 制备S：1-(2-羟乙基)-3-(4-碘苯基)咪唑烷-2-酮：

[0713] S.i.1-(4-溴苯基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮及1-(2-羟乙基)-3-(4-碘苯基)咪唑烷-2-酮：

[0714] 将CuI(0.0762g；0.4mmol)、(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷(0.137g；1.2mmol)及K2CO3(1.11g；8mmol)添加至脱气1,4-二氧六环(15mL)中。将反应混合物脱气且添加1-(2-羟乙基)-咪唑烷酮(0.521g；4mmol)及1-溴-4-碘苯(1.132g；4mmol)。将所得混合物在110℃下加热至回流保持15h。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土(Celite)过滤且使用氯仿洗涤硅藻土床。藉由Na2SO4干燥滤液并过滤，然后浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供1-(4-溴苯基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮及1-(2-羟乙基)-3-(4-碘苯基)咪唑烷-2-酮的白色固体形式的4-1不可分离混合物(0.445g；产率为39％)。

[0715] MS(ESI,m/z)：对于C11H13N2O2Br，285.04[M+H+]；tR＝0.69分钟。

[0716] MS(ESI,m/z)：对于C11H13N2O2I，332.93[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[0717] S.ii.1-(2-羟乙基)-3-(4-碘苯基)咪唑烷-2-酮：

[0718] 自中间体S.i(0.06g；0.119mmol)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(0.345g；产率为53％)。

[0719] 1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d,J＝8.9Hz,2H)；7.32(d,J＝8.9Hz,2H)；3.77-3.86(m,4H)；3.56-3.64(m,2H)；3.41-3.48(m,2H)；2.64-2.77(m,1H)。

[0720] MS(ESI,m/z)：对于C11H13N2O2I，332.93[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[0721] 制备T：N-(2-氟-4-碘苯基)-2-羟基乙酰胺：

[0722] 向存于1,4-二氧六环(2.3mL)中的乙酸2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-2-氧代基乙基酯(1.0g；3.45mmol；商业)的溶液中添加反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06mL；0.38mmol)、NaI(1.03g；6.9mmol)及CuI(0.066g；0.35mmol)。将反应混合物在170℃下于微波烘箱中辐照30分钟且然后在180℃下辐照30分钟。添加水(20mL)及EA(50mL)。使用EA(45mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物溶于MeOH(20mL)中且添加K2CO3(2.5g；17.2mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟。添加EA(100mL)及水(60mL)。使用EA(100mL)萃取水相。使用盐水洗涤合并的有机相，藉由MgSO4干燥并过滤。在将滤液浓缩至干燥之后，获得褐色固体形式的标题化合物(0.8g；产率为
79％)。

[0723] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.66-7.78(m,2H)；7.51-7.57(m,1H)；5.85(t,J＝5.9Hz,1H)；4.02(d,J＝5.9Hz,2H)。

[0724] 制备U：(1-(5-碘吡啶-2-基)环丙基)甲醇：

[0725] 自(1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基)甲醇(0.98g；4.28mmol；商业)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.97g；产率为82％)。

[0726] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.63(d,J＝2.0Hz,1H)；8.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)；7.37(d,J＝8.4Hz,1H)；4.78(t,J＝5.5Hz,1H)；3.70(d,J＝5.5Hz,2H)；1.04-1.10(m,2H)；0.87-0.93(m,2H)。

[0727] MS(ESI,m/z)：对于C9H10NOI，275.77[M+H+]；tR＝0.55分钟。

[0728] 制备V：(1-(6-碘吡啶-3-基)环丙基)甲醇：

[0729] 自(1-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)甲醇(0.42g；2.29mmol；商业)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.35g；产率为55％)。

[0730] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.30(dd,J＝0.6,2.6Hz,1H)；7.72(dd,J＝0.6,8.1Hz,1H)；7.40(dd,J＝2.6,8.1Hz,1H)；4.80(t,J＝5.7Hz,1H)；3.48(d,J＝5.7Hz,2H)；0.83-0.87(m,
2H)；0.77-0.80(m,2H)。

[0731] MS(ESI,m/z)：对于C9H10NOI，275.78[M+H+]；tR＝0.63分钟。

[0732] 制备W：4-((1-(4-碘苯基)环丙基)甲基)吗啉：

[0733] W.i.4-((1-(4-溴苯基)环丙基)甲基)吗啉：

[0734] 向存于MeOH(5.8mL)中的1-(4-溴苯基)环丙烷甲醛(0.405g；1.8mmol，商业)的溶液中添加分子筛(0.05g)及吗啉(0.174mL；1.98mmol)。将反应液在氮及室温下搅拌过夜。添加吗啉(0.2mL；2.27mmol)且将混合物在70℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至0℃且添加DCE(5.8mL)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.144g；5.4mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)及DCM(25mL)。过滤混合物且分离各相。使用DCM-MeOH(9-1,3×20mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.413g；产率为78％)。

[0735] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.42(d,J＝8.5Hz,2H)；7.27(d,J＝8.5Hz,2H)；3.43-3.47(m,4H)；2.48(s,2H)；2.32-2.40(m,4H)；0.79-0.82(m,2H)；0.70-0.74(m,2H)。

[0736] MS(ESI,m/z)：对于C14H18NOBr，295.92[M+H+]；tR＝0.58分钟。

[0737] W.ii.4-((1-(4-碘苯基)环丙基)甲基)吗啉：

[0738] 自中间体W.i(0.41g；1.39mmol)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得黄色油状物形式的标题化合物(0.29g；产率为61％)。

[0739] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59(d,J＝8.3Hz,2H)；7.13(d,J＝8.3Hz,2H)；3.46(t,J＝4.5Hz,4H)；2.48(s,2H)；2.30-2.40(m,4H)；0.78-0.82(m,2H)；0.68-0.74(m,2H)。

[0740] MS(ESI,m/z)：对于C14H18NOI，343.87[M+H+]；tR＝0.55分钟。

[0741] 制备X：(E)-叔丁基二甲基((4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)苄基)氧基)硅烷：

[0742] 将叔丁基((4-乙炔基苄基)氧基)二甲基硅烷(6.836g；27.7mmol；如Allen等人，J.Am.Chem.Soc.(2009),131(35),12560-12561中所阐述制得)的溶液溶于DCM(130mL)中且添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12mL；82.7mmol)。将溶液脱气且添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.292g；0.281mmol)。将混合物在室温及氩下搅拌过夜。向混合物中添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.302g；0.291mmol)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6mL；41.4mmol)，将其脱气并在室温及氩下搅拌1h。使用饱和NH4Cl(150mL)小心终止反应。分离各相且使用EA(2×150mL)萃取水相。藉由MgSO4干燥合并的有机层并过滤。在将滤液浓缩至干燥之后，藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供橙色油状物形式的标题化合物(5.7g；产率为55％)。

[0743] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.55(d,J＝8.2Hz,2H)；7.30(d,J＝8.2Hz,2H)；6.11(d,J＝18.5Hz,1H)；4.63-4.73(m,3H)；1.24(s,12H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。

[0744] 制备Y：((3-(溴乙炔基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0745] Y.i.双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇：

[0746] 经45分钟向存于THF(12mL)中且在0℃下冷却的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲基酯(1.74g；9.45mmol；商业)的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.4M，存于THF中；5.29mL；12.7mmol)，且保持内部温度低于15℃。将悬浮液在室温下搅拌3h。将粗制混合物冷却至0℃并藉由水(0.48mL)、15％NaOH水溶液(0.48mL)及水(1.44mL)来小心骤冷。将混合物在室温下搅拌35分钟，然后添加THF(17mL)及MgSO4。将混合物在室温下搅拌10分钟。过滤混合物并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.2g；产率为99％)。

[0747] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.40(t,J＝5.5Hz,2H)；3.35(d,J＝5.6Hz,4H)；1.46(s,6H)。

[0748] Y.ii.(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇：

[0749] 在室温下，向存于THF(4.5mL)中的NaH(60％，存于矿物油中；0.23g；5.67mmol)的悬浮液中缓慢添加存于THF(3.3mL)中的中间体Y.i(0.66g；5.16mmol)的溶液，且保持内部温度低于27℃。在搅拌1h之后，经15分钟逐滴添加存于THF(2.8mL)中的TBDPS-Cl(1.36mL；5.16mmol)的溶液。将溶液搅拌4h，然后在Et2O(20mL)中稀释。使用盐水(2×20mL)洗涤有机相，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.49g；产率为26％)。

[0750] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.56-7.64(m,4H)；7.39-7.50(m,6H)；4.43(t,J＝5.6Hz,1H)；3.64(s,2H)；3.36(d,J＝5.5Hz,2H)；1.49(s,6H)；1.01(s,9H)。

[0751] Y.iii.3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛：

[0752] 经15分钟，向存于DCM(6.9mL)中且冷却至-10℃的中间体Y.ii(1.09g；2.98mmol)的溶液中添加DIPEA(1.59mL；9.31mmol)。然后经10分钟逐滴添加存于DMSO(4.03mL)中的Pyr.SO3络合物(45％；1.44g；4.07mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时且在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水(35mL)与DCM(20mL)之间。使用DCM(15mL)萃取水层。藉由Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。使用甲苯(2×10mL)共蒸发残余物且然后藉由CC(Hept-EA)纯化以提供无色油状物形式的标题化合物(0.94g；产率为87％)。

[0753] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.53(s,1H)；7.57-7.62(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.68(s,2H)；1.86(s,6H)；1.01(s,9H)。

[0754] Y.iv.叔丁基((3-(2,2-二溴乙烯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)二苯基硅烷：

[0755] 经20分钟，向存于DCM(3.8mL)中且在-20℃下冷却的四溴化碳(1.76g；5.25mmol)的溶液中逐滴添加存于DCM(6.2mL)中的三苯基膦(2.81g；10.3mmol)的溶液。将黄色悬浮液缓慢(经8分钟)升温至-5℃且然后冷却至-78℃。在-78℃下经50分钟，逐滴添加存于DCM(4.9mL)中的中间体Y.iii(0.94g；2.58mmol)的溶液将混合物在此温度下搅拌30分钟。将混合物缓慢升温至室温(经1h)。在Et2O(60mL)中稀释混合物，过滤并使用Et2O洗涤。将滤液浓缩至干燥并在Et2O(50mL)中制成浆液。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟。过滤混合物，使用Et2O洗涤并将滤液浓缩至干燥。然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(1.2g；产率为89％)。

[0756] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57-7.61(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；6.74(s,1H)；3.64(s,2H)；1.90(s,6H)；1.01(s,9H)。

[0757] Y.v.((3-(溴乙炔基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0758] 使用tBuOK溶液(1M,3.8mL)处理存于THF(2mL)中且-78℃下冷却在的中间体Y.iv(0.45g；0.86mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使用盐水(8mL)稀释且使其达到室温。添加Et2O(15mL)。分离两个层且使用Et2O(15mL)萃取水相。使用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.37g；产率为97％)。

[0759] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.55-7.60(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.60(s,2H)；1.91(s,6H)；1.00(s,9H)。

[0760] 制备Z：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-胺：

[0761] 自2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.5g；6mmol；商业)开始且类似于制备K继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(0.98g；产率为78％)。

[0762] 1H NMR(d6-DMSO)δ:2.01(s,2H)；1.24(s,6H)。

[0763] MS(ESI,m/z)：对于C5H8NI，210.01[M+H+]；tR＝0.33分钟。

[0764] 制备AA：氨基甲酸4-碘苄基酯：

[0765] AA.i.(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酸4-碘苄基酯：

[0766] 在0℃下，向存于DCM(20mL)中的碘苄基醇(1g；4.27mmol)的溶液中添加三氯乙酰基异氰酸酯(0.56mL；4.7mmol；商业)。将混合物在0℃下搅拌1h，使其达到室温并在室温下搅拌3h。添加水(20mL)。使用DCM(20mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机相并过滤。将滤液浓缩至干燥以提供灰棕色固体形式的标题化合物(1.85g；定量)。

[0767] 1H NMR(d6-DMSO)δ:12.02(s,1H)；7.76-7.82(m,2H)；7.24-7.31(m,2H)；5.21(s,2H)。

[0768] AA.ii.氨基甲酸4-碘苄基酯：

[0769] 将中间体AA.i(1.85g；4.38mmol)溶于MeOH(8mL)中。添加K2CO3(1.816g；13.1mmol)且将混合物在室温下搅拌4h。添加EA(100mL)。使用EA(100mL)萃取水相。使用盐水洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干燥。将残余物吸收于Et2O(5mL)中。将混合物搅拌20分钟并过滤以提供白色固体形式的标题化合物(1.05g；产率为87％)。

[0770] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70-7.78(m,1H)；7.13-7.20(m,1H)；6.39-6.87(m,1H)；4.93(s,1H)。

[0771] 制备AB：(3aR,5S,6aS)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯：

[0772] 自(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯(2.06g；6.32mmol；如WO 2013/170030中所阐述制得)开始且类似于制备N步骤N.v继续进行，获得黄色油状物形式的标题化合物(1.37g；产率为88％)。

[0773] 1H NMR(CDCl3)δ:4.60-4.63(m,2H)；2.85-2.93(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；1.51-1.60(重叠m,2H)；1.41(s,3H)；1.26(s,3H)。

[0774] 制备AC：氨基甲酸(1-(4-碘苯基)环丙基)甲酯：

[0775] 自(1-(4-碘苯基)环丙基)甲醇(0.887g,3.24mmol)开始且如制备AA步骤AA.i及AA.ii中所阐述继续进行，获得白色固体形式的标题氨基甲酸酯(0.63g；经两个步骤的产率为59％)。

[0776] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.63(m,2H)；7.08-7.13(m,2H)；6.31-6.64(m,2H)；4.05(s,2H)；0.92-0.98(m,2H)；0.83-0.89(m,2H)。

[0777] 制备AD：氨基甲酸1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0778] AD.i.(1-(溴乙炔基)环丙基)甲醇：

[0779] 向存于THF(2mL)中的制备Q的化合物(0.5g；1.21mmol)的溶液添加TBAF(1M，存于THF中；2.42mL；2.42mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加NH4Cl饱和水溶液(5mL)且使用EA(2×5mL)萃取混合物。使用盐水洗涤有机层，藉由MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.175g；产率为83％)。

[0780] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.90(t,J＝6.0Hz,1H)；3.32(d,J＝6.0Hz,2H)；0.76-0.80(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。

[0781] AD.ii.氨基甲酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0782] 自中间体AD.i(0.175g；1mmol)开始且类似于制备AA步骤AA.i(产率为94％)及AA.ii(产率为64％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.13g)。

[0783] 1H NMR(d6-DMSO)δ:6.11-7.10(m,2H)；3.82(s,2H)；0.85-0.89(m,2H)。

[0784] 制备AE：(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0785] AE.i.乙酸((1R,2R)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0786] 在0℃下，向存于MeOH(10mL)中的乙酸((1R,2R)-2-甲酰基-1-甲基环丙基)甲酯(0.925g；5.92mmol；如WO 2012/154204中所阐述制得)的溶液中逐份添加NaBH4(0.297g；7.7mmol)。将反应液在0℃下搅拌80分钟，然后在室温下搅拌30分钟。添加水(10mL)及DCM(40mL)且分离各相。使用DCM-MeOH 9-1(2×15mL)萃取水层且藉由Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。在减压下蒸发滤液以得到无色油状物形式的标题化合物(0.968g；定量)。

[0787] 1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.82(d,J＝11.3Hz,1H)；3.74-3.80(m,1H)；3.49-3.56(m,1H)；2.08(s,3H)；1.19(s,3H)；1.09-1.15(m,1H)；0.70-0.76(m,1H)；
0.27-0.31(m,1H)。

[0788] AE.ii.乙酸((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0789] 向存于DCM(12mL)中的中间体AE.i(0.94g；5.92mmol)的溶液中添加咪唑(0.819g；11.9mmol)。将溶液冷却至0℃且逐滴添加TBDPSCl(1.6mL；6.03mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2.5h。添加NaHSO4水溶液(15％,20mL)。使用DCM(10mL)萃取水相。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(2.29g；产率为97％)。

[0790] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.70(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.84(s,2H)；3.82-3.88(重叠m,1H)；3.46-3.55(m,1H)；2.07(s,3H)；1.14(s,3H)；1.05(s,9H),1.03-1.11(重叠m,1H)；0.59-0.65(m,1H)；0.14-0.19(m,1H)。

[0791] MS(ESI,m/z)：对于C24H32O3Si，397.01[M+H+]；tR＝1.13分钟。

[0792] AE.iii.((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基环丙基)甲醇：

[0793] 向存于MeOH(50mL)中的中间体AE.ii(2.29g；5.77mmol)的溶液中添加K2CO3(1.59g；11.5mmol)。将悬浮液在室温下搅拌4h。过滤反应混合物且使用DCM洗涤固体。在减压下蒸发滤液。将残余物分配于水(30mL)与DCM(40mL)之间。使用DCM-MeOH 9-1(40mL)及EA-MeOH 9-1(40mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.59g；产率为78％)。

[0794] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.86(dd,J＝5.8,11.1Hz,1H)；3.49(dd,J＝8.7,11.1Hz,1H)；3.38(d,J＝11.0Hz,1H)；3.30(d,J＝11.0Hz,1H)；1.16(s,3H)；1.05(s,9H)；0.95-1.02(m,1H)；0.55(dd,J＝4.8,9.0Hz,1H)；0.12-0.16(m,1H)。

[0795] AE.iv.(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0796] 自中间体AE.iii(1.59g；4.5mmol)开始且类似于制备Y步骤Y.iii(产率为92％)、制备P步骤P.i(产率为85％)及制备Y步骤Y.v(产率为98％)继续进行，获得黄色油状物形式的标题化合物(1.48g)。

[0797] 1H NMR(CDCl3)δ:7.65-7.72(m,4H)；7.36-7.46(m,6H)；3.79(dd,J＝5.6,11.5Hz,1H)；3.49(dd,J＝8.4,11.5Hz,1H)；1.43-1.51(m,1H)；1.25(s,3H)；1.05(s,9H)；1.02(dd,J＝4.7,9.1Hz,1H)；0.37(dd,J＝4.7,6.4Hz,1H)。

[0798] 制备AF：二甲基甘氨酸(1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲酯：

[0799] 向存于DCM(13mL)中的制备M的化合物(0.20g；1.18mmol)的溶液中添加N,N-二甲基甘氨酸(0.13g；1.18mmol)、EDC.HCl(0.31g；1.6mmol)及DMAP(0.19g；1.53mmol)。将反应液在室温下搅拌27h。向反应混合物添加5％NaHCO3水溶液(5mL)且使用DCM(2×20mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.23g；产率为76％)。

[0800] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.37-7.41(m,2H)；7.26-7.30(m,2H)；4.21(s,2H)；4.13(s,1H)；3.10(s,2H)；2.17(s,6H)；0.97-1.01(m,2H)；0.90-0.94(m,2H)。

[0801] MS(ESI,m/z)：对于C16H19NO2，258.07[M+H+]；tR＝0.63分钟。

[0802] 制备AG：1-(碘乙炔基)环丙烷-1-胺盐酸盐：

[0803] AG.i.(1-(碘乙炔基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：

[0804] 自1-乙炔基环丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.855g；4.88mmol；商业)开始且类似于制备K(产率为91％)继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(1.36g)。

[0805] 1H NMR(CDCl3)δ:4.85-5.16(br.s,1H)；1.49(s,9H)；1.18-1.24(m,2H)；1.05-1.11(m,2H)。

[0806] AG.ii.1-(碘乙炔基)环丙烷-1-胺盐酸盐：

[0807] 将存于HCl(4N，存于二氧六环中；4mL；16mmol)中的中间体AG.i(0.6g；1.95mmol)的溶液在室温下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥且在Et2O中研磨残余物，过滤，并使用Et2O洗涤以提供灰棕色固体形式的标题化合物(0.354g，产率为75％)。

[0808] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.74-8.81(br.s,3H)；1.24-1.29(m,2H)；1.16-1.20(m,2H)。

[0809] 制备AH：(3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁基酯：

[0810] AH.i.(3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁基酯：

[0811] 向存于DCM(34mL)中的3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐(1.39g；6.75mmol；商业)的溶液中添加TEA(2.2mL；15.8mmol)及Boc2O(3.09g；14.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次添加Boc2O(1.3g；6.31mmol)且将反应液搅拌6h。使用DCM(5mL)稀释反应混合物且添加NaHCO3饱和水溶液(5mL)。分离各相且使用DCM(2×5mL)将水层萃取两次。使用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干燥以提供黄色油状物形式的标题化合物(由Boc2O轻微污染，3.34g)。

[0812] 1H NMR(CDCl3)δ:4.72-4.81(m,4H)；3.05(br.s,1H)；1.47(s,9H)；0.18(s,9H)。

[0813] AH.ii.(3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁基酯：

[0814] 自中间体AH.i(粗制物；1.8g；6.75mmol)开始且类似于制备G步骤G.ii(定量产率)及制备K(产率为92％)继续进行，获得灰棕色固体形式的标题化合物(1.61g)。

[0815] 1H NMR(CDCl3)δ:4.94-5.10(br.s,1H)；4.81-4.85(m,2H)；4.70-4.75(m,2H)；1.47(s,9H)。

[0816] 制备AI：(1-(4-碘苯基)环丁基)甲醇：

[0817] 自(1-(4-溴苯基)环丁基)甲醇(0.64g；2.66mmol，商业)开始且类似于制备R步骤R.iii(产率为93％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.71g)。

[0818] 1H NMR(CDCl3)δ:7.64-7.67(m,2H)；6.89-6.92(m,2H)；3.73(d,J＝5.3Hz,2H)；2.26-2.32(m,2H)；2.19-2.27(m,2H)；2.03-2.13(m,1H)；1.84-1.93(m,1H)。

[0819] 制备AJ：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙-1-醇：

[0820] AJ.i.2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯：

[0821] 使用氮将双联频哪醇硼酸酯(0.97g；3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g；0.26mmol)及KOAc(1.07g；10.9mmol)的混合物冲洗15分钟并使用存于二氧六环(14.5mL)中的2-(4-溴-3-氟苯氧基)乙酸酯(1g；3.61mmol；商业)的溶液进行处理。将反应混合物加热至回流过夜。
在冷却之后，过滤反应混合物并将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的期望化合物(0.82g；产率为70％)。

[0822] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.53-7.57(m,1H)；6.75-6.81(m,2H)；4.86(s,2H)；4.17(q,J＝7.1Hz,2H)；1.28(s,12H)；1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0823] MS(ESI,m/z)：对于C16H22NO5BF，324.9[M+H+]；tR＝0.93分钟。

[0824] AJ.ii.2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙-1-醇：

[0825] 将NaBH4(0.14g；3.76mmol)逐份添加至中间体AJ.i(0.81g；2.5mmol)的冰冷冻乙醇(4.5mL)溶液中。将混合物在冰-水浴中搅拌2h。在室温下依序添加丙酮(0.37mL)、EA(5mL)及水(10mL)。在减压下蒸馏掉溶剂。将EA(20mL)添加至所得残余物中。使用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤有机相，藉由Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩至干燥且藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.48g；产率为68％)。

[0826] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.52-7.57(m,1H)；6.79(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H)；6.74(dd,J＝2.2,11.5Hz,1H)；4.90(t,J＝5.5Hz,1H)；4.00-4.05(m,2H)；3.68-3.73(m,2H)；1.28(s,
12H)。

[0827] 制备AK：((1R,2S,3s)-3-(碘乙炔基)环丙烷-1,2-二基)二甲醇：

[0828] 自((1R,2S,3s)-3-乙炔基环丙烷-1,2-二基)二甲醇(0.168g；0.85mmol；如WO 2013/170030中所阐述制得)开始且类似于制备K(产率为28％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得黄色油状物形式的标题化合物(0.06g)。

[0829] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.60(t,J＝5.6Hz,1H)；4.55(t,J＝5.3Hz,1H)；3.40-3.45(m,3H)；3.14-3.20(m,1H)；1.47(dd,J＝4.8,8.2Hz,1H)；1.07-1.13(m,1H)；0.98-1.03(m,1H)。

[0830] 制备AL：(4-乙炔基-3-氟苯基)甲醇：

[0831] 自(3-氟-4-碘苯基)甲醇(0.510g；2.0mmol；商业)开始且类似于程序C(产率为96％)及制备G步骤G.ii(产率为79％)继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(0.23g)。

[0832] 1H NMRδ(d6-DMSO)δ:7.51(t,J＝7.7Hz,1H)；7.18-7.24(m,1H)；7.12-7.17(m,1H)；5.42(t,J＝5.8Hz,1H)；4.53(d,J＝5.8Hz,2H)；4.45(s,1H)。

[0833] 制备AM：(S)-2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

[0834] 将存于DMF(4mL)中的3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.5g；2.1mmol；商业)、4-甲基苯磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲酯(0.6g；2.1mmol；商业)及K2CO3(0.58g；4.2mmol)的悬浮液在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并使用水(40mL)稀释。使用EA(3×20mL)萃取混合物。使用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物，其静置后结晶(0.38g；产率为51％)。

[0835] 1H NMRδ(d6-DMSO)δ:7.55(m,1H)；6.75-6.83(m,2H)；4.40(m,1H)；4.06-4.11(m,2H)；4.01(m,1H)；3.74(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H)；1.35(s,3H)；1.31(s,3H)；1.28(s,12H)。

[0836] 制备AN：2,2-二氟-2-(4-碘苯基)乙-1-醇：

[0837] AN.i.2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙-1-醇：

[0838] 将NaBH4(0.312g,8.24mmol)逐份添加至存于EtOH(50mL)中的2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.52g,5.45mmol，商业)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。添加1N HCl(0.5mL)且使用DCM(2×70mL)萃取所得混合物。使用盐水(70mL)洗涤有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到白色固体形式的标题化合物(1.21g，产率为94％)。

[0839] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70(d,J＝8.6Hz,2H)；7.47(d,J＝8.6Hz,2H)；5.65(t,J＝6.4Hz,1H)；3.80-3.88(m,2H)。

[0840] MS(ESI,m/z)：对于C8H7OBrF2，242.13[M+H+]；tR＝0.75分钟。

[0841] AN.ii.2,2-二氟-2-(4-碘苯基)乙-1-醇：

[0842] 自中间体AN.i(0.5g；2.11mmol)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(0.26g；产率为43％)。

[0843] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.86(d,J＝8.5Hz,2H)；7.31(d,J＝8.5Hz,2H)；5.63(t,J＝6.4Hz,1H)；3.79-3.86(m,2H)。

[0844] 制备AO：3-碘-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺：

[0845] 自N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(1g；12mmol；商业)开始且类似于制备K(产率为56％)继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(0.746g)。

[0846] 1H NMR(CDCl3)δ:3.45(s,2H)；2.33(s,6H)。

[0847] 制备AP：二甲基甘氨酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0848] AP.i.(1-(溴乙炔基)环丙基)甲醇：

[0849] 向存于THF(5.5mL)中的制备Q的化合物(2.4g；5.8mmol)的溶液中添加TBAF(1M，存于THF中；14.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.01g；定量)。

[0850] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.90(t,J＝6.0Hz,1H)；3.32(d,J＝6.0Hz,2H)；0.77-0.80(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。

[0851] AP.ii.二甲基甘氨酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：

[0852] 自中间体AP.i(1.01g,5.8mmol)开始且类似于制备AF(偶合：产率为70％)继续进行，获得无色油状物形式的标题产物(1.07g)。

[0853] 1H NMR(d6-DMSO)δ:3.98(s,2H)；3.22(s,2H)；2.27(s,6H)；0.93-0.98(m,2H)；0.88-0.m,2H)。

[0854] MS(ESI,m/z)：对于C10H14NO2Br，260.0[M+H+]；tR＝0.53分钟。

[0855] 制备AQ：磷酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯二-叔丁基酯：

[0856] AQ.i.磷酸二-叔丁基酯((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)酯：

[0857] 在室温下，向存于THF(140mL)中的(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(13.1g,38.5mmol，如WO 2010/135536中所阐述制得)的溶液中添加四唑(0.45M，存于MeCN中；170mL)及二-叔丁基二异丙基亚磷酰胺(17.2mL；51.8mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。在0℃下经75分钟，缓慢添加35％H2O2(330mL)，且保持内部温度低于10℃。在10℃下搅拌1h之后，添加水(400mL)。使用EA(3×100mL)萃取水层。收集合并的有机层，使用
10％NaHSO3水溶液(5×100mL)及盐水(100mL)洗涤，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物(7.16g；产率为35％)。

[0858] 1H NMR(CDCl3)δ:7.62-7.68(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.97(d,J＝5.5Hz,2H)；3.60(s,2H)；1.46(s,18H)；1.05(s,9H)；0.50-0.53(m,2H)；0.40-0.44(m,2H)。

[0859] MS(ESI,m/z)：对于C29H45O5PSi，533.10[M+H+]；tR＝1.15分钟。

[0860] AQ.ii.磷酸二-叔丁基酯((1-甲酰基环丙基)甲基)酯：

[0861] 自中间体AQ.i(7.16g,13.4mmol)开始且类似于制备AD步骤AD.i(产率为94％)及制备Y步骤Y.iii(产率为85％)继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(3.12g)。

[0862] 1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s,1H)；4.20(d,J＝6.7Hz,2H)；1.48(s,18H)；1.20-1.30(m,4H)。

[0863] MS(ESI,m/z)：对于C13H25O5P，293.00[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[0864] AQ.iii.磷酸二-叔丁基酯((1-乙炔基环丙基)甲基)酯：

[0865] 使用磷酸二甲基酯(1-重氮-2-氧代基-丙基)酯(0.992g,5.16mmol)逐滴处理存于MeOH(30mL)中的中间体AQ.ii(1g；3.44mmol)及K2CO3(0.947g；6.85mmol)的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且将残余物溶于DCM(30mL)及水(30mL)中。使用EA(20mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.93g，产率为94％)。

[0866] 1H NMR(CDCl3)δ:3.87(d,J＝6.4Hz,2H)；1.90(s,1H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.88-0.91(m,2H)。

[0867] MS(ESI,m/z)：对于C14H25O4P，289.01[M+H+]；tR＝0.85分钟。

[0868] AQ.iv.磷酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲酯二-叔丁基酯：

[0869] 向存于丙酮(13mL)中的中间体AQ.iii(0.93g,3.22mmol)及NBS(0.691g,3.88mmol)之溶液中添加AgNO3(0.0586g,0.345mmol)。将混合物在室温下搅拌2.25h。经由硅藻土过滤反应混合物且将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以得到无色油状物形式的标题化合物(1.07g，产率为91％)。

[0870] 1H NMR(CDCl3)δ:3.84(d,J＝6.3Hz,2H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.86-0.88(m,2H)

[0871] MS(ESI,m/z)：对于C14H24O4BrP，368.80[M+H+]；tR＝0.92分钟。

[0872] 制备AR：叔丁基((1-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙炔基)环丙基)甲氧基)二苯基硅烷：

[0873] 向存于THF(10mL)中的2-(2-氟-4-碘苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.62g；1.52mmol；商业)的溶液中添加叔丁基((1-乙炔基环丙基)甲氧基)二苯基硅烷(0.507g；1.52mmol；如WO 2010/135536中所阐述制得)、TEA(0.707mL)及CuI(0.077g)。使用氩冲洗混合物且添加PdCl2(PPh3)2(0.212g)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空中去除溶剂且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.36g；产率为43％)。

[0874] 1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.73(m,4H)；7.64(dd,J＝6.5,7.5Hz,1H)；7.37-7.46(m,6H)；7.14(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H)；7.02(dd,J＝1.1,10.0Hz,1H)；3.74(s,2H)；1.38(s,
12H)；1.09(s,9H)；0.99-1.02(m,2H)；0.92-0.94(m,2H)。

[0875] 制备AS：((1-(溴乙炔基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0876] 自环丁烷-1,1-二基二甲醇(3.03g；24.8mmol；商业)开始且类似于制备Y步骤Y.ii(产率为98％)、Y.iii(产率为86％)、Y.iv(产率为93％)及Y.v(定量)继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(4.79g)。

[0877] 1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.74(m 4H)；7.40-7.48(m,6H)；3.67(s,2H)；2.18-2.29(m,4H)；2.00-2.08(m,1H)；1.86-1.95(m,1H)；1.11(s,9H)。

[0878] 制备AT：((3-(溴乙炔基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0879] AT.i.3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-甲醛：

[0880] 自氧杂环丁-3,3-二基二甲醇(5g；42.3mmol；商业)开始且类似于制备Y步骤Y.ii(产率为95％)及Y.iii(产率为90％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(12.87g)。

[0881] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.82(s,1H)；7.59-7.62(m,4H)；7.44-7.50(m,6H)；4.66(d,J＝6.3Hz,2H)；4.43(d,J＝6.3Hz,2H)；4.15(s,2H)；0.98(s,9H)。

[0882] AT.ii.((3-(溴乙炔基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0883] 自中间体AT.i(2g；5.64mmol)开始且类似于制备AQ步骤AQ.iii(产率为87％)及AQ.iv(产率为98％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.24g)。

[0884] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.64-7.72(m,4H)；7.42-7.54(m,6H)；4.60(d,J＝5.9Hz,2H)；4.48(d,J＝5.9Hz,2H)；3.92(s,2H)；1.03(s,9H)。

[0885] 制备AU：(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0886] AU.i.((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲醇：

[0887] 向存于THF(9mL)中且冷却至-78℃的(1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如Sakagami等人，Bioorg.Med.Chem.(2008),16(8),4359-4366中所阐述制得)的溶液中逐滴添加LiBH4(2M，存于THF中；2.2mL；4.4mmol)。使反应混合物达到室温并在室温下搅拌24h。小心添加MeOH(2mL)，将反应混合物搅拌20分钟，浓缩至干燥并分配于水(10mL)与DCM(15mL)之间。使用DCM(2×10mL)萃取水层。藉由Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。在将滤液浓缩至干燥之后，获得无色油状物形式的标题化合物(0.429g；产率为96％)。

[0888] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.89(ddd,J＝1.6,6.0,11.0Hz,1H)；3.80-3.83(m,1H)；3.70-3.78(m,2H)；1.74(t,J＝6.4Hz,1H)；1.24-1.33(m,
1H)；1.05(s,9H)；0.79-0.88(m,2H)。

[0889] MS(ESI,m/z)：对于C21H27O2FSi，358.95[M+H+]；tR＝1.01分钟。

[0890] AU.ii.(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0891] 自中间体AU.i(2.04g；5.7mmol)开始且继续进行类似于制备Y步骤Yiii(产率为83％)、Y.iv(产率为17％)及Y.v(产率为99％)，获得褐色油状物形式的标题化合物(0.351g)。

[0892] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.70(m 4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.84(ddd,J＝1.6,5.8,11.3Hz,1H)；3.71(ddd,J＝1.1,8.0,11.3Hz,1H)；1.56-1.64(m,1H)；1.14-1.20(m,1H)；
1.06(s,9H)；0.98-1.04(m,1H)。

[0893] 制备AV：(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0894] AV.i.乙酸((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲酯：

[0895] 向存于THF(25mL)中的中间体AU.i(1.5g,4.19mmol)的溶液中添加TEA(1.6mL,11.5mmol)。在0℃下经5分钟，逐滴添加AcCl(0.62mL,8.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(40mL)中且使用EA(3×40mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层且在减压下去除溶剂以得到黄色油状物形式的粗产物(2.18g)。

[0896] 1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.71(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；4.27-4.35(m,2H)；3.90(ddd,J＝1.6,5.8,11.0Hz,1H)；3.69(ddd,J＝1.2,8.3,11.0Hz,1H)；2.11(s,3H)；1.31-1.40(m,1H)；1.06(s,9H)；0.80-0.94(m,2H)。

[0897] MS(ESI,m/z)：对于C12H18NO2，400.98[M+H+]；tR＝1.09分钟。

[0898] AV.ii.乙酸((1R*,2R*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)甲酯：

[0899] 向存于THF(10mL)中的中间体AV.i(2.16g；5.39mmol)的溶液中添加TBAF(1M，存于THF中；7mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物并藉由CC(DCM-MeOH)纯化以提供黄色油状物形式的标题醇(0.726g；产率为83％)。

[0900] 1H NMR(CDCl3)δ:4.27-4.41(m,2H)；3.94(m,1H)；3.64(m,1H)；2.13(s,3H)；1.51(m,1H)；1.41(m,1H)；0.98-1.06(m,2H)。

[0901] AV.iii.((1R*,2R*)-2-乙炔基-1-氟环丙基)甲醇：

[0902] 自中间体AV.ii(0.62g；3.8mmol)开始且类似于制备Y步骤Y.iii(产率为100％)及制备AQ步骤AQ.iii(产率为100％)继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(0.25g)。

[0903] 1H NMR(CDCl3)δ:3.86(d,J＝2.5Hz,1H)；3.82(d,J＝2.8Hz,1H)；2.00(d,J＝2.2Hz,1H)；1.61(ddt,J＝2.1,7.1,10.2Hz,1H)；1.37(ddt,J＝0.7,7.0,19.4Hz,1H)；1.21(ddd,J＝6.9,10.2,11.3Hz,1H)。

[0904] AV.iv.叔丁基(((1R,2R)-2-乙炔基-1-氟环丙基)甲氧基)二苯基硅烷：

[0905] 向存于DCM(4.1mL)中的中间体AV.iii(0.232g,2.0mmol)的溶液中添加咪唑(0.28g；4.1mmol)。将溶液冷却至0℃且逐滴添加TBDPSCl(0.55mL；2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加10％NaHSO4水溶液(6mL)且分离各相。使用DCM(10mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题产物(0.45g；产率为63％)。

[0906] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.63-7.67(m,4H)；7.37-7.47(m,6H)；3.91(m,2H)；1.97(d,J＝2.2Hz,1H)；1.58(m,1H)；1.29(m,1H)；1.18(m,1H)；1.05(s,9H)。

[0907] AV.v.(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：

[0908] 自中间体AV.iv(0.45g；1.28mmol)开始且类似于制备AQ步骤AQ.iv继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(0.32g；产率为58％)。

[0909] 1H NMR(CDCl3)δ:7.62-7.67(m,4H)；7.37-7.48(m,6H)；3.89(dd,J＝1.0,14.3Hz,2H)；1.57(m,1H)；1.27(m,1H)；1.16(m,1H)；1.05(s,9H)。

[0910] 制备AW：(RS)-((4-溴-2-环丁基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：

[0911] AW.i.(RS)-乙酸2-环丁基-3-羟丙基酯：

[0912] 向存于DCM(60mL)中的2-环丁基丙烷-1,3-二醇(4.170g；32mmol)及樟脑-10-磺酸(0.149g；0.641mmol)的溶液中添加原乙酸三甲基酯(16.3mL,128mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂且添加50％AcOH水溶液(55mL；480mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发溶剂且将残余物溶于TBME(60mL)中，使用NaHCO3饱和水溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤，藉由MgSO4干燥并过滤。在浓缩至干燥之后，获得微黄色油状物形式的标题化合物(5.210g；产率为94％)。

[0913] 1H NMR(CDCl3)δ:4.20(dd,J＝4.0,11.3Hz,1H)；4.06(dd,J＝6.8,11.3Hz,1H)；3.59(dd,J＝3.8,11.3Hz,1H)；3.45(dd,J＝6.5,11.3Hz,1H)；2.23-2.35(m,1H)；2.02-2.13(m,2H，重叠)；2.09(s,3H)；1.86-1.97(m,1H)；1.73-1.85(m,4H)。

[0914] AW.ii.(RS)-乙酸3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-环丁基丙基酯：

[0915] 向存于DCM(50mL)中的中间体AW.i(5.210g；30.3mmol)的溶液中添加咪唑(4.119g；60.5mmol)及TBDMS-Cl(5.280g；33.3mmol)。在搅拌3h之后，添加水(40mL)。分离各两个相且使用DCM(2×50mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。
藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(7.417g；产率为86％)。

[0916] 1H NMR(CDCl3)δ:4.01-4.08(m,2H)；3.59(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H)；3.49(dd,J＝6.0,10.0Hz,1H)；2.26-2.36(m,1H)；1.99-2.08(m,2H，重叠)；2.05(m,3H)；1.83-1.93(m,
1H)；1.71-1.83(m,4H)；0.87-0.92(m,9H)；0.02-0.05(m,6H)。

[0917] MS(ESI,m/z)：对于C15H30O3Si，287.09[M+H+]；tR＝1.10分钟。

[0918] AW.iii.(RS)-((4-溴-2-环丁基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：

[0919] 自中间体AW.ii(7.4g；25.9mmol)开始且类似于制备AE步骤AE.iii(产率为91％)及制备Y步骤Y.iii至Y.v(经3个步骤的产率为85％)继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(3.23g)。

[0920] 1H NMR(CDCl3)δ:3.59(dd,J＝6.0,9.7Hz,1H)；3.52(dd,J＝6.6,9.7Hz,1H)；2.54-2.60(m,1H)；2.46-2.54(m,1H)；1.97-2.05(m,2H)；1.77-1.96(m,4H)；0.90-0.94(m,9H)；
0.06-0.10(m,6H)。

[0921] 制备AX：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0922] AX.i.(R,E)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷-4-基)-2-甲基烯丙基酯：

[0923] 向存于THF(48mL)中的(R,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1.4g；8.1mmol；如Smith III等人，Tetrahedron(2009),65(33),6470-6488中所报导制得)的溶液中添加TEA(2.8mL；20.1mmol)。然后在0℃下经10分钟逐滴添加AcCl(1.2mL；16.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(80mL)中并使用EA(3×50mL)萃取。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下去除滤液。藉由CC(PE-EA)纯化粗产物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.64g；产率为94％)。

[0924] 1H NMR(CDCl3)δ:5.48-5.51(m,1H)；4.79-4.84(m,1H)；4.44-4.52(m,2H)；4.07-4.11(m,1H)；3.55(t,J＝8.0Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.75(d,J＝1.3Hz,3H)；1.43(s,3H)；1.40(s,3H)。

[0925] AX.ii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷-4-基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0926] 经20分钟向存于甲苯(102mL)中且冷却至-25℃的中间体AX.i(1.64g；7.65mmol)的经机械搅拌溶液中逐滴添加ZnEt2(15％，存于甲苯中；34.5mL；38.3mmol)，且保持内部温度低于-20℃。然后经10分钟逐滴添加二碘甲烷(6.5mL；79.9mmol)，且保持内部温度低于-20℃。将反应混合物在-20℃下搅拌2小时，然后使其缓慢升温至室温并搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液(33mL)将反应混合物骤冷并使用Et2O(4×30mL)萃取。使用Na2S2O3饱和水溶液(30mL)、水(30mL)及盐水(30mL)洗涤合并的有机层，然后藉由MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发滤液之后，获得黄色油状物(22.4g)。藉由CC(PE-EA)纯化粗产物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.4g；产率为80％)。

[0927] 1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd,J＝5.9,7.9Hz,1H)；3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.77(d,J＝11.3Hz,1H)；3.70-3.76(重叠m,1H)；3.61-3.66(m,1H)；2.07(s,3H)；1.45(s,3H)；1.36(s,3H)；1.13(s,3H)；0.85-0.95(m,2H)；0.56(t,J＝5.0Hz,1H)。

[0928] AX.iii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-1,2-二羟基乙基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0929] 将存于AcOH(80％；14mL)中的中间体AX.ii(1.4g；6.1mmol)的混合物在室温下搅拌23小时。将混合物添加至NaHCO3饱和水溶液(100mL；pH 6-7)中且使用DCM(3×60mL)萃取水层。使用水(10mL)及盐水(20mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。使用环己烷共蒸发残余物。藉由CC(DCM-MeOH)纯化粗制物以提供无色油状物形式的标题化合物(1g：产率为87％)。

[0930] 1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.74(d,J＝11.3Hz,1H)；3.68(dd,J＝3.4,11.2Hz,1H)；3.57(dd,J＝7.4,11.2Hz,1H)；3.33-3.39(m,1H)；2.07(s,3H)；1.16(s,
3H)；0.89(td,J＝5.7,9.0Hz,1H)；0.80(dd,J＝4.9,8.8Hz,1H)；0.48(t,J＝5.3Hz,1H)。

[0931] AX.iv.乙酸((1S,2S)-2-甲酰基-1-甲基环丙基)甲酯：

[0932] 向存于THF(16.5mL)、水(3.4mL)及NaHCO3饱和水溶液(1.6mL)中且冷却至0℃的中间体AX.iii(1g；5.3mmol)的溶液中添加NaIO4(1.48g；6.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤并使用Et2O洗涤。使用Et2O(3×40mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。获得无色油状物形式的标题化合物(0.81g；产率为98％)。

[0933] 1H NMR(CDCl3)δ:9.47(d,J＝4.7Hz,1H)；4.00(d,J＝11.4Hz,1H)；3.85(d,J＝11.4Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.92-1.97(m,1H)；1.39(t,J＝5.3Hz,1H)；1.32(s,3H)；1.21(dd,J＝5.0,8.3Hz,1H)。

[0934] AX.v.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基环丙基)甲酯：

[0935] 自中间体AX.iv(0.81g；5.19mmol)开始且类似于制备P步骤P.i(产率为81％)及P.ii(产率为62％)继续进行，藉由CC(PE/TBME)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.6g)。

[0936] 1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.4Hz,1H)；3.80(d,J＝11.4Hz,1H)；2.07(s,3H)；1.39(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H)；1.27(s,3H)；0.94(dd,J＝4.8,8.9Hz,1H)；0.65(t,J＝5.1Hz,
1H)。

[0937] 制备AY：1-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮：

[0938] AY.i.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：

[0939] 自3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.5g；2.76mmol；如WO2014/165075中所阐述制得)开始且类似于制备AQ步骤AQ.iv继续进行，藉由CC(Hex-TBME)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.673g，产率为94％)。

[0940] 1H NMR(CDCl3)δ:4.14(m,2H),3.96(dd,J＝6.3Hz,8.4Hz,2H),3.34(m,1H),1.46(s,9H)。

[0941] AY.ii.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：

[0942] 自中间体AY.i(0.670g,2.7mmol)开始且类似于制备AG步骤AG.ii继续进行，在Et2O中研磨之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.49g；产率为97％)。

[0943] 1H NMR(CDCl3)δ:9.10-9.44(m,2H),4.06-4.15(m,2H),3.87-3.96(m,2H),3.74(m,1H)。

[0944] MS(ESI,m/z)：对于C5H6NBr，162.0[M+H+]；tR＝0.23分钟。

[0945] AY.iii.1-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮：

[0946] 向存于DMF(5mL)中的中间体AY.ii(0.49g；2.48mmol)的溶液中连续添加HOBT(0.7g；5.05mmol)、TEA(1.21mL；8.69mmol)、乙醇酸(0.2g；2.63mmol)及EDC(0.85g；4.38mmol)。使用DMF(4mL)稀释反应混合物且将反应混合物在60℃下搅拌90分钟。在真空中去除溶剂且将残余物分配于盐水(20mL)与EA-MeOH(9-1；30mL)之间。使用EA-MeOH(9-1；4×
20mL)萃取水层。藉由Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供灰白色固体形式的标题化合物(0.32g，产率为60％)。

[0947] 1H NMR(d6-DMSO)δ:4.97(t,J＝6.1Hz,1H)；4.40(t,J＝8.7Hz,1H)；4.11(m,2H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H)；3.77(dd,J＝6.2,9.0Hz,1H)；3.55(m,1H)。

[0948] MS(ESI,m/z)：对于C7H8NO2Br，220.1[M+H+]；tR＝0.48分钟。

[0949] 制备AZ：3-(3-碘丙-2-炔-1-基)环氧丙-3-醇：

[0950] 将装填有ZnBr2(1.08g,4.80mmol)及Mg屑(5.85g)的烧瓶在搅拌、真空及150℃下加热2小时且然后冷却至室温。添加Et2O(90mL)及数滴1,2-二溴乙烷。然后逐滴添加存于Et2O(70mL)中的炔丙基溴(9mL；118.78mmol)。将混合物在同一温度下搅拌1小时。在单独烧瓶中引入3-氧杂环丁酮(3.15g；43.71mmol)及THF(420mL)。逐滴添加导入刻度加料漏斗中的格氏试剂(Grignard reagent)溶液(127mL；65.56mmol)。将溶液在同一温度下搅拌1小时并使用NH4Cl饱和水溶液及己烷(100mL)稀释。分离两个层且使用己烷(100mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。自由此获得的粗制中间体(4.33g；38.63mmol)开始且类似于制备K继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(3.01g；产率为
33％)。

[0951] 1H NMR(CDCl3)δ:4.51(d,J＝7.4Hz,2H)；4.66(d,J＝7.1Hz,2H)；2.98(s,2H)；2.55(s,1H)。

[0952] 制备BA：4-(碘乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇：

[0953] 自4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇(1.17g；9.33mmol；商业)开始且类似于制备K继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得微黄色固体形式的标题碘化物(1.57g，产率为67％)。

[0954] 1H NMR(d6-DMSO)δ:5.64(s,1H)；3.64-3.74(m,2H)；3.40-3.51(m,2H)；1.68-1.79(m,2H)；1.51-1.62(m,2H)。

[0955] 制备BB：(3R,6S)-6-(溴乙炔基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐：

[0956] 自((3R,6S)-6-甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g；13.6mmol，如Surivet等人，J.Med.Chem.(2013),56,7396-7415中所阐述制得)开始且类似于制备P步骤P.i(产率为68％)、制备Y步骤Y.v(产率为97％)及制备AG步骤AG.ii(产率为89％)继续进行，在二乙醚中最终研磨之后获得白色固体形式的标题化合物(0.353g)。

[0957] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.21-8.38(m,3H)；4.41(dd,J＝3.2,7.4Hz,1H)；3.97(dd,J＝3.2,11.6Hz,1H)；3.45(dd,J＝7.4,11.6Hz,1H)；3.17(m,1H)；1.98-2.08(m,2H)；1.55-1.72(m,2H)。

[0958] 制备BC：1-(5-乙炔基噻吩-2-基)环丙烷-1-胺：

[0959] 自1-(5-溴噻吩-2-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(0.299g；1.17mmol；商业)开始且类似于程序C(产率为84％)及制备H步骤H.ii(产率为74％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.118g)。

[0960] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.13(d,J＝3.7Hz,1H)；6.64(d,J＝3.7Hz,1H)；4.42(s,1H)；2.58(s,2H)；1.05-1.08(m,2H)；0.94-0.97(m,2H)。

[0961] 制备BD：3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐：

[0962] BD.i.N-(3-(4-碘苯基)环氧乙烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：

[0963] 在-78℃下，将BuLi(1.1M，存于己烷中；11.4mL)逐滴添加至存于THF(50mL)中的1,4-碘苯(4.36g)的溶液中。在搅拌1小时之后，在-78℃下经30分钟过程逐滴添加存于THF(10mL)中的2-甲基-N-氧杂环丁-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺(1.64g；商业)的溶液。将反应混合物逐渐升温至室温。在1小时之后，添加NH4Cl饱和水溶液且使用EA萃取水层。使用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤合并的有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(EA-Hept)纯化残余物以得到无色油状物形式的标题化合物(0.751g；产率为21％)。

[0964] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.77(d,J＝8.4Hz,2H)；7.30(d,J＝8.4Hz,2H)；6.35(s,1H)；4.98(d,J＝6.3Hz,1H)；4.90-4.94(m,1H)；4.85-4.88(m,1H)；4.67(d,J＝6.3Hz,1H)；1.11(s,9H)。

[0965] MS(ESI,m/z)：对于C13H18NO2IS，379.97[M+H+]；tR＝0.78分钟。

[0966] BD.ii.3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐：

[0967] 向存于DCM(20mL)中的中间体BD.i(0.751g；1.98mmol)的溶液中添加存于二氧六环中的4M HCl溶液(1.06mL)。在室温下搅拌30分钟之后，过滤掉固体并使用己烷(3mL)洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(0.624g；产率为100％)

[0968] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.14-9.30(m,3H)；7.82-7.90(m,2H)；7.34-7.40(d,J＝8.5Hz,2H)；4.80-5.00(m,4H)。

[0969] MS(ESI,m/z)：对于C9H10NOI，299.89[M+Na+]；tR＝0.50分钟。

[0970] 制备BE：(3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-基)甲醇：

[0971] 自(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)甲醇(0.24g；0.98mmol；商业)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得灰白色固体形式的标题碘化物(0.27g，产率为94％)。

[0972] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.69(d,J＝7.1Hz,2H)；6.96(d,J＝7.1Hz,2H)；5.10(t,J＝5.6Hz,1H)；4.60-4.73(m,4H)；3.69(d,J＝5.3Hz,2H)。

[0973] 制备BF：1-(4-碘苯基)环丙烷-1-胺盐酸盐：

[0974] BF.i.(1-(4-碘苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：

[0975] 自(1-(4-溴苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.502g；1.61mmol；商业)开始且类似于制备R步骤R.iii继续进行，获得褐色固体形式的标题碘化物(0.53g，产率为92％)。

[0976] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.71(s,1H)；7.61(d,J＝8.4Hz,2H)；6.93(d,J＝8.4Hz,2H)；1.37(s,9H)；1.11(s,2H)；1.09(s,2H)。

[0977] MS(ESI,m/z)：对于C14H18NO2I，360.0[M+H+]；tR＝0.94分钟。

[0978] BF.ii.1-(4-碘苯基)环丙烷-1-胺盐酸盐：

[0979] 将中间体BF.i(0.347g；0.966mmol)在室温下于HCl溶液(4M，存于二氧六环中；3mL)中搅拌3小时。添加Et2O(5mL)且过滤沉淀物，使用乙醚(2mL)洗涤并干燥以提供褐色固体形式的标题化合物(0.231g；产率为81％)。

[0980] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.93(s,2H)；7.78(d,J＝8.4Hz,2H)；7.23(d,J＝8.4Hz,2H)；1.37-1.44(m,2H)；1.16-1.23(m,2H)。

[0981] 制备BG：顺式-3-(羟甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：

[0982] BG.i.顺式-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：

[0983] 在室温及氮气氛下，向存于无水THF(5.9mL)中的3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丁烷-1-酮(2g；3.54mmol；如WO 2006/063281中所阐述制得)的溶液中添加存于无水THF(5.9mL)中的三甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-1-炔-1-基)硅烷(1.27g；5.32mmol；商业)的溶液，随后添加ZnEt2(15％，存于甲苯中；0.73mL；
1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。小心添加水(10mL)，随后添加HCl水溶液(6M；0.3mL)且将反应液搅拌15分钟。使用EA(3×15mL)萃取混合物。使用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的期望产物(2g；定量)。

[0984] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59-7.63(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；5.09(s,1H)；3.62(d,J＝6.8Hz,2H)；2.31(s,2H)；1.88-1.99(m,3H)；1.22-1.31(m,2H)；1.00(s,9H)；0.07(s,9H)。

[0985] MS(ESI,m/z)：对于C27H38O2Si2，451.0[M+H+]；tR＝1.14分钟。

[0986] BG.ii.顺式-3-(羟甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：

[0987] 自中间体BG.i(粗制物；2g；1.77mmol)开始且类似于制备AD步骤AD.ii(产率为72％)及制备K(产率为48％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得黄色油状物形式的结晶标题化合物(0.4g)。

[0988] 1H NMR(d6-DMSO)δ:5.06(s,1H)；4.45(t,J＝5.4Hz,1H)；3.32-3.36(重叠m,2H)；2.48-2.52(重叠m,1H)；1.98-2.04(m,2H)；1.88(m,1H)；1.64-1.70(m,2H)。

[0989] MS(ESI,m/z)：对于C8H11O2I，266.95[M+H+]；tR＝0.52分钟。

[0990] 制备BH：氨基甲酸((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(1-(碘乙炔基)环丙基)酯：

[0991] BH.i.(1-(碘乙炔基)环丙基)氨基甲酸氯甲酯：

[0992] 向存于DCM(9.5mL)中的制备AG的化合物(0.134g；0.48mmol)及1,8-双(二甲基氨基)萘(0.321g；1.5mmol)的溶液中添加氯甲酸氯甲酯(0.05mL；0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(10mL)，分离各相且使用DCM(10mL)萃取水层。使用水(5mL)及盐水(10mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并在减压下浓缩。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供微黄色油状物形式的标题化合物(0.111g；产率为77％)。

[0993] 1H NMR(CDCl3)δ:5.68-5.81(m,2H)；5.41(m,1H)；1.28-1.31(m,2H)；1.16-1.20(m,2H)。

[0994] BH.ii.氨基甲酸((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(1-(碘乙炔基)环丙基)酯：

[0995] 向存于DME(5.5mL)中的中间体BH.i(0.111g；0.37mmol)的溶液中添加磷酸二-叔丁基酯四-正丁基铵(0.237g；0.53mmol)。将反应混合物在80℃下加热2.5小时。添加水(10mL)且使用EA(10mL)萃取混合物。使用水(2×5mL)及盐水(5mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并浓缩至干燥以提供褐色胶形式的标题化合物(0.133g；产率为76％)。

[0996] 1H NMR(CDCl3)δ:3.54(s,1H)；3.40(s,2H)；1.49(s,18H)；1.24-1.30(m,2H)；1.12-1.16(m,2H)。

[0997] MS(ESI,m/z)：对于C15H25NO6IP，473.9[M+H+]；tR＝0.85分钟。

[0998] 制备BI：2-(5-乙炔基噻唑-2-基)丙-2-醇：

[0999] 自2-(5-溴噻唑-2-基)丙-2-醇(0.429g,1.87mmol；商业)开始且类似于程序C(薗头偶合，产率为76％)及制备H.步骤H.ii(TMS裂解，产率为68％)继续进行，藉由CC(Hept-EtOAc)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.118g)。

[1000] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.91(s,1H)；6.15(s,1H)；4.68(s,1H)；1.48(s,6H)。

[1001] MS(ESI,m/z)：对于C8H9NOS，168.00[M+H+]；tR＝0.62分钟。

[1002] 制备BJ：苯甲酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯及苯甲酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯：

[1003] BJ.i.苯甲酸((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲酯：

[1004] 向存于THF(93mL)中的中间体AU.i(5.51g,15.4mmol)的溶液中添加TEA(6mL；43.1mmol)。在0℃下经2分钟，逐滴添加苯甲酰氯(3.6mL；30.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后倾倒至水(75mL)中。使用EA(3×50mL)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机层并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(6.49g；产率为91％)。

[1005] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.09-8.12(m,2H)；7.67-7.70(m,4H)；7.56(m,1H)；7.40-7.44(m,4H)；7.35-7.38(m,4H)；4.62(m,1H)；4.51(ddd,J＝1.1,13.0,23.8Hz,1H)；3.93(ddd,J＝1.5,5.6,11.0Hz,1H)；3.70(ddd,J＝1.1,8.4,10.9Hz,1H)；1.46(m,1H)；1.30(m,
1H)；1.02(s,7H)；0.97(m,1H)；0.84-0.91(m,2H)。

[1006] MS(ESI,m/z)：对于C28H31O3FSi，463.07[M+H+]；tR＝1.14分钟。

[1007] BJ.ii.苯甲酸((1R,2R)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-氟环丙基)甲酯及苯甲酸((1S,2S)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-氟环丙基)甲酯：

[1008] 自中间体BJ.i(6.49g；14mmol)开始且类似于制备AP步骤AP.i(产率为89％)制备Y步骤Y.iii(产率为84％)及Y.iv(添加2当量TEA，产率为96％)继续进行，获得对映异构体的混合物(2.71g)。藉由手性prep-HPLC(方法C)(Hept-EtOH 3-7；流速：16mL/min，在224nM下进行UV检测)分离，获得白色固体形式的标题对映异构体(并未指配其绝对立体化学)(各1.25g)；其各别滞留时间(在与分析型LC-MS相同的条件下量测，只是流速为0.8mL/min)为
5.3分钟及7.0分钟。

[1009] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.99-8.01(m,2H)；7.69(m,1H)；7.54-7.58(m,2H)；6.38(dd,J＝1.4,8.9Hz,1H)；4.57-4.75(m,2H)；2.09(m,1H)；1.48-1.55(m,2H)。

[1010] 制备BK：3-羟基-3-(4-碘苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：

[1011] 自3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1g；5.84mmol；商业)开始且类似于制备BD步骤BD.i继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(1.29g；产率为69％)。

[1012] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.74(d,J＝8.5Hz,2H)；7.31(d,J＝8.5Hz,2H)；6.42(s,1H)；3.94-4.08(m,4H)；1.41(s,9H)。

[1013] 制备BL：3-(4-碘苯基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸酯：

[1014] 在0℃下，向存于DCM(5mL)中的制备BK的化合物(0.1g,0.26mmol)的溶液中添加TFA(1.2mL)。在室温下搅拌15分钟之后，将混合物浓缩至干燥且在DCM-Et2O混合物中研磨残余物。在干燥之后，获得白色固体形式的标题化合物(0.108g；定量)。

[1015] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.81(d,J＝8.5Hz,2H)；7.37(d,J＝8.5Hz,2H)；6.76(br.s,1H)；4.31(d,J＝11.4Hz,2H)；4.06(d,J＝11.4Hz,2H)。

[1016] MS(ESI,m/z)：对于C9H10NOI，275.88[M+H+]；tR＝0.48分钟。

[1017] 制备BM：4-(4-碘苯基)哌啶-4-醇：

[1018] 自3-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.226g；11mmol；商业)开始且类似于制备BD步骤BD.i(产率为77％)及制备BL(产率为54％)继续进行，在碱性处理并藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.127g)。

[1019] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.74(d,J＝8.5Hz,2H)；7.31(d,J＝8.5Hz,2H)；6.42(s,1H)；3.94-4.08(m,4H)；1.41(s,9H)。

[1020] MS(ESI,m/z)：对于C14H18NO3I，375.8[M+H+]；tR＝0.87分钟。

[1021] 制备BN：N-(3-溴丙-2-炔-1-基)甲烷磺酰胺：

[1022] 自N-(丙-2-炔-1-基)甲烷磺酰胺(1.52g；11.4mmol)开始且类似于制备G步骤G.iv(产率为71％)继续进行，藉由CC(DCM-TBME)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(1.71g)。

[1023] 1H NMR(d6-DMSO):7.58(t,J＝6.0Hz,1H)；3.87(d,J＝6.1Hz,2H)；2.95(s,3H)。

[1024] 参考实例：

[1025] 参考实例1：(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1026] RE1.i.(RS)-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1027] 自制备D的化合物(0.06g；0.119mmol)及3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环氧丙-3-醇(0.05g；0.179mmol)开始且类似于程序A继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(经OPPh3轻微污染)(0.037g；产率为57％)。

[1028] MS(ESI,m/z)：对于C26H33N3O8S，548.07[M+H+]；tR＝0.70分钟。

[1029] RE1.ii.(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1030] 自中间体RE1.i(0.037g；0.02mmol)开始且使用程序D，获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.008g；产率为25％)。

[1031] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.63-7.73(m,2H)；7.51-7.63(m,3H)；6.55(s,1H)；6.28(s,1H)；4.76(d,J＝6.45Hz,2H)；4.69(d,J＝6.45Hz,2H)；4.48(s,2H)；3.45-3.58(m,1H)；
3.34-3.44(m,1H)；3.07(s,3H)；2.56-2.66(m,1H)；1.93-2.04(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1032] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，464.0[M+H+]；tR＝0.80分钟。

[1033] 参考实例2：(RS)-4-(6-((4-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1034] 自制备G的化合物(0.13g；0.31mmol)及2-(4-碘苯基)丙-2-醇(0.121g；0.46mmol；如JP 2008001635A中所阐述制得)开始且类似于程序E(产率为51％)及程序D(产率为42％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.033g)。

[1035] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.83-11.07(br.s,1H)；9.03-9.33(br.s,1H)；7.30-7.57(m,5H)；6.24-6.29(m,1H)；4.46(s,2H)；3.33-3.56(m,2H)；3.15(q,J＝6.9Hz,2H)；3.07(s,
3H)；2.55-2.65(m,1H)；1.90-2.04(m,1H)；1.54(s,3H)；1.44(s,6H)；1.08(t,J＝6.9Hz,
3H)。

[1036] MS(ESI,m/z)：对于C25H31N3O6S，501.90[M+H+]；tR＝0.79分钟。

[1037] 参考实例3：(RS)-4-(6-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1038] 自(4-乙炔基苯基)-2-氟-甲醇(0.054g；0.36mmol；根据WO 2011/021209制得)及制备F的化合物(0.16g；0.3mmol)开始且类似于程序F(产率为80％)及程序B(产率为60％)继续进行，在水中沉淀且在DCM中研磨之后获得白色固体形式的标题化合物(0.066g)。

[1039] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.89-10.98(br.s,1H)；9.12-9.21(br.s,1H)；7.45-7.57(m,2H)；7.14-7.27(m,2H)；6.27-6.31(m,1H)；5.38(t,J＝5.8Hz,1H)；4.53(d,J＝5.8Hz,2H)；
4.46(s,2H)；3.35-3.58(m,2H)；3.07(s,3H)；2.54-2.69(m,1H)；1.91-2.06(m,1H)；1.54(s,
3H)。

[1040] MS(ESI,m/z)：对于C21H22N3O6FS，463.97[M+H+]；tR＝0.68分钟。

[1041] 参考实例4：(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1042] RE4.i.(RS)-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1043] 将存于脱气二氧六环(4mL)中的Pd2(dba)3(0.055g；0.06mmol)及PCy3(0.04g；0.144mmol)的混合物在90℃下预混合5分钟。向混合物中添加制备F的化合物(0.315g；
0.6mmol)、制备I的化合物(0.122g；0.6mmol)及脱气1M K3PO4溶液(0.9mL)。将混合物脱气并在90℃下加热1.5小时。在冷却之后，将反应液浓缩至干燥且藉由CC(DCM-EA)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.039g；产率为12％)。

[1044] MS(ESI,m/z)：对于C28H35N3O7S，557.9[M+H+]；tR＝0.81分钟。

[1045] RE4.ii.(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1046] 自中间体RE4.i(0.038g；0.068mmol)开始且类似于程序B继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.005g；产率为15％)。

[1047] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.84-11.05(br.s,1H)；9.07-9.27(br.s,1H)；7.59-7.69(m,3H)；7.34(d,J＝7.9Hz,2H)；6.52-6.59(m,1H)；5.41-5.45(br.s,1H)；4.48(s,2H)；3.35-
3.58(m,2H)；3.07(s,3H)；2.55-2.68(m,1H)；1.91-2.07(m,1H)；1.54(s,3H)；1.47(s,6H)。

[1048] MS(ESI,m/z)：对于C23H27N3O6S，473.96[M+H+]；tR＝0.70分钟。

[1049] 参考实例5：(RS)-N-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1050] 自制备G的化合物(0.2g；0.472mmol)及4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.119g；0.567mmol；如Rajender Reddy等人，Tetrahedron Lett.(2010),51,2170-2173中所阐述制得)开始且类似于程序E(产率为100％)及程序B(产率为21％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.041g)。

[1051] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87-10.98(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.26(s,1H)；5.60(s,1H)；4.42(s,2H)；3.44-3.52(m,1H)；3.34-3.42(m,1H)；3.06(s,3H)；2.54-
2.65(m,1H)；1.91-1.99(m,1H)；1.52(s,3H)；1.41(s,6H)。

[1052] MS(ESI,m/z)：对于C19H23N3O6S，421.93[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1053] 参考实例6：(RS)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1054] 自制备G的化合物(0.2g；0.472mmol)及1-(4-碘苄基)-4-甲基哌嗪(0.179g；0.567mmol；如Chai等人，Chemistry-A European Journal(2011),17,10820-10824中所阐述制得)开始且类似于程序E(产率为84％)及程序B(产率为44％)继续进行，获得黄色固体形式的标题化合物(0.093g)。

[1055] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.75-11.10(br.s,1H)；9.06-9.35(br.s,1H)；7.45(d,J＝8.1Hz,2H)；7.42(s,1H)；7.31(d,J＝8.1Hz,2H)；6.26(s,1H)；4.46(s,2H)；3.47-3.53(重叠m,1H)；3.46(重叠s,2H)；3.34-3.42(重叠m,1H)；3.06(s,3H)；2.50-2.62(m,1H)；2.24-2.43(m,8H)；2.14(s,3H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1056] MS(ESI,m/z)：对于C26H33N5O5S，527.97[M+H+]；tR＝0.52分钟。

[1057] 参考实例7：(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1058] 自制备D的化合物(0.3g；0.636mmol)及(RS)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.233g；0.668mmol；根据EP
2418203A1制得)开始且类似于程序A(产率为19％)及程序B(产率为46％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.0247g)。

[1059] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.77-11.05(br.s,1H)；9.05-9.22(br.s,1H)；7.55(d,J＝8.7Hz,2H)；7.48(s,1H)；6.91(d,J＝8.7Hz,2H)；6.47(s,1H)；4.86(t,J＝5.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.98(t,J＝5.2Hz,2H)；3.71(q,J＝5.2Hz,2H)；3.46-3.54(m,1H)；3.30-3.40(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.50-2.60(重叠m,1H)；1.93-2.00(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1060] MS(ESI,m/z)：对于C20H25N3O7S，451.92[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1061] 参考实例8：(RS)-N-羟基-4-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1062] 自制备D的化合物(0.2g；0.418mmol)及2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.14g；0.502mmol；根据US2007/287708A1制得)开始且类似于程序A(产率为38％)及程序B(产率为27％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.019g)。

[1063] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90-11.06(br.s,1H)；9.14-9.29(br.s,1H)；7.56(d,J＝8.6Hz,2H)；7.49(s,1H)；6.92(d,J＝8.7Hz,2H)；6.48(s,1H)；4.47(s,2H)；4.08-4.12(m,
2H)；3.63-3.69(m,2H)；3.47-3.56(m,1H)；3.36-3.43(m,1H)；3.32(s,3H)；3.08(s,3H)；
2.56-2.66(m,1H)；1.94-2.03(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1064] MS(ESI,m/z)：对于C21H27N3O7S，465.85[M+H+]；tR＝0.69分钟。

[1065] 参考实例9：(RS)-4-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1066] 自制备D的化合物(0.2g；0.418mmol)及(2-氟-4-甲基苯基)硼酸(0.064g；0.42mmol；商业)开始且类似于程序A(产率为51％)及程序B(产率为32％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.027g)。

[1067] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(s,1H)；7.61(t,J＝8.2Hz,1H)；7.42(s,1H)；7.07(d,J＝12.6Hz,1H)；7.03(dd,J＝0.7,7.9Hz,1H)；6.54(s,1H)；4.48(s,2H)；3.48-
3.55(m,1H)；3.36-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.58-2.65(m,1H)；2.31(s,3H)；1.95-2.02(m,
1H)；1.54(s,3H)。

[1068] MS(ESI,m/z)：对于C19H22N3O5FS，423.95[M+H+]；tR＝0.75分钟。

[1069] 参考实例10：(RS)-4-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1070] 自制备的化合物D(0.2g；0.418mmol)及(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸(0.084g；0.42mmol；商业)开始且类似于程序A(产率为29％)及程序B(产率为43％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.025g)。

[1071] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(s,1H)；7.59(s,1H)；7.51(d,J＝12.9Hz,1H)；7.38(d,J＝8.5Hz,1H)；7.13(m,1H)；6.51(s,1H)；4.57-4.63(m,1H)；4.46(s,2H)；
3.46-3.53(m,1H)；3.34-3.41(m,1H)；3.07(s,3H)；1.94-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；1.28(m,
6H)。

[1072] MS(ESI,m/z)：对于C21H26N3O6FS，467.98[M+H+]；tR＝0.78分钟。

[1073] 本发明化合物的实例：

[1074] 实例1：(R)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1075] 1.i.(R)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1076] 自制备C的化合物(0.78g；1.63mmol)及2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.3g；1.8mmol)开始且类似于程序A继续进行，获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.4g，产率为48％)。

[1077] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.39(重叠br.s,0.5H)；11.34(重叠br.s,0.5H)；7.62(t,J＝8.4Hz,1H)；7.36(d,J＝6.7Hz,1H)；6.88(dd,J＝2.4,13.3Hz,1H)；6.81(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H)；6.50(s,1H)；4.85-4.88(m,0.5H)；4.39-4.52(m,2.5H)；3.99-
4.05(m,0.5H)；3.88-3.97(m,0.5H)；3.78(s,3H)；3.36-3.58(m,3H)；3.07(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.54-2.71(m,1H)；1.92-2.03(m,1H)；1.60-1.68(m,2H)；1.58(s,1.5H)；1.56(s,
1.5H)；1.33-1.54(m,4H)。

[1078] MS(ESI,m/z)：对于C24H30N3O7FS，523.97[M+H+]；tR＝0.85分钟。

[1079] 1.ii.(R)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1080] 自中间体1.i(0.44g；0.84mmol)开始且使用程序B，藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.23g；产率为63％)。

[1081] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.81-11.05(br.s,1H)；9.14-9.23(br.s,1H)；7.63(t,J＝8.8Hz,1H)；7.36-7.39(m,1H)；6.88(dd,J＝2.4,13.3Hz,1H)；6.81(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H)；
6.49-6.51(m,1H)；4.48(s,2H)；3.78(s,3H)；3.47-3.54(m,1H)；3.35-3.42(m,1H)；3.07(s,
3H)；2.57-2.62(m,1H)；1.94-2.02(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1082] MS(ESI,m/z)：对于C19H22N3O6FS，439.93[M+H+]；tR＝0.73分钟。

[1083] 实例2：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1084] 2.i.(RS)-N-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1085] 自制备G的化合物(0.13g；0.31mmol)及制备J的化合物(0.127g；0.46mmol)且类似于程序E及程序D继续进行开始，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.038g；产率为45％)。

[1086] MS(ESI,m/z)：对于C23H25N3O7S，488.00[M+H+]；tR＝0.64分钟。

[1087] 2.ii.(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1088] 藉由半制备型手性HPLC方法D(Hept-EtOH-TFA 3-7-0.01；流速：16mL/min；在210nm下进行UV检测)分离中间体2.i(0.032g)；各别滞留时间(流速：0.8mL/min)为8.14分钟及11.41分钟。获得黄色固体形式的标题(R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物，
0.007g)。

[1089] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90-10.96(br.s,1H)；9.14-9.20(br.s,1H)；7.63(d,J＝8.3Hz,2H)；7.52(d,J＝8.3Hz,2H)；7.46(s,1H)；6.42(s,1H)；6.28(s,1H)；4.77(d,J＝
6.5Hz,2H)；4.67(d,J＝6.5Hz,2H)；4.46(s,2H)；3.37-3.56(m,2H)；3.07(s,3H)；2.58-2.65(m,1H)；1.89-2.04(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1090] MS(ESI,m/z)：对于C23H25N3O7S，488.00[M+H+]；tR＝0.64分钟。

[1091] 实例3：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1092] 3.i.(RS)-N-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1093] 自制备F的化合物(0.2g；0.381mmol)及4-乙炔基苄基醇(0.06g；0.457mmol)开始且类似于程序E(产率为48％)及程序F(产率为69％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.056g)。

[1094] MS(ESI,m/z)：对于C21H23N3O6S，445.98[M+H+]；tR＝0.65分钟。

[1095] 3.ii.(R)-N-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1096] 藉由半制备型手性HPLC方法D(Hept-EtOH-TFA:1-9-0.01；流速：16mL/min；在287nm下进行UV检测)分离中间体3.i(0.05g)；各别滞留时间(流速：0.8mL/min)为6.34分钟及8.48分钟。获得黄色固体形式的标题(R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物，0.01g)。

[1097] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.73-11.11(br.s,1H)；9.05-9.34(br.s,1H)；7.41-7.47(m,3H)；7.34(d,J＝8.2Hz,2H)；6.25-6.28(m,1H)；5.25(t,J＝5.8Hz,1H)；4.51(d,J＝5.7Hz,
2H)；4.43-4.48(m,2H)；3.37-3.56(m,2H)；3.06(s,3H)；2.55-2.66(m,1H)；1.90-2.04(m,
1H)；1.53(s,3H)。

[1098] MS(ESI,m/z)：对于C21H23N3O6S，445.98[M+H+]；tR＝0.65分钟。

[1099] 实例4：(R)-N-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1100] 自制备H的化合物(0.285g；0.586mmol)及制备K的化合物(0.143g；0.64mmol)开始且类似于程序G(产率为51％)及程序B(产率为37％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.048g)。

[1101] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87-11.00(br.s,1H)；9.12-9.21(br.s,1H)；7.61-7.64(m,1H)；6.69-6.72(m,1H)；6.28-6.31(m,1H)；4.69(d,J＝6.4Hz,2H)；4.54(d,J＝6.4Hz,2H)；
4.42-4.46(m,2H)；3.33-3.54(m,1H)；3.06(s,3H)；2.50-2.75(重叠m,1H)；2.32-2.50(重叠m,1H)；1.87-2.04(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1102] MS(ESI,m/z)：对于C19H21N3O7S，435.86[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1103] 实例5：(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1104] 自制备H的化合物(0.097g；0.229mmol)及制备L的第一洗脱对映异构体(0.07g；0.255mmol)开始且类似于程序E(产率为93％)及程序B(产率为22％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.023g)。

[1105] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.77-11.06(br.s,1H)；9.08-9.28(br.s,1H)；7.43(s,1H)；7.35(d,J＝7.9Hz,2H)；7.08(d,J＝7.9Hz,2H)；6.25(s,1H)；4.63(t,J＝5.6Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.42-3.53(m,2H)；3.30-3.42(重叠m,2H)；3.07(s,3H)；2.54-2.65(m,1H)；1.93-
2.01(m,1H)；1.77-1.83(m,1H)；1.53(s,3H)；1.24-1.35(m,1H)；0.83-0.93(m,2H)。

[1106] MS(ESI,m/z)：对于C24H27N3O6S，485.92[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[1107] 实例6：(R)-N-羟基-4-(6-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1108] 自制备H的化合物(0.118g；0.279mmol)及制备L的第二洗脱对映异构体(0.083g；0.301mmol)开始且类似于程序E(产率为99％)及程序B(产率为21％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.027g)。

[1109] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.60-11.21(br.s,1H)；9.00-9.36(br.s,1H)；7.43(s,1H)；7.34(d,J＝7.9Hz,2H)；7.08(d,J＝7.9Hz,2H)；6.25(s,1H)；4.60-4.67(m,1H)；4.45(s,
2H)；3.42-3.53(m,2H)；3.30-3.42(重叠m,2H)；3.06(s,3H)；2.50-2.63(重叠m,1H)；1.92-
2.01(m,1H)；1.77-1.84(m,1H)；1.52(s,3H)；1.24-1.35(m,1H)；0.83-0.93(m,2H)。

[1110] MS(ESI,m/z)：对于C24H27N3O6S，485.91[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[1111] 实例7：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1112] 自制备E的化合物(0.15g；0.286mmol)及制备M的化合物(0.054g；0.314mmol)开始且类似于程序F(产率为55％)及程序B(产率为63％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.049g)。

[1113] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.86-11.07(br.s,1H)；9.05-9.23(br.s,1H)；7.44(s,1H)；7.38(d,J＝8.2Hz,2H)；7.30(d,J＝8.2Hz,2H)；6.25(s,1H)；4.71(t,J＝5.6Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.54(d,J＝5.6Hz,2H)；3.45-3.52(重叠m,1H)；3.34-3.42(m,1H)；3.07(s,3H)；
2.55-2.62(m,1H)；1.93-2.00(m,1H)；1.52(s,3H)；0.85-0.88(m,2H)；0.74-0.78(m,2H)。

[1114] MS(ESI,m/z)：对于C24H27N3O6S，485.94[M+H+]；tR＝0.72分钟。

[1115] 实例8：(R)-4-(6-((4-(1-(氨基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺甲酸酯：

[1116] 自制备E的化合物(0.15g；0.286mmol)及制备N的化合物(0.1g；0.58mmol)开始且类似于程序F(产率为45％)及程序B(产率为36％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.023g)。

[1117] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.73-9.53(br.s,1H)；7.41-7.47(m,3H)；7.35(d,J＝8.0Hz,2H)；6.25(s,1H)；4.45(s,2H)；3.45-3.54(m,1H)；3.30-3.43(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.95(s,2H)；2.50-2.62(重叠m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；0.93-0.97(m,2H)；0.83-
0.87(m,2H)。

[1118] MS(ESI,m/z)：对于C24H28N4O5S，485.00[M+H+]；tR＝0.59分钟。

[1119] 实例9：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1120] 自制备E的化合物(0.15g；0.286mmol)及制备O的化合物(0.055g；0.31mmol)开始且类似于程序F(产率为99％)及程序B(产率为27％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.037g)。

[1121] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.85-11.03(br.s,1H)；9.11-9.23(br.s,1H)；7.44(s,1H)；7.36-7.42(m,4H)；6.26(s,1H)；4.70(t,J＝5.3Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.46-3.53(m,1H)；
3.41(d,J＝5.3Hz,2H)；3.30-3.41(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.57-2.61(重叠m,1H)；1.93-
2.00(m,1H)；1.53(s,3H)；1.22(s,6H)。

[1122] MS(ESI,m/z)：对于C24H29N3O6S，487.98[M+H+]；tR＝0.74分钟。

[1123] 实例10：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1124] 自制备H的化合物(0.235g；0.556mmol)及2-(4-碘苯基)丙-2-醇(0.16g；0.61mmol，如JP 2008001635A1中所阐述制得)开始且类似于程序E(产率为47％)及程序B(产率为61％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.076g)。

[1125] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.88-11.05(br.s,1H)；9.08-9.25(br.s,1H)；7.46-7.50(m,2H)；7.45(d,J＝1.2Hz,1H)；7.40-7.43(m,2H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.09(s,1H)；4.46(s,2H)；3.46-3.53(m,1H)；3.35-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.56-2.61(m,1H)；1.93-2.00(m,1H)；1.52(s,3H)；1.42(s,6H)。

[1126] MS(ESI,m/z)：对于C23H27N3O6S，473.99[M+H+]；tR＝0.70分钟。

[1127] 实例11：(R)-4-(6-((S)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1128] 自制备H之化合物(0.128g；0.302mmol)及(S)-4-碘丁-3-炔-1,2-二醇(0.09g；0.423mmol；如Wang等人，J.Org.Chem.(2001),66,2146-2148中所阐述制得)开始且类似于程序G(产率为27％)及程序D(产率为30％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.01g)。

[1129] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.66-9.87(br.s,1H)；8.31(s,1H)；7.59(s,1H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；5.55-5.81(br。s,1H)；4.91-5.17(br。s,1H)；4.43(s,2H)；4.31(t,J＝6.1Hz,
1H)；3.45-3.52(重叠m,1H)；3.44(d,J＝6.1Hz,2H)；3.40-3.45(重叠m,1H)；3.06(s,3H)；
2.54-2.62(重叠m,1H)；1.93-1.99(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1130] MS(ESI,m/z)：对于C18H21N3O7S，423.90[M+H+]；tR＝0.53分钟。

[1131] 实例12：(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1132] 12.i.乙酸((1S,2S)-2-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：

[1133] 在室温下，将CuCl(0.01g；0.1mmol)添加至nBuNH2(30％，存于水中；0.3g，存于0.7mL中)的溶液中。添加NH2OH.HCl(0.099g；1.42mmol)。添加制备H的化合物(0.4g；
0.95mmol)且立即冰冷冻溶液。一次性添加存于Et2O(0.5mL)中的制备P的(1S,2S)-构型化合物(0.308g；1.42mmol)。使反应在室温下继续进行过夜。使用水(40mL)稀释反应混合物并使用EA(4×60mL)萃取。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(0.252g；产率为56％)。

[1134] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.89-10.98(br.s,1H)；9.14-9.21(br.s,1H)；7.53(s,1H)；6.23-6.24(m,1H)；4.42(s,2H)；3.93-3.99(m,1H)；3.78-3.85(m,1H)；3.44-3.52(m,1H)；
3.34-3.42(m,1H)；3.05(s,3H)；2.54-2.62(m,1H)；2.03(s,3H)；1.91-2.00(m,1H)；1.57-
1.63(m,1H)；1.53-1.57(m,1H)；1.52(s,3H)；0.99-1.04(m,1H)；0.91-0.97(m,1H)。

[1135] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O7S，475.99[M+H+]；tR＝0.76分钟。

[1136] 12.ii.(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1137] 向存于MeOH(3mL)中的中间体12.i(0.252g；0.53mmol)的溶液中添加K2CO3(0.146g；1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(1mL)且藉由prep-HPLC(方法1)直接纯化反应混合物以提供白色固体形式的标题化合物(0.085g；产率为37％)。

[1138] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.84-11.05(br.s,1H)；9.02-9.20(br.s,1H)；7.52(s,1H)；6.24(d,J＝1.1Hz,1H)；4.69(t,J＝5.8Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.43-3.51(m,1H)；3.37-3.43(m,2H)；3.21-3.27(m,1H)；3.05(s,3H)；2.55-2.63(m,1H)；1.92-1.99(m,1H)；1.51(s,3H)；
1.35-1.43(m,2H)；0.87-0.91(重叠m,1H)；0.81-0.87(重叠m,1H)。

[1139] MS(ESI,m/z)：对于C20H23N3O6S，433.95[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1140] 实例13：(R)-N-羟基-4-(6-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1141] 自制备H的化合物(0.203g；0.479mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.131g；0.527mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为50％)及程序B(产率为65％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.06g)。

[1142] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.72-11.03(br.s,1H)；9.07-9.23(br.s,1H)；7.44(d,J＝5.4Hz,2H)；7.42(s,1H)；7.36(d,J＝5.4Hz,2H)；6.27(s,1H)；5.23(d,J＝4.1Hz,1H)；4.73(q,J＝6.4Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.46-3.54(m,1H)；3.30-3.36(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；
2.50-2.62(重叠m,1H)；1.93-2.00(m,1H)；1.53(s,3H)；1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1143] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O6S，459.97[M+H+]；tR＝0.68分钟。

[1144] 实例14：(R)-N-羟基-4-(6-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1145] 自制备H的化合物(0.16g；0.378mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.103g；0.416mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为25％)及程序B(产率为17％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.006g)。

[1146] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.20-11.60(br.s,1H)；8.94-9.73(br.s,1H)；7.45(s,1H)；7.43(d,J＝8.2Hz,2H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；6.26(d,J＝1.0Hz,1H)；5.22-5.57(m,1H)；
4.70-4.76(m,1H)；4.46(s,2H)；3.46-3.54(m,1H)；3.30-3.43(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；
2.57-2.65(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。

[1147] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O6S，460.00[M+H+]；tR＝0.68分钟。

[1148] 实例15：(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1149] 15.i.(2R)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1150] 自制备H的化合物(0.2g；0.472mmol)及制备Q的化合物(0.205g；0.495mmol；商业)开始且类似于实例12步骤12.i继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色发泡体形式的标题化合物(0.118g；产率为33％)。

[1151] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.34-11.40(br.s,0.5H)；11.29-11.34(br.s,0.5H)；7.63-7.67(m,4H)；7.53-7.55(m,1H)；7.42-7.50(m,6H)；6.24-6.27(m,1H)；4.83-4.86(m,0.5H)；4.36-4.47(m,2.5H)；3.97-4.05(m,0.5H)；3.89-3.96(m,0.5H)；3.62(s,2H)；3.37-3.57(m,3H)；3.07(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；254-2.62(m,1H)；1.90-1.99(m,
1H)；1.59-1.66(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.42-1.52(重叠m,4H)；1.03(s,9H)；
0.94-0.99(m,2H)；0.83-0.88(m,2H)。

[1152] MS(ESI,m/z)：对于C41H49N3O7SSi，382.99[M+H+]；tR＝1.11分钟。

[1153] 15.ii.(2R)-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1154] 向存于THF(2mL)中的中间体15.i(0.066g；0.0873mmol)的溶液中添加TBAF 1M(0.175mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时。添加DCM(20mL)及水(20mL)。使用EA(2×20mL)萃取水相。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.035g；产率为77％)。

[1155] 1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.34-11.39(br.s；0.5H)；11.29-11.34(br。s；0.5H)；7.52(s,0.5H)；7.53(s,0.5H)；6.22-6.25(m,1H)；5.00(t,J＝6.0Hz,1H)；4.84-4.87(m,0.5H)；4.36-4.49(m,2.5H)；3.98-4.07(m,0.5H)；3.90-3.97(m,0.5H)；3.46-
3.56(m,1.5H)；3.38-3.45(重叠m,1.5H)；3.37(d,J＝6.0Hz,2H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,
1.5H)；2.53-2.64(m,1H)；1.93-2.02(m,1H)；1.60-1.68(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.55(s,
1.5H)；1.43-1.53(重叠m,4H)；0.87-0.91(m,2H)；0.81-0.86(m,2H)。

[1156] MS(ESI,m/z)：对于C25H31N3O7S，517.86[M+H+]；tR＝0.78分钟。

[1157] 15.iii.(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1158] 自中间体15.ii(0.035g；0.066mmol)开始且类似于程序D继续进行，在水中沉淀之后获得白色固体形式的标题化合物(0.013g，产率为46％)。

[1159] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87-10.97(br.s,1H)；9.14-9.20(br.s,1H)；7.53(s,1H)；6.24(d,J＝1.1Hz,1H)；5.00(t,J＝6.1Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.45-3.51(m,1H)；3.38(重叠d,J＝6.1Hz,2H)；3.36-3.41(重叠m,1H)；3.06(s,3H)；2.54-2.63(m,1H)；1.92-2.00(m,
1H)；1.52(s,3H)；0.88-0.91(m,2H)；0.83-0.87(m,2H)。

[1160] MS(ESI,m/z)：对于C20H23N3O6S，433.98[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1161] 实例16：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1162] 自制备H的化合物(0.194g；0.457mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.125g；0.503mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为49％)及程序B(产率为61％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.063g)。

[1163] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.81-11.08(br.s,1H)；9.11-9.27(br.s,1H)；7.44(s,1H)；7.39(d,J＝8.1Hz,2H)；7.24(d,J＝8.1Hz,2H)；6.26(s,1H)；4.66(t,J＝5.2Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.58-3.63(m,2H)；3.46-3.53(m,1H)；3.36-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.73(t,J＝
6.9Hz,2H)；2.56-2.62(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1164] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O6S，459.98[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1165] 实例17：(R)-4-(6-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1166] 自制备H的化合物(0.194g；0.457mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙烷二醇(0.133g；0.503mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为72％)及程序B(产率为52％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得浅褐色固体形式的标题化合物(0.081g)。

[1167] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.84-11.04(br.s,1H)；9.14-9.23(br.s,1H)；7.45(s,1H)；7.42(d,J＝8.2Hz,2H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(s,1H)；5.32(d,J＝4.3Hz,1H)；4.74(t,J＝5.9Hz,1H)；4.52-4.58(m,1H)；4.46(s,2H)；3.46-3.53(m,1H)；3.35-3.46(m,3H)；
3.07(s,3H)；2.56-2.62(m,1H)；1.94-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1168] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O7S，475.99[M+H+]；tR＝0.58分钟。

[1169] 实例18：(R)-4-(6-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1170] 自制备H的化合物(0.194g；0.457mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙烷二醇(0.133g；0.503mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为69％)及程序B(产率为50％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得浅褐色固体形式的标题化合物(0.074g)。

[1171] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(br.s,1H)；9.15-9.22(br.s,1H)；7.45(s,1H)；7.42(d,J＝8.2Hz,2H)；7.36(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(s,1H)；5.32(d,J＝4.3Hz,1H)；4.74(t,J＝5.9Hz,1H)；4.53-4.58(m,1H)；4.46(s,2H)；3.46-3.53(m,1H)；3.35-3.46(m,3H)；3.07(s,
3H)；2.56-2.62(m,1H)；1.94-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1172] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O7S，475.99[M+H+]；tR＝0.58分钟。

[1173] 实例19：(R)-4-(6-((2-氟-4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1174] 自制备H的化合物(0.183g；0.432mmol)开始及制备R的化合物(0.139g；0.475mmol)且类似于程序E(产率为46％)及程序B(产率为58％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.058g)。

[1175] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.89-10.99(br.s,1H)；9.14-9.20(br.s,1H)；7.48(s,1H)；7.44(t,J＝8.1Hz,1H)；7.19(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H)；7.12(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H)；6.28(s,1H)；4.78(t,J＝5.6Hz,1H)；4.46(s,2H),3.55(d,J＝5.6Hz,2H)；3.45-3.53(m,1H)；
3.36-3.43(m,1H),3.07(s,3H)；2.57-2.64(m,1H)；1.93-2.00(m,1H)；1.53(s,3H)；0.88-
0.91(m,2H)；0.81-0.84(m,2H)。

[1176] MS(ESI,m/z)：对于C24H26N3O6FS，503.99[M+H+]；tR＝0.73分钟。

[1177] 实例20：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1178] 自制备H的化合物(0.16g；0.378mmol)及制备S的化合物(0.138g；0.416mmol)开始且类似于程序E(产率为59％)及程序B(产率为58％)继续进行，在水及EtOH中沉淀且自DMF/MeCN(6/94)重结晶之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.070g)。

[1179] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.88-11.05(br.s,1H)；9.17-9.22(br.s,1H)；7.60(d,J＝8.3Hz,2H)；7.40-7.45(m,3H)；6.25(s,1H)；4.75(t,J＝5.1Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.77-3.83(m,2H)；3.45-3.58(m,5H)；3.35-3.43(m,1H)；3.25(t,J＝5.3Hz,2H)；3.07(s,3H)；2.56-
2.65(m,1H)；1.92-2.02(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1180] MS(ESI,m/z)：对于C25H29N5O7S，544.99[M+H+]；tR＝0.65分钟。

[1181] 实例21：(R)-4-(6-((3-氟-4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1182] 自制备H的化合物(0.1g；0.236mmol)及制备T的化合物(0.077g；0.26mmol)开始且类似于程序E(产率为39％)及程序D(产率为68％)继续进行，在水及EtOH中沉淀之后获得橙色固体形式的标题化合物(0.032g)。

[1183] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(d,J＝1.4Hz,1H)；9.40-9.43(br.s,1H)；9.20(d,J＝1.6Hz,1H)；8.05(t,J＝8.4Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.44(dd,J＝1.6,11.5Hz,1H)；7.33(d,J＝
8.4Hz,1H)；6.28(d,J＝0.9Hz,1H)；5.90(t,J＝5.9Hz,1H)；4.47(s,2H)；4.06(d,J＝5.8Hz,
2H)；3.46-3.54(m,1H)；3.35-3.46(m,1H)；3.07(s,3H)；2.58-2.65(m,1H)；1.93-2.02(m,
1H)；1.54(s,3H)。

[1184] MS(ESI,m/z)：对于C22H23N4O7FS，507.0[M+H+]；tR＝0.64分钟。

[1185] 实例22：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1186] 自制备H的化合物(0.105g；0.248mmol)及2-(4-碘苯氧基)乙醇(0.072g；0.273mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为61％)及程序D(产率为40％)继续进行，在水及EtOH中沉淀之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.0282g)。

[1187] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93-10.96(br.s,1H)；9.17-9.20(br.s,1H)；7.39-7.45(m,3H)；6.94-6.99(m,2H)；6.25(d,J＝1.1Hz,1H)；4.82-4.96(m,1H)；4.46(s,2H)；4.02(t,J＝
4.9Hz,2H)；3.72(t,J＝4.9Hz,2H)；3.46-3.55(m,1H)；3.36-3.46(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；
2.57-2.63(m,1H)；1.93-2.03(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1188] MS(ESI,m/z)：对于C22H23N4O7FS，475.97[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1189] 实例23：(R)-N-羟基-4-(6-((6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1190] 自制备H的化合物(0.183g；0.432mmol)及制备U的化合物(0.131g；0.475mmol)开始且类似于程序E(产率为75％)及程序D(产率为42％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.067g)。

[1191] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93-10.96(br.s,1H)；9.17-9.19(br.s,1H)；8.53(d,J＝2.3Hz,1H)；7.80(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H)；7.54(d,J＝8.4Hz,1H)；7.48(s,1H)；6.28(d,J＝
1.1Hz,1H)；4.79-4.84(m,1H)；4.46(s,2H)；3.75(d,J＝3.6Hz,2H)；3.46-3.53(m,1H)；
3.36-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.56-2.65(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；1.11-
1.15(m,2H)；0.92-0.96(m,2H)。

[1192] MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O6S，486.97[M+H+]；tR＝0.57分钟。

[1193] 实例24：(R)-N-羟基-4-(6-((5-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺甲酸酯：

[1194] 自制备H的化合物(0.132g；0.311mmol)及制备V的化合物(0.105g；0.343mmol)开始且类似于程序E(产率为40％)及程序D(产率为51％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.032g)。

[1195] 1H NMR(d6-DMSO)δ:12.68-12.85(br.s,1H，甲酸)；10.90-10.99(br.s,1H)；9.13-9.25(br.s,1H)；8.50(d,J＝2.3Hz,1H)；8.13(s,1H，甲酸)；7.67(dd,J＝2.3,8.1Hz,1H)；
7.54(s,1H)；7.46(d,J＝8.2Hz,1H)；6.30-6.32(m,1H)；4.79-4.84(m,1H)；4.47(s,2H)；
3.54(s,2H)；3.46-3.52(重叠m,1H)；3.36-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.57-2.65(m,1H)；
1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；0.87-0.91(m,2H)；0.82-0.86(m,2H)。

[1196] MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O6S，486.99[M+H+]；tR＝0.55分钟。

[1197] 实例25：(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：

[1198] 自制备H的化合物(0.133g；0.315mmol)及4-(4-碘苄基)吗啉(0.105g；0.347mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为84％)及程序D(产率为24％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化并使用NaHCO3饱和水溶液洗涤之后获得白色固体形式的标题化合物
(0.033g)。

[1199] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90-10.97(br.s,1H)；9.15-9.21(br.s,1H)；7.45(s,1H)；7.44(d,J＝8.1Hz,2H)；7.33(d,J＝8.1Hz,2H)；6.26(s,1H)；4.45(s,2H)；3.54-3.60(m,
4H)；3.47-3.52(重叠m,1H)；3.47(s,2H)；3.35-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.53-2.65(m,
1H)；2.29-2.39(m,4H)；1.94-2.02(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1200] MS(ESI,m/z)：对于C25H30N4O6S，514.95[M+H+]；tR＝0.54分钟。

[1201] 实例26：(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(1-(吗啉基甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：

[1202] 自制备H的化合物(0.13g；0.307mmol)及制备W的化合物(0.116g；0.338mmol)开始且类似于程序E(产率为39％)及程序B(产率为40％)继续进行，在使用NaHCO3饱和水溶液洗涤并藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.027g)。

[1203] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.92-10.96(br.s,1H)；9.15-9.20(br.s,1H)；7.44(d,J＝0.8Hz,1H)；7.31-7.38(m,4H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.48-3.53(重叠m,1H)；
3.44-3.48(m,4H)；3.35-3.43(m,1H)；3.07(s,3H)；2.55-2.62(m,1H)；2.52(s,2H)；2.34-
2.41(m,4H)；1.94-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)；0.83-0.87(m,2H)；0.73-0.77(m,2H)。

[1204] MS(ESI,m/z)：对于C28H34N4O6S，555.01[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1205] 实例27：(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1206] 自制备H的化合物(0.121g；0.286mmol)及制备P的(1R,2R)-构型化合物(0.068g；0.315mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为37％)及程序B(产率为45％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化并在Et2O中研磨之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.018g)。

[1207] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.84-11.05(br.s,1H)；9.02-9.20(br.s,1H)；7.52(s,1H)；6.23(s,1H)；4.69(t,J＝5.8Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.43-3.51(m,1H)；3.30-3.43(重叠m,
2H)；3.21-3.27(m,1H)；3.05(s,3H)；2.50-2.60(重叠m,1H)；1.92-1.99(m,1H)；1.51(s,
3H)；1.35-1.43(m,2H)；0.87-0.91(重叠m,1H)；0.81-0.87(重叠m,1H)。

[1208] MS(ESI,m/z)：对于C20H23N3O6S，433.95[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1209] 实例28：(R)-4-(6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1210] 自制备C的化合物(0.12g；0.251mmol)及2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.043g；0.251mmol)开始且类似于程序A(产率为68％)及程序B(产率为55％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.041g)。

[1211] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.65-11.23(br.s,1H)；9.05-9.35(br.s,1H)；7.47(s,1H)；7.25-7.30(m,1H)；7.12(t,J＝8.1Hz,1H)；7.03(td,J＝0.9,8.1Hz.1H)；6.54(s,1H)；4.49(s,2H)；3.85(s,3H)；3.48-3.55(m,1H)；3.36-3.44(m,1H)；3.07(s,3H)；2.57-
2.65(m,1H)；1.95-2.02(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1212] MS(ESI,m/z)：对于C19H22N3O6FS，439.97[M+H+]；tR＝0.72分钟。

[1213] 实例29：(R)-(E)-N-羟基-4-(6-(4-(羟甲基)苯乙烯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1214] 自制备C的化合物(0.2g；0.472mmol)及制备Q的化合物(0.205g；0.495mmol；商业)开始且类似于程序A(产率为51％)、实例15步骤15.ii(产率为59％)及程序B(产率为17％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)及prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.012g)。

[1215] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.80-11.11(br.s,1H)；9.11-9.34(br.s,1H)；7.44(d,J＝6.6Hz,2H)；7.28(d,J＝6.6Hz,2H)；7.24(s,1H)；7.08(d,J＝16.3Hz,1H)；6.92(d,J＝16.3Hz,1H)；6.45(s,1H)；5.11-5.20(m,1H)；4.41-4.52(m,4H)；3.44-3.54(s,1H)；3.30-3.42(重叠m,1H)；3.08(s,3H)；2.50-2.67(重叠m,1H)；1.92-2.02(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1216] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O6S，448.01[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1217] 实例30：(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丁-1,3-二烯-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1218] 自制备H的化合物(0.08g；0.189mmol)及制备Y的化合物(0.087g；0.189mmol；商业)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为31％)、实例15步骤15.ii(产率为16％)及程序D(产率为10％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.003g)。

[1219] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.56-11.42(br.s,1H)；9.07-9.26(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.24-6.26(m,1H)；4.58(t,J＝5.6Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.45-3.53(m,1H)；3.37-3.43(m,1H)；3.30-3.35(重叠m,2H)；3.06(s,3H)；2.50-2.61(重叠m,1H)；1.91-1.99(m,
7H)；1.52(s,3H)。

[1220] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O6S，459.98[M+H+]；tR＝0.70分钟。

[1221] 实例31：(R)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1222] 自制备H的化合物(0.2g；0.472mmol)及制备Z的化合物(0.124g；0.592mmol)开始且类似于程序G(产率为48％)及程序D(产率为15％)继续进行，在使用NaHCO3饱和水溶液洗涤并藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.01g)。

[1223] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.32-11.39(br.s,1H)；9.08-9.34(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.44-3.56(m,1H)；3.35-3.44(m,1H)；3.06(m,3H)；2.54-2.63(m,1H)；1.91-2.04(m,1H)；1.53(s,3H)；1.35(s,6H)。

[1224] MS(ESI,m/z)：对于C19H24N4O5S，421.82[M+H+]；tR＝0.51分钟。

[1225] 实例32：氨基甲酸(R)-4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯：

[1226] 自制备H的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备AA的化合物(0.147g；0.531mmol)开始且类似于程序E(产率为71％)及程序H(产率为49％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.06g)。

[1227] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(s,1H)；7.47-7.51(m,3H)；7.37(d,J＝8.4Hz,2H)；6.52-6.86(m,2H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；5.00(s,2H)；4.47(s,2H)；3.46-3.56(m,1H)；3.36-3.44(m,1H)；3.08(s,3H)；2.56-2.65(m,1H)；1.92-2.04(m,1H)；1.49-
1.58(m,3H)。

[1228] MS(ESI,m/z)：对于C22H24N4O7S，488.97；tR＝0.68分钟。

[1229] 实例33：(R)-4-(6-(((1S,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1230] 自制备H的化合物(0.1g；0.236mmol)及制备AB的化合物(0.087g；0.35mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为72％)及程序H(产率为14％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.008g)。

[1231] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.83(br.s,1H)；8.72(br.s,1H)；7.53(s,1H)；6.23(s,1H)；4.56(d,J＝1.9Hz,2H)；4.43(s,2H)；4.11(d,J＝4.2Hz,1H)；3.95(s,2H)；3.43-3.53(m,
1H)；3.29-3.42(m,1H)；3.08-3.15(m,1H)；3.05(s,3H)；1.83-2.01(m,3H)；1.72-1.82(m,
2H)；1.44(s,3H)。

[1232] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，463.97；tR＝0.60分钟。

[1233] 实例34：氨基甲酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯：

[1234] 自制备H的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备AC的化合物(0.168g；0.531mmol)开始且类似于程序E(产率为70％)及程序D(产率为63％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.06g)。

[1235] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.19(s,1H)；7.45(d,J＝0.8Hz,1H)；7.39-7.43(m,2H)；7.27-7.32(m,2H)；6.30-6.71(m,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43-4.49(m,
2H)；4.11(s,2H)；3.46-3.57(m,1H)；3.36-3.45(m,1H)；3.08(s,3H)；2.58-2.64(m,1H)；
1.94-2.03(m,1H)；1.54(s,3H)；0.97-1.02(m,2H)；0.89-0.94(m,2H)。

[1236] MS(ESI,m/z)：对于C25H28N4O7S，529.02；tR＝0.74分钟。

[1237] 实例35：氨基甲酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：

[1238] 自制备H的化合物(0.18g；0.425mmol)及制备AD的化合物(0.13g；0.595mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为80％)及程序D(产率为71％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.116g)。

[1239] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.78-11.22(br.s,1H)；8.99-9.45(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.36-6.95(m,2H)；6.25(d,J＝1.1Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.88(s,2H)；3.45-3.54(m,1H)；
3.34-3.43(m,1H)；3.06(s,3H)；2.55-2.66(m,1H)；1.92-2.02(m,1H)；1.53(s,3H)；0.96-
1.06(m,4H)。

[1240] MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O7S，476.97；tR＝0.66分钟。

[1241] 实例36：(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2R)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1242] 自制备H的化合物(0.207g；0.49mmol)及制备AE的化合物(0.313g；0.73mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为72％)、实例15步骤15.ii(产率为80％)及程序D(产率为72％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.091g)。

[1243] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.58-11.23(br.s,1H)；9.04-9.44(br.s,1H)；7.52(d,J＝1.0Hz,1H)；6.23(d,J＝1.0Hz,1H)；4.67(t,J＝5.3Hz,1H),4.43(s,2H)；3.57-3.65(m,1H)；
3.35-3.43(m,1H)；3.23-3.30(m,1H)；3.06(s,3H)；2.55-2.64(m,1H)；1.91-2.01(m,1H)；
1.53(s,3H)；1.36-1.43(m,1H)；1.29(s,3H)；1.08(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H)；0.61(dd,J＝
4.6,6.6Hz,1H)。

[1244] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O6S，448.03；tR＝0.69分钟。

[1245] 实例37：二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯盐酸盐：

[1246] 自制备H的化合物(0.2g；0.472mmol)及制备AF的化合物(0.217g；0.604mmol)开始且类似于程序E(产率为36％)及程序D(产率为28％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化并在1M HCl中冻干之后获得黄色冻干物形式的标题盐(0.027g)。

[1247] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94-10.96(br.s,1H)；9.94-10.08(br.s,1H)；9.17-9.21(br.s,1H)；7.45(d,J＝0.8Hz,1H)；7.41-7.45(m,2H)；7.31-7.36(m,2H)；6.25-6.28(m,1H)；4.45-4.48(m,2H),4.36-4.39(m,2H)；4.08-4.22(m,2H)；3.47-3.56(m,1H)；3.36-3.45(m,1H)；3.08(s,3H)；2.78(s,6H)；2.57-2.64(m,1H)；1.94-2.03(m,1H)；1.54(s,3H)；1.04-
1.10(m,2H)；0.97-1.01(m,2H)。

[1248] MS(ESI,m/z)：对于C28H35N4O7ClS，571.01；tR＝0.63分钟。

[1249] 实例38：(R)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺盐酸盐：

[1250] 自制备H的化合物(0.2g；0.472mmol)及制备AG的化合物(0.115g；0.472mmol)开始且类似于程序G(产率为49％)及程序H(产率为22％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化并在1M HCl中冻干之后获得淡灰棕色冻干物形式的标题盐(0.023g)。

[1251] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93-10.95(br.s,1H)；9.16-9.19(br.s,1H)；8.65-8.99(m,3H)；7.66(s,1H)；6.30(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.45-3.54(m,1H)；3.36-3.45(m,
1H)；3.06(s,3H)；2.54-2.62(m,1H)；1.92-2.02(m,1H)；1.53(s,3H)；1.32-1.43(m,4H)。

[1252] MS(ESI,m/z)：对于C19H23N4O5ClS，419.09；tR＝0.49分钟。

[1253] 实例39：(R)-4-(6-((3-氨基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺盐酸盐：

[1254] 自制备H的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备AH的化合物(0.148g；0.46mmol)开始且类似于程序G(产率为53％)及程序H(产率为40％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化并在1M HCl中冻干之后获得淡灰棕色冻干物形式的标题盐(0.036g)。

[1255] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93-10.96(br.s,1H)；9.16-9.19(br.s,1H)；8.97-9.15(m,3H)；7.71(s,1H)；6.33(s,1H)；4.74-4.82(m,4H)；4.52(s,2H)；3.45-3.53(m,1H)；3.36-
3.44(m,1H)；3.06(s,3H)；2.56-2.62(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1256] MS(ESI,m/z+MeCN)：对于C19H23N4O6ClS，476.04；tR＝0.47分钟。

[1257] 实例40：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丁基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1258] 自制备H的化合物(0.062g；0.146mmol)及制备AI的化合物(0.063g；0.22mmol)开始且类似于程序E(产率为67％)及程序B(产率为40％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.018g)。

[1259] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.92-10.98(br.s,1H)；9.17-9.22(br.s,1H)；7.44(s,1H)；7.40(d,J＝8.2Hz,2H)；7.13(d,J＝8.2Hz,2H)；6.26(d,J＝1.0Hz,1H)；4.78(t,J＝5.5Hz,
1H)；4.45(s,2H)；3.46-3.54(重叠m,1H)；3.51(重叠d,J＝5.5Hz,2H)；3.35-3.43(m,1H)；
3.07(s,3H)；2.57-2.63(m,1H)；2.12-2.25(m,4H)；1.94-2.02(m,2H)；1.72-1.81(m,1H)；
1.53(s,3H)。

[1260] MS(ESI,m/z)：对于C25H29N3O6S，500.03；tR＝0.68分钟。

[1261] 实例41：(R)-4-(6-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1262] 自制备C的化合物(0.198g；0.414mmol)及制备AJ的化合物(0.134g；0.474mmol)开始且类似于程序A(产率为43％)及程序B(产率为17％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.014g)。

[1263] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.62(t,J＝9.0Hz,1H)；7.37(s,1H)；6.88(dd,J＝25,1.3.4Hz,1H)；6.81(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H)；6.50(s,1H)；4.89(t,J＝5.5Hz,1H)；4.48(s,2H)；4.01(t,J＝4.8Hz,2H)；3.71(q,J＝5.2Hz,2H)；3.51(m,1H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.60(m,1H)；1.98(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1264] MS(ESI,m/z)：对于C20H24N3O7FS，469.98[M+H+]；tR＝0.62分钟。

[1265] 实例42：(R)-4-(6-(((2R,3S)-2,3-双(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1266] 自制备H的化合物(0.1g；0.236mmol)及制备AK的化合物(0.089g；0.354mmol)开始且类似于程序G(产率为82％)及程序D(产率为14％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)及CC(DCM-MeOH)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.011g)。

[1267] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.19(s,1H)；7.54(s,1H)；6.23-6.26(m,1H)；4.64-4.69(m,2H)；4.43(s,2H)；3.35-3.56(m,5H)；3.23-3.28(m,1H)；3.06(s,3H)；2.55(m,
1H)；1.96(m,1H)；1.60(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H)；1.52(s,3H)；1.28(m,1H)；1.18(m,1H)。

[1268] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，463.97[M+H+]；tR＝0.57分钟。

[1269] 实例43：(R)-4-(6-(4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1270] 自制备C的化合物(0.11g；0.234mmol)及制备AM的化合物(0.082g；0.232mmol)开始且类似于程序A(产率为36％)及程序B(产率为17％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.007g)。

[1271] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.97(br.s,1H)；9.19(br s,1H)；7.62(t,J＝9.0Hz,1H)；7.37(s,1H)；6.87(dd,J＝2.4,13.4Hz,1H)；6.81(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H)；6.50(s,1H)；4.98(d,J＝5.1Hz,1H)；4.69(t,J＝5.7Hz,1H)；4.48(s,2H)；4.03(dd,J＝4.0,10.1Hz,1H)；3.89(dd,J＝6.2,10.1Hz,1H)；3.79(m,1H)；3.52(m,1H)；3.44(t,J＝5.7Hz,2H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.60(m,1H)；1.99(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1272] MS(ESI,m/z)：对于C21H26N3O8FS，499.98[M+H+]；tR＝0.58分钟。

[1273] 实例44：(R)-4-(6-((4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1274] 44.i.(2R)-4-(6-((4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：

[1275] 自制备H的化合物(0.08g；0.19mmol)及制备AI的化合物(0.054g；0.19mmol)开始且类似于程序E继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.030g；产率为27％)。

[1276] MS(ESI,m/z)：对于C27H31N3O7F2S，580.0；tR＝0.82分钟。

[1277] 44.ii.(R)-4-(6-((4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1278] 向存于EtOH(1mL)中的中间体44.i(0.0301g；0.06mmol)的溶液中添加Amberlyst 15(0.030g)。将混合物在80℃下搅拌1小时。蒸发乙醇且将混合物吸收于DMF(2mL)中。过滤固体且蒸发滤液。藉由prep-HPLC(方法3)纯化残余物以提供灰白色固体形式的标题化合物(0.0076g；产率为30％)。

[1279] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59(m,2H)；7.54(m,2H)；7.51(d,J＝0.6Hz,1H)；6.30(d,J＝1.2Hz,1H)；5.66(t,J＝6.3Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.86(m,2H)；3.47-3.54(m,1H)；3.40(m,
1H)；3.07(s,3H)；2.60(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1280] MS(ESI,m/z)：对于C22H23N3O6F2S，495.98[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[1281] 实例45：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1282] 自制备H的化合物(0.07g；0.165mmol)及2-羟基-1-(4-碘苯基)乙烷-1-酮(0.044g；0.166mmol)开始且类似于程序E(产率为27％)及实例44步骤44.ii(产率为28％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.006g)。

[1283] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.94(m,2H)；7.62(m,2H)；7.55(d,J＝0.8Hz,1H)；6.32(d,J＝1.2Hz,1H)；5.15(br.s,1H)；4.80(s,2H)；4.48(s,2H)；3.51(m,1H)；3.41(m,1H)；3.08(s,3H)；2.61(m,1H)；1.99(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1284] MS(ESI,m/z)：对于C22H23N3O7S，473.95[M+H+]；tR＝0.71分钟。

[1285] 实例46：(R)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1286] 自制备H的化合物(0.08g；0.19mmol)及制备AJ的化合物(0.04g；0.19mmol)开始且类似于程序E(产率为26％)及实例44步骤44.ii(产率为29％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.006g)。

[1287] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.59(s,1H)；6.28(m,1H)；4.43(s,2H)；3.49(s,2H)；3.48(部分重叠m,1H)；3.06(s,3H)；2.98-3.02(m,1H)；2.56-2.61(重叠m,1H)；2.20-2.26(m,6H)；1.52(s,3H)；1.52(部分重叠m,1H)。

[1288] MS(ESI,m/z)：对于C19H24N4O5S，420.96[M+H+]；tR＝0.49分钟。

[1289] 实例47：(R)-3-氟-4-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)苯甲酸甲酯：

[1290] 自制备C的化合物(0.150g；0.314mmol)及2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.062g；0.313mmol)开始且类似于程序A(产率为34％)及程序B(产率为23％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.012g)。

[1291] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.20(br.s,1H)；7.94(m,1H)；7.79(d,J＝8.1Hz,1H)；7.75(d,J＝11.9Hz,1H)；7.64(s,1H)；6.67(s,1H)；4.53(s,2H)；3.88(s,3H)；
3.49-3.55(重叠m,1H)；3.40-3.46(重叠m,1H)；3.08(s,3H)；2.60-2.63(重叠m,1H)；1.97-
2.04(m,1H)；1.55(s,3H)。

[1292] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O7FS，467.93[M+H+]；tR＝0.73分钟。

[1293] 实例48：(R)-4-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1294] 自制备C的化合物(0.150g；0.314mmol)及4-氯-2-氟苯基硼酸(0.055g；0.315mmol)开始且类似于程序A(产率为66％)及程序B(产率为33％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.031g)。

[1295] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.88-11.00(br.s,1H)；9.12-9.23(br.s,1H)；7.78(t,J＝8.5Hz,1H)；7.51(s,1H)；7.48(dd,J＝1.8,11.2Hz,1H)；7.30(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H)；6.58(s,1H)；4.50(s,2H)；3.48-3.55(m,1H)；3.38-3.44(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.57-2.62(重叠m,1H)；1.95-2.02(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1296] MS(ESI,m/z)：对于C18H19N3O5ClFS，443.93[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[1297] 实例49：(R)-4-(6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1298] 自制备C(0.150g；0.314mmol)及2-氯-4-乙氧基苯基硼酸(0.063g；0.314mmol)的化合物开始且类似于程序A(产率为74％)及程序B(产率为28％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.031g)。

[1299] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87-10.99(br.s,1H)；9.16-9.22(br.s,1H)；7.46(d,J＝8.6Hz,1H)；7.36(s,1H)；7.06(d,J＝2.6Hz,1H)；6.93(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H)；6.40(s,1H)；
4.48(s,2H)；4.01-4.10(m,2H)；3.46-3.56(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.57-2.62(重叠m,
1H)；1.98(重叠m,1H)；1.54(s,3H)；1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。

[1300] MS(ESI,m/z)：对于C20H24N3O6ClS，469.92[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[1301] 实例50：二甲基甘氨酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯盐酸盐：

[1302] 自制备H的化合物(0.38g；0.89mmol)及制备AP的化合物(0.303g；1.17mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为66％)及程序D(产率为37％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法2)纯化并自1M HCl冻干之后获得白色发泡体形式的标题化合物(0.12g)。

[1303] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(m,1H)；10.41(m,1H)；9.20(m,1H)；7.57(d,J＝0.8Hz,1H)；6.24(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(m,2H)；4.31(m,2H)；4.17(m,2H)；3.48(m,1H)；3.30-3.43(重叠m,1H)；3.06(s,3H)；2.86(s,6H)；2.59(m,1H)；1.96(m,1H)；1.53(s,3H)；1.08-1.14(m,4H)。

[1304] MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O7S，519.0[M+H+]；tR＝0.59分钟。

[1305] 实例51：磷酸二氢(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：

[1306] 自制备H的化合物(0.3g；0.7mmol)及制备AQ的化合物(0.338g；0.92mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为84％)及程序I(产率为59％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色发泡体形式的标题化合物(0.13g)。

[1307] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.19(s,1H)；7.56(d,J＝0.8Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.74(d,J＝6.1Hz,2H)；3.45-3.53(m,2H)；3.22-3.43(重叠m,2H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.96(m,1H)；1.53(s,3H)；0.98-1.07(m,4H)。

[1308] MS(ESI,m/z)：对于C20H24N3O9PS，513.9[M+H+]；tR＝0.56分钟。

[1309] 实例52：(R)-4-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1310] 自制备C的化合物(0.150g；0.314mmol)及2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(0.059g；0.317mmol)开始且类似于程序A(产率为58％)及程序B(产率为35％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.029g)。

[1311] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.97(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；7.49(d,J＝8.7Hz,1H)；7.38(s,1H)；7.09(d,J＝2.5Hz,1H)；6.96(dd,J＝25,8.7Hz,1H)；6.41(d,J＝0.9Hz,1H)；
4.49(s,2H)；3.80(s,3H)；3.49-3.56(m,1H)；3.38-3.42(重叠m,1H)；3.08(s,3H)；2.58-
2.63(重叠m,2H)；1.96-2.03(m,1H)；1.55(s,3H)。

[1312] MS(ESI,m/z)：对于C19H22N3O6ClS，455.93[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[1313] 实例53：(R)-4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1314] 自制备C的化合物(0.150g；0.314mmol)及(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.065g；0.317mmol)开始且类似于程序A(产率为62％)及程序B(产率为26％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.014g)。

[1315] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H),9.20(s,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝11.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(s,1H),4.53(s,2H),3.50-3.57(m,1H),3.39-3.46(重叠m,1H),3.08(s,3H),2.59-2.66(重叠m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.55(s,3H)。

[1316] MS(ESI,m/z)：对于C19H19N3O5F4S，477.92[M+H+]；tR＝0.80分钟。

[1317] 实例54：(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代基-6-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：

[1318] 自制备C的化合物(0.200g；0.418mmol)及(2,3,4-三氟苯基)硼酸(0.073g；0.415mmol)开始且类似于程序A(产率为32％)及程序B(产率为25％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.015g)。

[1319] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(br.s,1H)；9.20(br.s,1H)；7.57-7.63(m,1H)；7.55(s,1H)；7.31-7.38(m,1H)；6.58(s,1H)；4.51(s,2H)；3.49-3.56(m,1H)；3.38-3.45(m,1H)；
3.08(s,3H)；2.59-2.63(重叠m,1H)；1.96-2.03(m,1H)；1.55(s,3H)。

[1320] MS(ESI,m/z)：对于C18H18N3O5F3S，445.88[M+H+]；tR＝0.76分钟。

[1321] 实例55：(R)-4-(6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1322] 自制备C的化合物(0.150g,0.314mmol)及(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.059g,0.314mmol)开始且类似于程序A(产率为48％)及程序B(产率为65％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得标题化合物以提供白色固体形式的标题化合物
(0.045g)。

[1323] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(d,J＝1.7Hz,1H)；9.20(d,J＝1.8Hz,1H)；7.49(td,J＝2.2,8.8Hz,1H)；7.45(s,1H)；7.05(m,1H)；6.53(s,1H)；4.50(s,2H)；3.90(s,3H)；3.49-
3.55(m,1H)；3.37-3.44(m,1H)；3.08(s,3H)；2.59-2.63(重叠m,1H)；1.96-2.02(m,1H)；
1.55(s,3H)。

[1324] MS(ESI,m/z)：对于C19H21N3O6F2S，457.93[M+H+]；tR＝0.74分钟。

[1325] 实例56：(R)-N-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1326] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AS的化合物(0.131g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为63％)、实例15步骤15.ii(产率为92％)及程序D(产率为52％)继续进行，自水沉淀并干燥之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.033g)。

[1327] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.55(d,J＝1.0Hz,1H)；6.25(m,1H)；5.15(t,J＝5.8Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.45-3.53(m,3H)；3.37-3.43(m,1H)；
3.07(s,3H)；2.56-2.63(m,1H)；2.07-2.17(m,4H)；1.84-2.01(m,3H)；1.53(s,3H)。

[1328] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O6S，448.00[M+H+]；tR＝0.70分钟。

[1329] 实例57：((R)-N-羟基-4-(6-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1330] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AT的化合物(0.132g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为60％)、实例15步骤15.ii(产率为92％)及程序D(产率为44％)继续进行，自水沉淀并干燥之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.026g)。

[1331] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.59(m,1H)；6.28(m,1H)；5.46(t,J＝5.9Hz,1H)；4.58(d,J＝5.7Hz,2H)；4.52(d,J＝5.7Hz,2H)；4.44(s,2H)；3.70(d,J＝5.9Hz,2H)；3.49(m,1H)；3.38(m,1H)；3.07(s,3H)；2.60(m,1H)；1.93(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1332] MS(ESI,m/z)：对于C20H23N3O7S，450.00[M+H+]；tR＝0.61分钟。

[1333] 实例58：(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(5-(甲基磺酰氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1334] 自制备H的化合物(0.280g；0.754mmol)及制备BM的化合物(0.246g；0.58mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为84％)及程序D(产率为65％)继续进行，在沉淀并干燥之后获得微灰色固体形式的标题化合物(0.08g)。

[1335] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.91(s,1H)；9.15(s,1H)；7.67(t,J＝6.0Hz,1H)；7.62(d,J＝0.7Hz,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；4.04(d,J＝5.9Hz,2H)；3.48(m,1H)；3.38(m,1H)；3.06(s,3H)；2.98(s,3H)；2.58(m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1336] MS(ESI,m/z)：对于C18H22N4O7S2，471.0[M+H+]；tR＝0.63分钟。

[1337] 实例59：(R)-3-羟基-3-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：

[1338] 自制备H的化合物(0.246g；0.58mmol)及制备BK的化合物(0.283g；0.76mmol)开始且类似于程序E(产率为70％)及程序D(产率为35％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.024g)。

[1339] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.20(br.s,1H)；7.47-7.56(m,4H)；7.47(d,J＝0.6Hz,1H)；6.43(s,1H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；4.47(s,2H)；4.03(s,4H)；3.50(m,1H)；3.39(m,1H)；
3.08(s,3H)；2.60(m,1H)；1.98(m,1H)；1.54(s,3H)；1.42(s,9H)。

[1340] MS(ESI,m/z)：对于C28H34N4O8S，587.1[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[1341] 实例60：(2R)-4-(6-((5RS)-5-环丁基-6-羟基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1342] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AW的化合物(0.136g；0.43mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为56％)、实例15步骤15.ii(产率为79％)及程序D(产率为37％)继续进行，自水沉淀并干燥之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.018g)。

[1343] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.27(d,J＝1.1Hz,1H)；4.89(t,J＝5.6Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.49(m,1H)；3.36-3.43(m,2H)；3.06(s,
3H)；2.55-2.69(m,4H)；1.91-2.05(m,3H)；1.72-1.90(m,4H)；1.53(m,3H)。

[1344] MS(ESI,m/z)：对于C22H27N3O6S，462.92[M+H+]；tR＝0.73分钟。

[1345] 实例61：(R)-N-羟基-4-(6-(((1R,2S)-2-(羟甲基)-2-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1346] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AX的化合物(0.071g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为70％)及程序D(产率为36％)继续进行，自水沉淀并干燥之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.025g)。

[1347] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.53(s,1H)；6.25(d,J＝1.1Hz,1H)；4.74(t,J＝5.8Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.48(m,1H)；3.39(m,1H)；3.29(dd,J＝
5.9,11.2Hz,1H)；3.21(dd,J＝5.6,11.2Hz,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.96(m,1H)；
1.54(重叠m,1H)；1.53(br.s,3H)；1.17(s,3H)；1.03(m,1H)；0.61(m,1H)。

[1348] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O6S，448.00[M+H+]；tR＝0.68分钟。

[1349] 实例62：(R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1350] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AY的化合物(0.067g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为32％)及程序D(产率为43％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.015g)。

[1351] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(m,1H)；9.19(m,1H)；7.60(m,1H)；6.29(m,1H)；5.01(m,1H)；4.41-4.45(m,3H)；4.14-4.21(m,2H)；3.89-3.94(m,2H)；3.83(m,1H)；3.73(m,1H)；
3.50(m,1H)；3.40(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)。

[1352] MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O7S，476.97[M+H+]；tR＝0.57分钟。

[1353] 实例63：(R)-N-羟基-4-(6-(5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1354] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AZ的化合物(0.073g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为54％)及程序D(产率为25％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.017g)。

[1355] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57(s,1H)；6.27(d,J＝0.9Hz,1H)；6.06(m,1H)；4.39-4.46(m,6H)；3.48(m,1H)；3.38(重叠m,1H)；3.06(s,3H)；2.83(s,2H)；2.59(m,1H)；1.95(m,1H)；1.52(m,3H)。

[1356] MS(ESI,m/z)：对于C20H23N3O7S，449.97[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1357] 实例64：(R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1358] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备BA的化合物(0.077g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为66％)及程序D(产率为60％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.035g)。

[1359] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.61(d,J＝0.6Hz,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；5.93(m,1H)；4.44(s,2H)；3.71-3.80(m,2H)；3.45-3.54(m,3H)；3.38(重叠m,1H)；3.07(s,3H)；2.59(m,
1H)；1.98(m,1H)；1.79-1.87(m,2H)；1.63-1.71(m,2H)；1.53(s,3H)。

[1360] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，463.97[M+H+]；tR＝0.62分钟。

[1361] 实例65：(R)-4-(6-(((2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1362] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备BB的化合物(0.074g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为37％)及程序D(产率为71％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得黄色固体形式的标题化合物(0.029g)。

[1363] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.62(s,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(br.s,2H)；4.27(m,1H)；4.11(br.s,1H)；3.77(m,1H)；3.49(m,1H)；3.34-3.42(重叠m,2H)；3.17(br.s,2H)；
3.06(s,3H)；2.98(m,1H)；2.56-2.67(m,2H)；1.85-1.99(m,2H)；1.59(m,1H)；1.51(s,3H)；
1.26(m,1H)。

[1364] MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O6S，504.01[M+H+]；tR＝0.51分钟。

[1365] 实例66及67：(R)-4-(6-(((1R,2R)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺及(R)-4-(6-(((1S,2S)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1366] 66/67.i.(R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1367] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AU的化合物(0.132g；0.3mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为65％)、实例15步骤15.ii(产率为69％)及程序D(产率为70％)继续进行，自水沉淀并干燥之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.034g)。

[1368] 1H NMR(d6-DMSO)δ:11.09(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.67(s,1H)；6.31(s,1H)；4.86-4.93(m,1H)；4.45(s,2H)；3.62-3.75(m,1H)；3.46-3.56(m,1H)；3.35-3.44(m,2H)；
3.06(m,3H)；2.56-2.66(重叠m,1H)；1.93-2.04(m,1H)；1.59-1.72(m,1H)；1.53(s,3H)；
1.35-1.45(m,1H)；1.21-1.31(m,1H)。

[1369] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O6FS，452.00[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1370] 66/67.ii.(R)-4-(6-(((1R,2R)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺及(R)-4-(6-(((1S,2S)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1371] 藉由半制备型手性HPLC方法A(EtOH-MeCN(含有0.1％TFA)4-1；流速：20mL/min，在213nm下进行UV检测)分离中间体66/67.i(0.029g)；对映异构体的各别滞留时间(流速：
0.8mL/min)为5.5分钟及9.7分钟。分别获得灰棕色固体形式的标题对映异构体：第一洗脱对映异构体(0.009g)及第二洗脱对映异构体(0.01g)。并未测定两种非对映异构体化合物的各别绝对构型。实例66及实例67分别是指第一洗脱对映异构体及第二洗脱对映异构体。

[1372] 第一洗脱对映异构体：

[1373] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O6FS，452.00[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1374] 第二洗脱对映异构体：

[1375] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O6FS，452.00[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1376] 实例68：(R)-4-(6-((5-(1-氨基环丙基)噻吩-2-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1377] 自制备E的化合物(0.11g；0.21mmol)及制备BC的化合物(0.039g；0.24mmol)开始且类似于程序F(产率为42％)及程序I(产率为27％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.007g)。

[1378] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.12(br.s,1H)；7.45(s,1H)；7.10(d,J＝3.7Hz,1H)；6.68(d,J＝3.7Hz,1H)；6.25(d,J＝0.7Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)；1.05-1.10(m,2H)；0.94-0.99(m,2H)。

[1379] MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O5S2，518.00[M+H+]；tR＝0.55分钟。

[1380] 实例69：(R)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1381] 自制备H的化合物(0.12g；0.28mmol)及制备BD的化合物(0.115g；0.37mmol)开始且类似于程序E(产率为63％)及程序I(产率为77％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.02g)。

[1382] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.61-7.64(m,2H)；7.49-7.52(m,2H)；7.47(d,J＝0.7Hz,1H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；4.64-4.70(m,4H)；4.47(s,2H)；3.51(m,1H)；3.41(m,1H)；3.08(s,3H)；2.62(m,2H)；1.99(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1383] MS(ESI,m/z)：对于C23H26N4O6S，487.24[M+H+]；tR＝0.42分钟。

[1384] 实例70：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1385] 自制备H的化合物(0.105g；0.25mmol)及制备BE的化合物(0.094g；0.32mmol)开始且类似于程序E(产率为60％)及程序B(产率为15％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.011g)。

[1386] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.47(s,1H)；7.45-7.47(m,2H)；7.15-7.20(m,2H)；6.28(s,1H)；5.16(m,1H)；4.71(s,4H)；4.46(s,2H)；3.72(d,J＝5.4Hz,
2H)；3.51(m,1H)；3.40(m,1H)；3.07(s,3H)；2.60(重叠m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。

[1387] MS(ESI,m/z)：对于C24H27N3O7S，502.00[M+H+]；tR＝0.64分钟。

[1388] 实例71：(R)-N-羟基-4-(6-((4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1389] 自制备H的化合物(0.12g；0.28mmol)及2-羟基-N-(4-碘苯基)乙酰胺(0.102g；0.37mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为57％)及程序D(产率为31％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.024g)。

[1390] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(m,1H)；9.85(s,1H)；9.10-9.27(m,1H)；7.74-7.78(m,2H)；7.40-7.46(m,3H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.68(t,J＝6.1Hz,1H)；4.46(s,2H)；4.01(d,J＝6.0Hz,2H)；3.51(m,1H)；3.40(m,1H)；3.08(s,3H)；2.60(m,1H)；1.99(m,1H)；1.54(s,3H)。

[1391] MS(ESI,m/z)：对于C22H24N4O7S，489.01[M+H+]；tR＝0.62分钟。

[1392] 实例72：(R)-4-(6-((4-(1-氨基环丙基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1393] 自制备H的化合物(0.122g；0.28mmol)及制备BF的化合物(0.11g；0.37mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为32％)及程序B(产率为21％)继续进行，沉淀、过滤并干燥之后获得白色固体形式的标题化合物(0.007g)。

[1394] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.24(s,1H)；7.44(s,1H)；7.37-7.40(m,2H)；7.29-7.33(m,2H)；6.26(d,J＝1.1Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.50(m,1H)；3.40(m,1H)；3.08(s,3H)；2.61(m,
1H)；1.98(m,1H)；1.54(s,3H)；0.92-1.03(m,4H)。

[1395] MS(ESI,m/z)：对于C23H26N4O5S，471.13[M+H+]；tR＝0.56分钟。

[1396] 实例73：(R)-N-羟基-4-(6-(5-((1s,3R)-1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1397] 自制备H的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备BG的化合物(0.082g；0.30mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为32％)及程序B(产率为21％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.007g)。

[1398] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.91(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.55(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.21(s,1H)；4.48(m,1H)；4.43(s,2H)；3.48(m,1H)；3.32-3.40(m,3H)；3.06(s,
3H)；2.61(m,1H)；2.02-2.09(m,2H)；1.90-1.99(m,2H)；1.68-1.75(m,2H)；1.54(s,3H)。

[1399] MS(ESI,m/z)：对于C22H27N3O7S，478.0[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1400] 实例74：(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)氨基甲酸(膦酰基氧基)甲酯：

[1401] 自制备H的化合物(0.089g；0.21mmol)及制备BH的化合物(0.133g；0.28mmol)开始且类似于实例12步骤12.i(产率为52％)及程序I(产率为10％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.024g)。

[1402] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(s,1H)；8.33(s,1H)；7.55(s,1H)；6.25(s,1H)；5.34-5.41(m,2H)；4.43(s,2H)；3.45-3.50(m,1H)；3.24-3.43(重叠m,1H)；3.05(s,
3H)；2.44-2.62(重叠m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.20-1.26(m,2H)；1.08-1.14(m,
2H)。

[1403] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O11PS，573.0[M+H+]；tR＝0.53分钟。

[1404] 实例75：碳酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯((膦酰基氧基)甲基)酯：

[1405] 75.i.碳酸氯甲酯((1-((2-((3R)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基)酯：

[1406] 向存于DCM(5mL)中且在0℃下冷却的中间体15.i(0.14g；0.27mmol)的溶液中添加Pyr(0.044mL；0.54mmol)及氯甲酸氯甲酯(0.03mL；0.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.75小时。添加NaHCO3饱和水溶液(10mL)且使用DCM(10mL)萃取混合物。使用盐水(10mL)洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。藉由CC(Hept-EA)纯化反应混合物以提供黄色胶形式的标题化合物(0.041g；产率为25％)。

[1407] MS(ESI,m/z)：对于C27H32N3O9ClS，610.0[M+H+]；tR＝0.90分钟。

[1408] 75.ii.碳酸((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲酯((1-((2-((3R)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基)酯：

[1409] 向存于DME(1mL)中的中间体75.i(0.041g；0.067mmol)的溶液中添加磷酸二-叔丁基酯四-正丁基铵(0.042g；0.094mmol)。将反应混合物在80℃下加热4小时。添加水(5mL)且使用EA(10mL)萃取混合物。使用EA(5mL)萃取水层。使用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色固体形式的标题化合物(0.024g：产率为46％)。

[1410] 1H NMR(d6-DMSO)δ(非对映异构体混合物):11.36(s,0.5H)；11.31(s,0.5H)；7.53(s,0.5H)；7.52(s,0.5H)；6.23(s,1H)；5.54(s,1H)；5.51(s,1H)；4.84(m,0.5H)；4.46(m,0.5H)；4.36-4.44(m,2H)；4.12(s,2H)；4.03(m,0.5H)；3.95(m,0.5H)；3.45-3.52(m,1H)；
3.37-3.43(m,2H)；3.05(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.57(m,1H)；1.95(m,1H)；1.60-1.66(m,
2H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.47-1.49(m,4H)；1.42(s,18H)；1.05-1.12(m,4H)。

[1411] MS(ESI,m/z)：对于C35H50N3O13PS，784.0[M+H+]；tR＝0.94分钟。

[1412] 75.iii.碳酸(R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯((膦酰基氧基)甲基)酯：

[1413] 自中间体75.ii(0.02g；0.025mmol)开始且类似于程序I继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.024g；产率为28％)。

[1414] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(m,1H)；7.55(s,1H)；6.25(s,1H)；5.45(d,J＝13.2Hz,2H)；4.42(s,2H)；4.09(s,2H)；3.48(m,1H)；3.37(m,1H)；3.05(s,3H)；2.46-2.62(重叠m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.08(d,J＝3.8Hz,4H)。

[1415] MS(ESI,m/z)：对于C22H26N3O12PS，588.0[M+H+]；tR＝0.59分钟。

[1416] 实例76：(R)-N-羟基-4-(6-((2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1417] 自制备E的化合物(0.113g；0.21mmol)及制备BI的化合物(0.073g；0.43mmol)开始且类似于程序F(产率为73％)及程序B(产率为64％)继续进行，藉由CC(EA-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.049g)。

[1418] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.18(s,1H)；7.88(s,1H)；7.52(d,J＝0.6Hz,1H)；6.29(m,1H)；6.14(s,1H)；4.46(s,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.60(m,
1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；1.50(s,6H)。

[1419] MS(ESI,m/z)：对于C20H24N4O6S2，481.01[M+H+]；tR＝0.65分钟。

[1420] 实例77：(R)-4-(6-((4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺二盐酸盐：

[1421] 自制备H的化合物(0.2g；0.472mmol)及(1-(4-碘苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.102g；0.37mmol；如WO 2013/092674中所阐述制得)开始且类似于程序E(产率为71％)及程序I(产率为37％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.014g)。

[1422] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.45(s,1H)；7.44(d,J＝8.2Hz,2H)；7.30(d,J＝8.2Hz,2H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.47-3.53(m,1H)；3.45(s,2H)；3.37-3.41(m,1H)；
3.07(s,3H)；2.73(m,2H)；2.64-2.66(m,1H)；2.58(m,1H)；1.93-1.98(m,3H)；1.72(m,2H)；
1.50(s,3H)；1.29-1.35(m,2H)。

[1423] MS(ESI,m/z)：对于C26H33N5O5S，528.11[M+H+]；tR＝0.49分钟。

[1424] 实例78及79：(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺及(R)-4-(6-(((1S,2S)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1425] 自制备H的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备BJ的第一洗脱对映异构体(“第1变体”)或第二洗脱对映异构体(“第2变体”)(每次0.116g(0.39mmol))开始且类似于实例12步骤12.i(第1变体：产率为76％；第2变体：产率为84％)及程序D(第1变体：产率为85％；第2变体：产率为85％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得标题化合物，在第1变体情形下是黄色固体形式(0.103g)且在第2变体情形下是黄色固体形式(0.115g)。

[1426] 第1变体产物：

[1427] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(s,1H)；7.56(d,J＝0.9Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；5.23(t,J＝6.1Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.59-3.71(m,2H)；3.49(m,1H)；3.38(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.90-1.97(m,2H)；1.52(s,3H)；1.31-1.36(m,2H)。

[1428] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O6FS，451.99[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1429] 第2变体产物：

[1430] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.23(t,J＝6.1Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.58-3.71(m,2H)；3.48(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.91-1.98(m,2H)；1.53(s,3H)；1.32-1.37(m,2H)。

[1431] MS(ESI,m/z)：对于C20H22N3O6FS，452.03[M+H+]；tR＝0.65分钟。

[1432] 实例80：(R)-N-羟基-4-(6-((4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1433] 自制备H的化合物(0.2g；0.47mmol)及1-(4-碘苄基)哌啶-4-醇(0.165g；0.52mmol；商业)开始且类似于程序E(产率为89％)及程序I(产率为35％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法3)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.047g)。

[1434] MS(ESI,m/z)：对于C26H32N4O6S，529.1[M+H+]；tR＝0.54分钟。

[1435] 实例81：(R)-4-(6-((4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1436] 自制备H的化合物(0.113g；0.26mmol)及1-(4-碘苯基)哌啶-4-胺三氟乙酸酯(0.118g；0.28mmol)开始且类似于程序E(产率为100％)及程序I(产率为41％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得灰棕色固体形式的标题化合物(0.051g)。

[1437] MS(ESI,m/z)：对于C25H31N5O5S，514.10[M+H+]；tR＝0.56分钟。

[1438] 实例82：(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：

[1439] 自制备H的化合物(0.2g；0.47mmol)及N-(4-碘苄基)甲烷磺酰胺(0.237g；0.71mmol)开始且类似于程序E(产率为70％)及程序D(产率为81％)继续进行，获得微灰色固体形式的标题化合物(0.11g)。

[1440] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.19(s,1H)；7.62(t,J＝6.4Hz,1H)；7.46-7.50(重叠m,2H)；7.47(s,1H)；7.38(d,J＝8.2Hz,2H)；6.28(m,1H)；4.47(s,2H)；4.18(d,J＝6.3Hz,2H)；3.50(m,1H)；3.41(m,1H)；3.08(s,3H)；2.88(s,3H)；2.60(m,1H)；1.99(m,1H)；
1.54(s,3H)。

[1441] MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O7S2，523.0[M+H+]；tR＝0.67分钟。

[1442] 实例83：(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：

[1443] 83.i.4-碘-1H-吡咯-2-甲醛肟：

[1444] 向存于MeOH(600mL)中的NH2OH.HCl(17.61g,253.42mmol)的溶液中添加NaOAc.3H2O(35.1g；257.94mmol)且将混合物在室温下搅拌5分钟。逐份添加4-碘-1H-吡咯-
2-甲醛(50.00g；226.25mmol)及将反应混合物搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发至干燥，将残余物溶于EA中，使用水(5×100mL)洗涤，过滤并藉由Na2SO4干燥。蒸发溶剂以得到白色固体形式的标题化合物(53g；产率为99％)。

[1445] 1H NMR(d6-DMSO)δ:11.42-11.53(br.s,1H)；10.80[主要]及11.34(皆s，总共1H)；7.24及7.89[主要](皆s，1H)；6.93[主要]及7.00(皆dd,J＝1.5,2.7Hz，总共1H)；6.40[主要]及6.73(皆t,J＝1.8Hz，总共1H)。

[1446] 83.ii.(4-碘-1H-吡咯-2-基)甲胺：

[1447] 在氩下，向存于AcOH(250mL)中的中间体83.i(10.0g；42.37mmol)的溶液中添加第一部分(大约2/3)的Zn粉(总量：16.62g(254.24mmol))且将将混合物搅拌20分钟。然后添加剩余部分的Zn粉并再继续搅拌15分钟。过滤掉固体且在减压下(浴温度低于40℃)蒸发滤液。将残余物溶于EA(200mL)中，使用5-7％NaOH水溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤，并藉由无水MgSO4干燥。经过滤并蒸发至干燥之后，获得褐色固体形式的标题化合物(7.7g；产率为81.7％)。

[1448] 1H NMR(d6-DMSO)δ:10.89(br.s,1H)；6.74(d,J＝1.5Hz,1H)；5.93(m,1H)；3.58(s,2H)。

[1449] 83.iii.6-碘-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮：

[1450] 向存于THF(150mL)中且并使用冰-水浴冷却的CDI(4.69g；28.92mmol)的溶液中逐滴添加存于中THF(20mL)的中间体83.ii(6.112g；27.53mmol)的溶液。在完成添加之后，立即添加NaH(2.36g；60％，存于矿物油中；59.0mmol)且将混合物搅拌4h。然后添加水(2mL)且在减压下蒸发溶剂。藉由CC(DCM-EA)纯化残余物以得到淡黄色固体形式的标题化合物(3.35g；产率为49％)。

[1451] 1H NMR(d6-DMSO)δ:8.55(br.s,1H)；7.27(d,J＝1.6Hz,1H)；6.17(d,J＝1.6Hz,1H)；4.34(s,2H)。

[1452] MS(ESI,m/z)：对于C6H5N2OI，248.9[M+H+]；tR＝0.66分钟。

[1453] 83.iv.4-(6-碘-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：

[1454] 向存于DMF(30mL)中的中间体83.iii(1.55g；6.25mmol)的溶液中添加NaH(0.275g；60％，存于矿物油中；6.88mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加(R)-4-溴-
2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.88g；6.5mmol)。使反应在室温下继续进行2小时。添加NH4Cl水溶液(2mL)且在减压下去除溶剂。将残余物溶于EA(150mL)中，使用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，并藉由Na2SO4干燥。在过滤并蒸发至干燥之后，藉由CC(PE–EA)纯化残余物以提供淡黄色半固体形式的标题化合物(1.58g，产率为55％)。

[1455] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.32(d,J＝1.0Hz,1H)；6.24(m,1H)；3.89-4.00(m,2H)；3.60(m,1H)；3.47(m,1H)；3.13(s,3H)；2.61(m,1H)；2.06(m,1H)；1.57(s,3H)；1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1456] MS(ESI,m/z)：对于C14H19N2O5IS，455.00[M+H+]；tR＝0.82分钟。

[1457] 83.v.4-(6-乙炔基-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：

[1458] 自中间体83.iv(2g；4.4mmol)开始且类似于程序C(定量)及制备H步骤H.ii(产率为83％)继续进行，藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得灰棕色发泡体形式的标题化合物(1.28g)。

[1459] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.41(s,1H)；6.20(d,J＝1.2Hz,1H)；4.36(s,2H)；3.99(s,1H)；3.89-3.98(m,2H)；3.62(m,1H)；3.47(m,1H)；3.12(s,3H)；2.61(m,1H)；2.06(m,1H)；
1.57(s,3H)；1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1460] MS(ESI,m/z)：对于C16H20N2O5S，352.93[M+H+]；tR＝0.77分钟。

[1461] 83.vi.4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：

[1462] 自中间体83.v(0.48g；1.36mmol)及中间体AY.ii(0.375g；1.9mmol)开始且类似于实例12步骤12.i继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得灰棕色发泡体形式的标题化合物(0.257g；产率为44％)。

[1463] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.61(s,1H)；6.28(d,J＝1.1Hz,1H)；4.38(s,2H)；4.05-4.15(m,2H)；3.90-3.99(m,3H)；3.58-3.66(m,2H)；3.44-3.51(m,2H)；3.12(s,3H)；2.60(m,1H)；2.07(m,1H)；1.57(s,3H)；1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1464] MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O5S，432.2[M+H+]；tR＝0.62分钟。

[1465] 83.vii.2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酸乙酯：

[1466] 向存于DCM(7.2mL)中的中间体83.vi(0.237g；0.549mmol)的溶液中添加氧杂环丁-3-酮(0.119g；1.65mmol)及NaBH(OAc)3(0.706g；3.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加NaHCO3饱和水溶液(10mL)及DCM(10mL)。使用DCM-MeOH(9-1,3×10mL)将水层萃取3次。藉由MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供橙色油状物形式的标题化合物(0.272g)。

[1467] 1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59(d,J＝1.2Hz,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.51-4.54(m,2H)；4.45(m,1H)；4.37(s,2H)；4.31(m,3H)；3.90-3.99(m,2H)；3.41-3.69(m,6H)；3.12(s,
3H)；2.56-2.65(m,1H)；2.02-2.11(m,1H)；1.57(s,3H)；1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1468] MS(ESI,m/z)：对于C24H29N3O6S，488.0[M+H+]；tR＝0.60分钟。

[1469] 83.viii.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酸锂盐：

[1470] 向存于THF-MeOH-H2O混合物(2-2-1；0.75mL)中的中间体83.vii(0.140g；0.288mmol)的冰冷冻溶液中添加氢氧化锂(0.0277g；0.37mmol)。将反应混合物升温至室温(约15分钟)并在室温下搅拌1小时。将化合物浓缩至干燥以提供橙色胶形式的标题盐(0.134g；定量)。

[1471] MS(ESI,m/z)：对于C22H25N3O6S，460.0[M+H+]；tR＝0.53分钟。

[1472] 83.ix.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：

[1473] 自中间体83.viii(0.134g；0.288mmol)开始且类似于制备C步骤C.iv(产率为67％)及程序I(产率为12％)继续进行，藉由prep-HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.001g)。

[1474] 1H NMR(d6-DMSO)δ:9.06-9.14(br.s,1H)；7.56(d,J＝1.2Hz,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.53(t,J＝6.6Hz,2H)；4.43(s,2H)；4.31(dd,J＝5.3,6.4Hz,2H)；3.67(m,1H)；
3.52(重叠t,J＝7.6Hz,2H)；3.30-3.49(重叠m,3H)；3.10-3.13(m,2H)；3.05(s,3H)；2.58(m,1H)；1.95(m,1H)；1.51(s,3H)。

[1475] MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O6S，475.08[M+H+]；tR＝0.51分钟。

[1476] 可使用(例如)手性HPLC将参考实例1至10的外消旋混合物分离成其对映异构体。因此，获得下列其他本发明化合物或盐：

[1477] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1478] -(R)-4-(6-((4-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1479] -(R)-4-(6-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1480] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1481] -(R)-N-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1482] -(R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1483] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；

[1484] -(R)-N-羟基-4-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺。

[1485] -(R)-4-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；及

[1486] -(R)-4-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-氧代基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺。

[1487] 本发明化合物的药理学性质

[1488] 活体外分析

[1489] 细菌生长最小抑制浓度：

[1490] 实验方法：

[1491] 在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中藉由微量稀释法遵循“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,(2006)中所给出说明确定最小抑制浓度(MIC；mg/L)。

[1492] 结果：

[1493] 针对若干革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。在下表1中给出典型抗菌测试结果(MIC，以mg/l表示)。肺炎克雷伯氏菌A-651是多抗性菌株(尤其喹啉酮抗性)，而大肠杆菌ATCC25922及绿脓杆菌ATCC27853是喹啉酮敏感性菌株。

[1494]

[1495]

[1496]

[1497]

[1498] 表1

[1499] 针对野生型大肠杆菌A-1261在不存在碱性磷酸酶或酯酶下、在碱性磷酸酶存在下及在酯酶存在下测试实例37、50、51及74的化合物。在下表2中给出相应抗菌测试结果(MIC，以mg/l表示)。

[1500]

[1501] 表2

1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-C]咪唑-3-酮衍生物及其作为抗菌剂的用途转让专利

申请号 : CN201580011865.0

文献号 : CN106061977B

文献日 : 2018-10-26

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发明人 : 盖尔·沙普 , 吉恩-克里斯多夫·高文 , 菲利普·潘乔德 , 吉恩-卢克·施佩克林 , 吉恩-菲利普·苏里韦特 , 克莉丝汀·施米特 , 阿泽利·米雷

申请人 : 爱杜西亚药品有限公司

摘要 :

权利要求 :

说明书 :

1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-C]咪唑-3-酮衍生物及其作为抗菌

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