一种注射用多肽类药物的缓释微球的制备

摘要

本发明提供一种注射用多肽类药物的缓释微球的制备方法，包括以下步骤：(1)称取明胶溶液、多肽粉末和可降解聚合物；(2)加热明胶溶液融化，混合多肽粉末和明胶溶液，得到明胶‑多肽混合溶液；(3)加热可降解聚合物粉末得到熔融状态的可降解聚合物；(4)混合步骤(3)可降解聚合物与步骤(2)明胶‑多肽溶液，得到明胶‑多肽‑可降解聚合物混合物；(5)熔融挤出所述明胶‑多肽‑可降解聚合物混合物，得到热熔挤出物；(6)冷却并粉碎所述热熔挤出物，过筛得到多肽类药物的缓释微球。本发明方法获得的缓释微球杂质降低，减少了给药次数，降低了给药痛苦，提高患者顺应性。

权利要求

1.一种注射用多肽类药物的缓释微球的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)称取明胶溶液、多肽粉末和可降解聚合物；

(2)加热明胶溶液融化，混合多肽粉末和明胶溶液，得到明胶-多肽混合溶液；

(3)加热可降解聚合物粉末得到熔融状态的可降解聚合物；

(4)混合所述步骤(3)可降解聚合物与所述步骤(2)明胶-多肽溶液，得到明胶-多肽-可降解聚合物混合物；

(5)熔融挤出所述明胶-多肽-可降解聚合物混合物，得到热熔挤出物，其中熔融挤出的温度为40℃-69℃；

(6)冷却并粉碎所述热熔挤出物，过筛得到多肽类药物的缓释微球；

其中，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙交酯、聚乙交酯丙交酯共聚物或聚己内酯。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为65℃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的多肽为亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、促黄体激素拮抗剂。

4.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1:1到1:100。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1:4。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法包括：(1)称取明胶溶液、多肽粉末和可降解聚合物；

(2)加热明胶溶液融化，混合多肽粉末和明胶溶液，得到明胶-多肽混合溶液；

(3)加热可降解聚合物粉末至液态，得到熔融状态的可降解聚合物；

(4)降低可降解聚合物温度，混合所述步骤(3)熔融状态可降解聚合物与所述步骤(2)明胶-多肽溶液，得到明胶-多肽-可降解聚合物混合物；调节温度，明胶-多肽-可降解聚合物混合物保持融化状态；

(5)熔融挤出所述明胶-多肽-可降解聚合物混合物，得到热熔挤出物，其中熔融挤出的温度为40℃-69℃；

(6)冷却并粉碎所述热熔挤出物，过筛得到多肽类药物的多肽缓释微球；

(7)冷冻干燥，获得多肽缓释微球。

说明书

一种注射用多肽类药物的缓释微球的制备

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及多肽微球的制备方法及由其制备的多肽类缓释微球制剂。

背景技术

[0002] 目前，缓控释制剂的制备方法主要通过溶剂溶解分散，例如，在专利EP0052510A公开的微球制备法、以及专利US3976071A中公开的微球的制备法中，都是利用有机溶剂溶解不溶于水的聚合物为前提。虽然这样多肽药物能够充分的分散到聚合物基质中，但是会有有机溶剂残留的问题出现，有机溶剂有低毒性，彻底清除有机溶剂残留往往是费用昂贵和困难。

[0003] 中国专利申请CN1913924A公开了在适当控制多肽和赋形剂的含水量的条件下，能够使多肽与赋形剂在100℃以上的温度，大约144-147℃下短时间内熔融混合并挤出的方法，该方法避免了有机溶剂的使用，克服了有机溶剂残留问题。但是由于高温使得活性成分和聚合物有所降解，制备的多肽缓释制剂工艺杂质高达12％左右，严重的降低了制剂质量，杂质量直接影响临床的不良反应和有效性。

[0004] 中国专利CN 102048699 A经过工艺优化，将工艺温度降低到70-100度，优选出85度，杂质产生有很大改善，质量标准也有显著提高。优化的工艺产生5％左右的工艺杂质。85度对于一些热敏感的多肽药物适用性不强，有效成分会破坏比较严重。

[0005] 实验显示，热熔挤出过程中热熔挤出温度直接影响多肽缓释制剂的杂质含量。因此，本发明人令人意想不到地发明了一种多肽缓释微球的制备方法，将可降解聚合物和多肽混合物熔融的温度降到低于70度。工艺过程中没有使用任何有机溶剂，从而杜绝了有机残留的问题；而且特定温控的热熔挤出步骤解决了最终产品中工艺杂质增多的问题，使多肽缓释制剂的工艺杂质控制在2％以内，方便了质量控制并降低了用药安全隐患。而且，由该方法制备的多肽缓释制剂不但工艺杂质少，而且减少了最初的突释，具有连续释放多肽有效剂量的优势，从而减少了给药次数，降低了给药痛苦，提高患者顺应性。

发明内容

[0006] 本发明涉及一种注射用多肽类药物的缓释微球。

[0007] 注射用多肽类药物的缓释微球的制备方法，所述方法包括：

[0008] (1)称取明胶溶液、多肽粉末和可降解聚合物；

[0009] (2)加热明胶溶液融化，混合多肽粉末和明胶溶液，得到明胶-多肽混合溶液；

[0010] (3)加热可降解聚合物粉末得到熔融状态的可降解聚合物；

[0011] (4)混合所述步骤(3)可降解聚合物与所述步骤(2)明胶-多肽溶液，得到明胶-多肽-可降解聚合物混合物；

[0012] (5)熔融挤出所述明胶-多肽-可降解聚合物混合物，得到热熔挤出物；

[0013] (6)冷却并粉碎所述热熔挤出物，过筛得到多肽类药物的缓释微球。

[0014] 所述的多肽为亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、促黄体激素拮抗剂。

[0015] 所述可降解聚合物指具有可生物降解性质的聚合物，可以是人工合成的，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)及它们的衍生物；也可以是天然高分子聚合物，如葡聚糖、海藻酸等。

[0016] 优选的，可降解聚合物是聚乙交酯丙交酯共聚物，更优选所述乙交酯丙交酯共聚物中包括40～90％(摩尔百分比)乳酸单元和10～60％(摩尔百分比)羟基乙酸单元，更优选所述乙交酯丙交酯共聚物中包括50～85％(摩尔百分比)乳酸单元和15～50％(摩尔百分比)羟基乙酸单元，例如本发明具体实施方式中提及的重量比。

[0017] 所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为40℃-69℃。

[0018] 所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为46℃。所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为50℃。

[0019] 所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为57℃。所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为65℃。所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为66℃。所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为67℃。所述步骤(5)中，熔融挤出的温度为68℃。

[0020] 所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶1到1∶100。

[0021] 所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶2。优选的，所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的最佳重量比为1∶4。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶5。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶10。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶12。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶4。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶21。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶37。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶80。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶60。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶50。所述步骤(1)中明胶溶液-多肽与可降解聚合物的重量比为1∶90。

[0022] 所述步骤(6)中冷却温度为-50℃到-90℃。

[0023] 优选的，所述步骤(6)中冷却温度为-80℃。

[0024] 所述步骤(6)制备的多肽类药物的缓释微球还需要冷冻干燥。

[0025] 注射用多肽类药物的缓释微球的制备方法，所述方法包括：

[0026] (1)称取明胶溶液、多肽粉末和可降解聚合物；

[0027] (2)加热明胶溶液融化，混合多肽粉末和明胶溶液，得到明胶-多肽混合溶液；

[0028] (3)加热可降解聚合物粉末至液态，得到熔融状态的可降解聚合物；

[0029] (4)降低可降解聚合物温度，混合所述步骤(3)熔融状态可降解聚合物与所述步骤(2)明胶-多肽溶液，得到明胶-多肽-可降解聚合物混合物；调节温度，明胶-多肽-可降解聚合物混合物保持融化状态；

[0030] (5)熔融挤出所述明胶-多肽-可降解聚合物混合物，得到热熔挤出物；

[0031] (6)冷却并粉碎所述热熔挤出物，过筛得到多肽类药物的多肽缓释微球；

[0032] (7)冷冻干燥，获得多肽缓释微球。

[0033] 现有技术如US3976071A、CN1913924A、CN 102048699 A等，公开的方法皆为将多肽类药物与聚合物混合后，加热熔融，然后挤压。多肽类药物不耐高温，聚合物融化必须加热，为了降低多肽类药物高温变性，获取多肽类药物和聚合物的液态混合形式，会采取短时间高温的形式，如在CN 102048699A中采用的是85℃左右熔融。但是发明人发现，即使熔融温度被降低至85℃左右，杂质的生成仍然是另人担心问题。发明人对多肽药物和聚合物的熔融液化状态进行了进一步的研究，发现在熔融液化状态，杂质的生成有几个来源：(1)多肽类药物会自身断裂产生杂质，断裂碎片之间聚合又生成新复杂杂质；(2)聚合物自身断裂产生杂质，断裂碎片之间聚合又生成新复杂杂质；(3)多肽类药物与聚合物之间反应；(4)(1)类杂质、(2)类杂质和(3)类杂质之间两两互相反应。

[0034] 发明人根据以上发现，总结出要减少杂质的生成需要从2个方面入手：(1)降低熔融温度；(2)减少多肽类药物与聚合物在高温下接触。因此发明人提出了本发明所述的多肽类药物缓释微球的制备方法。

[0035] 在本发明所述的方法中，先制备得到明胶-多肽混合溶液，熔融状态的可降解聚合物，然后混合所述熔融状态的可降解聚合物与明胶-多肽溶液，得到明胶-多肽-可降解聚合物混合物，多肽被明胶包裹后再与可降解聚合物混合，有效的隔绝了多肽类药物与可降解聚合物接触，减少了(3)类杂质和(4)类杂质；并且明胶也属于蛋白质高分子，反应活性比可降解聚合物低，明胶包裹多肽类药物后，明胶与多肽类药物不会相互发生反应。另一方面，可降解聚合物只要在一定的温度下吸收足够的热量就可以完全熔融，然后在较低的温度条件下就可以保持熔融液化状态。在现有技术中为了降低多肽类药物在高温的暴露时间，一般都是使用高温短时间的操作方式，导致可降解聚合物熔融不完全；而本发明所述的方法将涉及的处方材料分别熔融：多肽类药物和明胶熔融，可降解聚合物熔融，明胶在温度为28℃以上时既可以熔融，使得挤压前的熔融温度可以降低至70℃以下。

[0036] 本发明所述的方法有效降低了挤压前熔融的温度至70℃以下，获得的缓释微球杂质被大幅度降低，能够控制使用本发明制备的多肽类缓释微球杂质低于1.3％，比现有技术公布显著降低。

附图说明

[0037] 图1：实施例3所述的药代动力学图。

具体实施方式

[0038] 实施例1

[0039] 取10g聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(50/50，Mw＝20,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸曲普瑞林粉末，2g明胶溶液。

[0040] 将聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0041] 将醋酸曲普瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸曲普瑞林粉末。

[0042] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为28℃，加入醋酸曲普瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将聚乙交酯丙交酯共聚物熔融态液体与上述醋酸曲普瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度65℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到60℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-80℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸曲普瑞林缓释微球，冻干。

[0043] 实施例2

[0044] 参考CN102048699A的实施例7所述方法制备。

[0045] 取10g聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(50/50，Mw＝20,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸曲普瑞林粉末，根据CN 102048703 A公开的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是85℃，短棒的粉碎温度是-70℃。过筛收集在200目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。

[0046] 实施例3

[0047] 本发明方法制备的曲普瑞林缓释微球与采用中国专利申请CN102048699A所公开的方法制备的曲普瑞林缓释微球的杂质比较及药代动力学对比

[0048] (1)杂质含量对比

[0049] 取本发明实施例1和2制备的缓释微球进行杂质对比研究，采用HPLC方法来测定工艺杂质含量分别为1.2％和2.9％，表明用本发明实施例1方法制备的缓释微球工艺杂质含量低于实施例2方法制备的缓释微球(实施例2按照CN102048699A公开的内容操作)，即应用CN102048699A所公开的通用方法制备缓释微球时，高温使聚乙交酯丙交酯共聚物和曲普瑞林发生化学反应，致使活性成分降解，有机杂质含量升高，使得质量难以控制，并带来用药安全隐患。而本发明的缓释微球制备方法将熔融温度从85℃降低至70℃左右，如降低至65-66℃，杂质的含量降低了58.62％，从2.9％降低至1.2％，降低了用药安全隐患。

[0050] (2)药代动力学对比

[0051] 3.75mg(以曲普瑞林计)的缓释微球对雄性比格犬(体重大约11kg)的后腿股二头肌进行肌肉注射。在28天内，不同时间点采集血清样品，分别经固相萃取法和有机溶剂处理后采用液相色谱串联质谱法测定血清中曲普瑞林的浓度。

[0052] 表格1：曲普瑞林药代动力学实验数据

[0053]时间(h) 0 1 6 48 96 144 240 336 480 600
实施例2(ng/ml) 0.07 6.00 2.00 0.50 0.60 0.80 1.00 0.90 0.50 0.20实施例1(ng/ml) 0.20 5.00 3.00 0.80 0.30 0.40 0.70 1.20 0.60 0.40[0054] 表格1中的“时间(h)”是指雄性比格犬注射缓释微球起，至采集血清样品时的时间间隔。以表格1绘制的药代动力学曲线见附图1。

[0055] 实施例1和2制备的曲普瑞林缓释微球药代动力学实验数据表明，实施例1和2制备的曲普瑞林缓释微球释放特性相似，本发明改进后制备方法实施例1制备的曲普瑞林缓释微球无明显的突释现象，给药600小时内释放平稳。

[0056] 实施例4

[0057] 取100g聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(75/25，Mw＝20,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸曲普瑞林粉末，0.5g明胶溶液。

[0058] 将聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0059] 将醋酸曲普瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸曲普瑞林粉末。

[0060] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为30℃，加入醋酸曲普瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将聚乙交酯丙交酯共聚物熔融态液体与上述醋酸曲普瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度64℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到65℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-50℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸曲普瑞林缓释微球，冻干。

[0061] 制备的醋酸曲普瑞林缓释微球经测试，杂质含量为1.3％。

[0062] 实施例5

[0063] 取50.5g聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(75/25，Mw＝10,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸曲普瑞林粉末，50g明胶溶液。

[0064] 将聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0065] 将醋酸曲普瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸曲普瑞林粉末。

[0066] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为35℃，加入醋酸曲普瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将聚乙交酯丙交酯共聚物熔融态液体与上述醋酸曲普瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度66℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到69℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-90℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸曲普瑞林缓释微球，冻干。

[0067] 制备的醋酸曲普瑞林缓释微球经测试，杂质含量为1.1％。

[0068] 实施例6

[0069] 取10g PLA颗粒(Mw＝10,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸亮丙瑞林粉末，2.5g明胶溶液。

[0070] 将PLA颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0071] 将醋酸亮丙瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸亮丙瑞林粉末。

[0072] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为35℃，加入醋酸亮丙瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将PLA熔融态液体与上述醋酸亮丙瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度66℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到69℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-90℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸亮丙瑞林缓释微球，冻干。

[0073] 制备的醋酸亮丙瑞林缓释微球经测试，杂质含量为1.2％。

[0074] 实施例7

[0075] 取10g PLG颗粒(Mw＝100,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸亮丙瑞林粉末，5g明胶溶液。

[0076] 将PLG颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0077] 将醋酸亮丙瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸亮丙瑞林粉末。

[0078] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为40℃，加入醋酸亮丙瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将PLA熔融态液体与上述醋酸亮丙瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度45℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到45℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-70℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸亮丙瑞林缓释微球，冻干。

[0079] 制备的醋酸亮丙瑞林缓释微球经测试，杂质含量为1.0％。

[0080] 实施例8

[0081] 取10g PLG颗粒(Mw＝100,000Da，0.17～0.23dL/g，购自赢创公司)、0.5g醋酸戈舍瑞林粉末，5g明胶溶液。

[0082] 将PCL颗粒在-10℃条件下通过球磨仪粉碎10分钟，然后过筛收集100目以下的颗粒，得到可降解聚合物粉末。然后缓慢加热使其融化，保持温度。

[0083] 将醋酸戈舍瑞林粉末过筛，收集800目以下的醋酸戈舍瑞林粉末。

[0084] 加热使明胶融化，明胶融化的温度为42℃，加入醋酸戈舍瑞林粉末融化状态混合均匀。然后，将PCL熔融态液体与上述醋酸戈舍瑞林明胶混合液体混合均匀，保持温度51℃，在熔融状态下得到混合物。然后将上述液态混合物投入到Pharmll型双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度到52℃左右，对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为30分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机牵引成直径为3mm的长条，同时用自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3cm的短棒，之后将短棒粉碎，短棒的粉碎温度是-60℃，过筛，过筛收集在200目以下的醋酸戈舍瑞林缓释微球，冻干。

[0085] 制备的醋酸戈舍瑞林缓释微球经测试，杂质含量为1.0％。

[0086] 本发明实施例4-8所述方法制备的缓释微球，经药代动力学测试，均没有明显的突释现象，在测试中释放平稳。