一种羧甲司坦的制备工艺

摘要

本发明公开了一种化合物的制备工艺，尤其是一种羧甲司坦的制备工艺，属于有机合成技术领域；所述羧甲司坦的制备工艺，包括以下步骤：（a）取L‑半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L‑半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60‑70%取量，（b）将L‑半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15‑25℃，（c）调节体系的PH至7.0‑7.5，控制体系的温度为45‑50℃，搅拌并反应，（d）反应完毕，调节体系的PH至6.0‑6.4，进行脱色、吸附杂质处理，（e）过滤，调节滤液的PH至2.8‑3.0，冷却得到羧甲司坦结晶；该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。

权利要求

1.一种羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：（a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60-70%取量；

（b）将L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15-

25℃；

（c）调节体系的pH至7.0-7.5，控制体系的温度为45-50℃，搅拌并反应；

（d）反应完毕，调节体系的pH至6.0-6.4，进行脱色、吸附杂质处理；

（e）过滤，调节滤液的pH至2.8-3.0，冷却得到羧甲司坦结晶；

所述步骤（c）中，调节体系pH的同时还加入碳酸氢铵。

2.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述碳酸氢铵以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的120-140%取量。

3.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（c）中，用液氨调节体系的pH。

4.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（c）中，调节体系的pH至7.5。

5.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（c）中，反应时间为

30-120分钟。

6.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（d）中，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理。

7.如权利要求6所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（d）中，脱色、吸附杂质处理控制体系的温度为75-80℃。

8.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：所述步骤（e）中，调节滤液的pH过程耗时不大于30分钟。

9.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：还包括将步骤（e）所得结晶用盐酸溶解，调节该溶液的pH至0.5-1.0，进行脱色、吸附杂质处理，过滤，并调节滤液的pH至2.8-3.0，再次冷却得到羧甲司坦结晶。

说明书

一种羧甲司坦的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种化合物的制备工艺，尤其是一种羧甲司坦的制备工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术

[0002] 羧甲司坦是一种药品，主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。同时羧甲司坦也是一种重要的医药中间体和化工原料。

[0003] 羧甲司坦具有多种合成路线和合成方法，其中一种合成路线是采用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸为原料进行合成。CN103102294A中公开了一种利用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和液态氯乙酸进行羧甲司坦的合成方法，但该工艺条件下羧甲司坦的收率较低，纯度也不够理想，中间过程控制难度也较大。

发明内容

[0004] 本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种以L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸为原料，进行羧甲司坦制备的工艺，提高羧甲司坦的制备效率和质量。

[0005] 本发明采用的技术方案如下：

[0006] 一种羧甲司坦的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：

[0007] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60-70%取量；

[0008] （b）将L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15-25℃；

[0009] （c）调节体系的PH至7.0-7.5，控制体系的温度为45-50℃，搅拌并反应；

[0010] （d）反应完毕，调节体系的PH至6.0-6.4，进行脱色、吸附杂质处理；

[0011] （e）过滤，调节滤液的PH至2.8-3.0，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0012] 本发明的羧甲司坦的制备工艺采用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸为原料，固体氯乙酸中的氯乙酸有效含量高，能够大大的提高制备效率和质量，同时在L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸的溶解体系中，通过温度的控制，能有效提高溶液中反应底物的浓度，保证生产的效率和产率。另外，本工艺通过反应体系的PH值和温度设计，达到保证反应效率和质量的目的。

[0013] 进一步的，所述步骤（b）中，水以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的300-400%取量。该质量的水使得体系的浓度处于适合的范围，使得体系在之后的各操作中控制难度得到降低，并且有利于反应收率的优化。

[0014] 进一步的，所述步骤（c）中，调节体系PH的同时还加入碳酸氢铵。碳酸氢铵在反应过程中，起到了高效的调节体系温度的作用，有利于体系热量的及时带出，防止局部的溶液温度过高而导致的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的分解，保证过程的经济性。

[0015] 进一步的，所述碳酸氢铵以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的120-140%取量。以保证将热量及时充分的带出体系。

[0016] 进一步的，所述步骤（c）中，用液氨调节体系的PH。液氨也具有一定调温作用，保证体系的温度在操作范围内，另外液氨的中和反应及时，效率高。

[0017] 进一步的，所述步骤（c）中，调节体系的PH至7.5。该PH下反应具有反效率高，可控性好的优点，且产率和纯度较佳。

[0018] 进一步的，所述步骤（c）中，反应时间为30-120分钟。使得体系进行充分的反应，保证收率。

[0019] 进一步的，所述步骤（d）中，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理。

[0020] 进一步的，所述步骤（d）中，脱色、吸附杂质处理控制体系的温度为75-80℃。

[0021] 进一步的，所述步骤（d）中，脱色、吸附杂质处理时间为30-120分钟。

[0022] 在该工艺条件下，有利于达到较优的脱色、吸附杂质处理效果。

[0023] 进一步的，所述步骤（e）中，调节滤液的PH过程耗时不大于30分钟。通过调节时间的控制来控制等变点的速度，能有效的降低结晶产品中的氯含量，提高产品的质量。

[0024] 进一步的，所述步骤（e）中，用盐酸调节滤液的PH。

[0025] 进一步的，还包括将步骤（e）所得结晶用盐酸溶解，调节该溶液的PH至0.5-1.0，进行脱色、吸附杂质处理，过滤，并调节滤液的PH至2.8-3.0，再次冷却得到羧甲司坦结晶。通过再次精制处理，使得制备的产品纯度更高，同时通过工艺的控制，能够保证羧甲司坦的回收。

[0026] 进一步的，在再次溶解结晶过程中，脱色、吸附杂质处理的温度为75-80℃，脱色、吸附杂质处理时间为30-120分钟，再次调节滤液的PH至2.8-3.0过程的耗时不大于30分钟。

[0027] 综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。

具体实施方式

[0028] 本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

[0029] 本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

[0030] 以下各实施例中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸均采用市售商品。

[0031] 实施例1

[0032] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0033] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60%取量，即90KG；

[0034] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为20℃左右；

[0035] （c）用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为200KG，同时控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应30分钟；

[0036] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.0，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为75℃，处理时间为30分钟；

[0037] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0038] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.2%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为96%。

[0039] 实施例2

[0040] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0041] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60%取量，即90KG；

[0042] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为20℃左右；

[0043] （c）用液氨调节体系的PH至7.5，控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应30分钟；

[0044] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.0，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为75℃，处理时间为30分钟；

[0045] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0046] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.9%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为90%。

[0047] 实施例3

[0048] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0049] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的70%取量，即105KG；

[0050] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水450KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为25℃左右；

[0051] （c）用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为210KG，同时控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应90分钟；

[0052] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.4，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为80℃，处理时间为90分钟；

[0053] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在30分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0054] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.9%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为94%。

[0055] 实施例4

[0056] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0057] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的70%取量，即105KG；

[0058] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水450KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为25℃左右；

[0059] （c）用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为210KG，同时控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应90分钟；

[0060] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.4，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为80℃，处理时间为90分钟；

[0061] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在50分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0062] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.8%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为95%，产品的氯含量0.15%，而实施例3所得产品氯含量为 0.03%，可见步骤（e）调节时间过长造成氯含量的增加。

[0063] 实施例5

[0064] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0065] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的65%取量，即97.5KG；

[0066] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水525KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为15℃左右；

[0067] （c）用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.0，碳酸氢铵的加入量为180KG，同时控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应120分钟；

[0068] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.2，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为78℃，处理时间为120分钟；

[0069] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0070] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.0%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为95.5%。

[0071] 实施例6

[0072] 本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现：

[0073] （a）取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的65%取量，即97.5KG；

[0074] （b）将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为15℃左右；

[0075] （c）用氢氧化钠调节体系的PH至7.3，同时碳酸氢铵的加入量为180KG，同时控制体系的温度为45-50℃，在搅拌状态反应120分钟；

[0076] （d）反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.2，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为78℃，处理时间为120分钟；

[0077] （e）过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。

[0078] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.1%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为93.5%。

[0079] 实施例7

[0080] 将实施例1至6所制得的羧甲司坦结晶，分别用盐酸溶解，并调节该溶液的PH至0.5，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理的温度为75℃，脱色、吸附杂质时间为120分钟，过滤，并调节滤液的PH至2.8，该调节过程耗时约30分钟，再次冷却得到羧甲司坦结晶。

[0081] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度可达99.6%。

[0082] 实施例8

[0083] 将实施例1至6所制得的羧甲司坦，结晶用盐酸溶解，并调节该溶液的PH至1.0，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理的温度为80℃，脱色、吸附杂质时间为30分钟，过滤，并调节滤液的PH至3.0，该调节过程耗时约20分钟，再次冷却得到羧甲司坦结晶。

[0084] 经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度可达99.7%。

[0085] 同时，发明人依照CN103102294A工艺路线所制得羧甲司坦，其纯度约95%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率约85%，可见该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。

[0086] 本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。