(R)-α-硫辛酸的制备方法

摘要

一种(R)‑α‑硫辛酸的制备方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，然后离心分离；将得到的还原酶催化剂引入由6‑羰基‑8‑氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水组成的体系进行手性还原反应；将得到的(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸投入到由氯化试剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行氯化反应；将得到的(R)‑6,8‑二氯辛酸投入到由硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水组成的体系中进行环合反应，得到成品。具有以下工艺条件温和，成本低廉，产物纯度高和收率高，光学纯度高；工艺路线所用试剂易得，技术方案合理且对环境友好。

权利要求

1.一种(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养并且控制扩增培养的温度和控制扩增培养的时间，然后离心分离，得到还原酶催化剂；

B)制备(S)-6-羟基-8-氯辛酸，将由步骤A）得到的还原酶催化剂引入由6-羰基-8-氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水组成的体系进行手性还原反应并且控制手性还原反应的温度、控制手性还原反应的时间以及控制所述体系的pH值，得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸；

C) 制备(R)-6,8-二氯辛酸，将由步骤B）得到的(S)-6-羟基-8-氯辛酸投入到由氯化试剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行氯化反应，并且控制氯化反应的温度和控制氯化反应的时间，得到(R)-6,8-二氯辛酸，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷或固体光气，所述的催化剂为吡啶、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺；

D) 制备(R)-α-硫辛酸，将由步骤C）得到的(R)-6,8-二氯辛酸投入到由硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水组成的体系中进行环合反应并且控制环合反应的温度和控制环合反应的时间，得到(R)-α-硫辛酸，步骤A）中所述的控制扩增培养的温度是将扩增培养的温度控制为20-50℃，所述的控制扩增培养的时间是将扩增培养的时间控制为24-48h，步骤B)中所述的控制手性还原反应的温度是将手性还原反应的温度控制为20 35℃；所述的控制手性~还原反应的时间是将手性还原反应的时间控制为6-12h；所述的控制体系的pH值是将体系的pH值控制为5.5 7.0，步骤C）中所述的(S)-6-羟基-8-氯辛酸、氯化试剂、催化剂和溶剂四~者的摩尔比为1.0∶2.0 3.0∶0.5 1.0∶10.0 35.0；所述的控制氯化反应的温度是将氯化反~ ~ ~应的温度控制为50 90℃，所述的控制氯化反应的时间是将氯化反应的时间控制为3-6h。

~

2.根据权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中的引入方式为以接种方式引入，并且该近平滑假丝酵母菌接种至所述的发酵培养基中的接种量与发酵培养基的体积比为1∶10 100。

~

3.根据权利要求2所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于所述的发酵培养基的pH值为3 8，并且该发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖10 50g、蛋白胨1~ ~ ~

20g、磷酸二氢钾1 10g、磷酸氢二钾1 10g、氯化钠0.1 2g、硫酸镁0.1 2g和水1000g。

~ ~ ~ ~

4.根据权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的还原酶催化剂、6-羰基-8-氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水八者的重量比为1 300∶0.22 66∶0.01 0.5∶0.3 90∶0.06 0.66∶3.4 6.8∶~ ~ ~ ~ ~ ~

5.7 11.4∶1000。

~

5.根据权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。

6.根据权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤D）中所述的(R)-

6,8-二氯辛酸、硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水五者的摩尔比为1.0∶1.2 2.0∶1.2 2.0∶~ ~

0.01 0.1∶10.0 35.0；所述的控制环合反应的温度是将环合反应的温度控制为75 90℃，所~ ~ ~述的控制环合反应的时间是将环合反应时间控制为90-180min。

7.根据权利要求1或6所述的(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。

说明书

(R)-α-硫辛酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种 (R)-α-硫辛酸的制备方法。

背景技术

[0002] α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗2型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。

[0003] 研究表明，硫辛酸的两个对映体显示出不同的生物活性，其中R型生物活性远高于S型，S型基本无活性，但亦无毒副作用。(R)-α-硫辛酸是人体内硫辛酸的天然形式，作为维生素类药物，效果优于消旋的α-硫辛酸，未来(R)-α-硫辛酸将越来越多的代替α-硫辛酸，成为普遍使用的药品和营养补充品。

[0004] 工业上合成(R)-α-硫辛酸的方法主要有两种：一种是化学拆分消旋α-硫辛酸的方法，该法目前在工业生产中使用较多，但由于α-硫辛酸独特的双硫键五元环结构，在拆分过程中易发生聚合，导致收率不稳定，增加成本；另一种是以(R)-6,8-二氯辛酸（或其酯）为原料，经酯化、环合、水解得到(R)-α-硫辛酸，该法收率较第一种方法有所提高。目前，在有关的文献和专利报道中（WO2007028729A1，US7135328B2，US7157253B2）都是采用生物酶法，先制备得到(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯（或甲酯），然后通过氯代，合成得到(R)-6,8-二氯辛酸乙酯（或甲酯）。由于在氯代一步，(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯（或甲酯）将产生部分构型反转，使产物产生部分的S-型的产物，降低了(R)-α-硫辛酸的光学纯度，严重影响了工业化生产推广应用。

[0005] 发明专利公布号CN103451124A公开了“一株红球菌以及用于制备光学纯(R)-6-羟基-8-氯辛酸酯及其它光学活性手性醇的用途”，该专利教导了采用培养发酵制备的羰基还原酶制备 (R)-6-羟基-8-氯辛酸酯等中间体，但是在其往下制备(R)-α-硫辛酸的各步反应中，氯代反应是关键的一步，存在着构型保持和构型反转的竞争几率，因而不利于获得所需的单一构型，降低了光学纯度，不利于放大生产和工业化推广。

[0006] 公布号CN105087681A公开了“(S)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的制备方法和应用”，使 (R)-α-硫辛酸的光学纯度显著提高。但是，由于酶还原反应主要为水溶液的体系，选定6-羰基-8-氯辛酸乙酯作为底物原料，其溶解度较低，反应条件要求苛刻，而且易于波动，可控性较差，不利于控制成本和工业化生产应用。

[0007] 针对上述已有技术，有必要继而探索与改进，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

[0008] 本发明的任务在于提供一种工艺条件温和、有助于降低制备成本、有利于提高产物纯度和收率以及光学纯度并且有益于体现高效绿色环保而藉以满足工业化放大生产要求的(R)-α-硫辛酸的制备方法。

[0009] 本发明的任务是这样来完成的，一种(R)-α-硫辛酸的制备方法，包括以下步骤：

[0010] A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养并且控制扩增培养的温度和控制扩增培养的时间，然后离心分离，得到还原酶催化剂；

[0011] B)制备(S)-6-羟基-8-氯辛酸，将由步骤A）得到的还原酶催化剂引入由6-羰基-8-氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水组成的体系进行手性还原反应并且控制手性还原反应的温度、控制手性还原反应的时间以及控制所述体系的pH值，得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸；

[0012] C) 制备(R)-6,8-二氯辛酸，将由步骤B）得到的(S)-6-羟基-8-氯辛酸投入到由氯化试剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行氯化反应，并且控制氯化反应的温度和控制氯化反应的时间，得到(R)-6,8-二氯辛酸；

[0013] D) 制备(R)-α-硫辛酸，将由步骤C）得到的(R)-6,8-二氯辛酸投入到由硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水组成的体系中进行环合反应并且控制环合反应的温度和控制环合反应的时间，得到(R)-α-硫辛酸。

[0014] 在本发明的一个具体的实施例中，步骤A）中所述的控制扩增培养的温度是将扩增培养的温度控制为20-50℃，所述的控制扩增培养的时间是将扩增培养的时间控制为24-48h。

[0015] 在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A）中所述的将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中的引入方式为以接种方式引入，并且该近平滑假丝酵母菌接种至所述的发酵培养基中的接种量与发酵培养基的体积比为1∶10 100。~

[0016] 在本发明的又一个具体的实施例中，所述的发酵培养基的pH值为3 8，并且该发酵~培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖10 50g、蛋白胨1 20g、磷酸二氢钾1 10g、磷~ ~ ~
酸氢二钾1 10g、氯化钠0.1 2g、硫酸镁0.1 2g和水1000g。
~ ~ ~

[0017] 在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的还原酶催化剂、6-羰基-8-氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水八者的重量比为1 300∶0.22 66∶0.01 0.5∶0.3 90∶0.06 0.66∶3.4 6.8∶5.7 11.4∶1000。~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

[0018] 在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤B)中所述的控制手性还原反应的温度是将手性还原反应的温度控制为20 35℃；所述的控制手性还原反应的时间是将手性还原~反应的时间控制为6-12h；所述的控制体系的pH值是将体系的pH值控制为5.5 7.0。
~

[0019] 在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤C）中所述的(S)-6-羟基-8-氯辛酸、氯化试剂、催化剂和溶剂四者的摩尔比为1.0∶2.0 3.0∶0.5 1.0∶10.0 35.0；所述的控制氯化~ ~ ~反应的温度是将氯化反应的温度控制为50 90℃，所述的控制氯化反应的时间是将氯化反~
应的时间控制为3-6h。

[0020] 在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷或固体光气；所述的催化剂为吡啶、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。

[0021] 在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤D）中所述的(R)-6,8-二氯辛酸、硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水五者的摩尔比为1.0∶1.2 2.0∶1.2 2.0∶0.01 0.1∶10.0~ ~ ~ ~35.0；所述的控制环合反应的温度是将环合反应的温度控制为75 90℃，所述的控制环合反~
应的时间是将环合反应时间控制为90-180min。

[0022] 在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。

[0023] 本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，工艺条件温和，成本低廉，产物纯度高和收率高，光学纯度高；其二，本发明的工艺路线所用试剂易得，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。

具体实施方式

[0024] 下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0025] 实施例1：

[0026] A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在30℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养48h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶10，扩增培养结束后进行离心分离，得到还原酶催化剂，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌（Candida parapsilosis）保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No. 9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖15g、蛋白胨5g、磷酸二氢钾5g、磷酸氢二钾1g、氯化钠1g、硫酸镁0.5g和水1000g，pH值为5。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4 1.0g/L，KH2PO4 3.0g/L，K2HPO4 6.0g/L，MgSO4 0.5g/L，CaCl2 0.05g/L。

[0027] 本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：

[0028] 在250mL锥形瓶内加入50mL的富集培养基和2mM的6-羰基-8-氯辛酸作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1 6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养~1 3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，~
在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到还原酶催化剂65g；

[0029] B) 制备(S)-6-羟基-8-氯辛酸，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液（0.1M，pH6.0）、10g由步骤A）得到的还原酶催化剂、30g的6-羰基-8-氯辛酸、5U的葡萄糖脱氢酶液、3g的葡萄糖和0.65g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在30℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在6.5，反应10小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸29.5g，GC含量97.5%，收率95.0%，旋光值-19.4º，ee值99.23%。

[0030] 手性气相色谱分析条件：色谱柱为手性毛细管柱CP-Chirasil-DEXCB，以氮气为载气，进样口温度280℃，检测器温度280℃，反应产物乙酰化后进行分析，柱温160℃，测定产物ee值；

[0031] C) 制备(R)-6,8-二氯辛酸：

[0032] 在2L反应瓶中，加入氯化亚砜35.6g、N,N-二甲基甲酰胺8g和二氯乙烷150g，搅拌15分钟，降温至10℃，滴加(S)-6-羟基-8-氯辛酸28g（质量%含量97.5%），升温至70℃，回流
3.5小时，反应结束，降温至室温，加水30mL搅拌10分钟，分层，甲苯层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出6,8-二氯辛酸，得到淡黄色透明液体29.8g，(R)-6,8-二氯辛酸，GC含量96.0%，收率96.8%，旋光值+14.0º；

[0033] D) 制备(R)-α-硫辛酸：

[0034] 在2L反应瓶中，加入(R)-6,8-二氯辛酸22g（质量%含量96.0%）、硫磺4.5g、四丁基溴化铵1.4g、水22g，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液（硫化钠11.5g，水12g，即11.5g硫化钠溶于12g水中得到的硫化钠水溶液，以下雷同），滴加完毕，在85℃下搅拌2小时，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得(R)-α-硫辛酸16.7g，HPLC含量98.8%，收率
91.3%，旋光值+112º，ee值98.88%。

[0035] 实施例2：

[0036] A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在20℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养36h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶40，扩增培养结束后进行离心分离，得到还原酶催化剂，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌（Candida parapsilosis）保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No. 9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖10g、蛋白胨1g、磷酸二氢钾1g、磷酸氢二钾10g、氯化钠0.1g、硫酸镁0.1g和水1000g，pH值为8。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4 
1.0g/L，KH2PO4 3.0g/L，K2HPO4 6.0g/L，MgSO4 0.5g/L，CaCl2 0.05g/L。

[0037] 本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：

[0038] 在250mL锥形瓶内加入50mL的富集培养基和2mM的6-羰基-8-氯辛酸作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1 6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养~1 3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，~
在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到还原酶催化剂70g；

[0039] B) 制备(S)-6-羟基-8-氯辛酸，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液（0.1M，pH6.0）、50g由步骤A）得到的还原酶催化剂、30g的6-羰基-8-氯辛酸、5U的葡萄糖脱氢酶液、1g的葡萄糖和0.10g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在20℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在5.5，反应6小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸30.4g，GC含量97.6%，收率97.9%，旋光值-19.7º，ee值99.25%。

[0040] 手性气相色谱分析条件：色谱柱为手性毛细管柱CP-Chirasil-DEXCB，以氮气为载气，进样口温度280℃，检测器温度280℃，反应产物乙酰化后进行分析，柱温160℃，测定产物ee值；

[0041] C) 制备(R)-6,8-二氯辛酸：

[0042] 在2L反应瓶中，加入三氯化磷40.8g、吡啶9.4g和乙腈220g，搅拌15分钟，降温至10℃，滴加(S)-6-羟基-8-氯辛酸28g（质量%含量97.6%），升温至50℃，回流4小时，反应结束，降温至室温，加水30mL搅拌10分钟，分层，甲苯层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出6,8-二氯辛酸，得到淡黄色透明液体29.2g，(R)-6,8-二氯辛酸，GC含量97.5%，收率95.0%，旋光值+14.2º；

[0043] D) 制备(R)-α-硫辛酸：

[0044] 在2L反应瓶中，加入(R)-6,8-二氯辛酸22g（质量%含量97.5%）、硫磺5.5g、苄基三乙基氯化铵1.8g、水23g，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液（硫化钠11.7g，水15g），滴加完毕，在75℃下搅拌1.5小时，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得(R)-α-硫辛酸16.9g，HPLC含量98.7%，收率92.1%，旋光值+113º，ee值98.68%。

[0045] 实施例3：

[0046] A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在50℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养24h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶100，扩增培养结束后进行离心分离，得到还原酶催化剂，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌（Candida parapsilosis）保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No. 9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖50g、蛋白胨20g、磷酸二氢钾10g、磷酸氢二钾6g、氯化钠2g、硫酸镁2g和水1000g，pH值为3。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4 1.0g/L，KH2PO4 3.0g/L，K2HPO4 6.0g/L，MgSO4 0.5g/L，CaCl2 0.05g/L。

[0047] 本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：

[0048] 在250mL锥形瓶内加入50mL的富集培养基和2mM的6-羰基-8-氯辛酸作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1 6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养~1 3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，~
在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到还原酶催化剂66g；

[0049] B) 制备(S)-6-羟基-8-氯辛酸，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液（0.1M，pH6.0）、220g由步骤A）得到的还原酶催化剂、30g的6-羰基-8-氯辛酸、5U的葡萄糖脱氢酶液、30g的葡萄糖和0.33g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在35℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在7.0，反应12小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸28.7g，GC含量97.7%，收率92.4%，旋光值-19.9º，ee值99.28%；

[0050] 手性气相色谱分析条件：色谱柱为手性毛细管柱CP-Chirasil-DEXCB，以氮气为载气，进样口温度280℃，检测器温度280℃，反应产物乙酰化后进行分析，柱温160℃，测定产物ee值。

[0051] C) 制备(R)-6,8-二氯辛酸：

[0052] 在2L反应瓶中，加入三氯氧磷38.0g、三乙胺7.6g和四氢呋喃200g，搅拌15分钟，降温至10℃，滴加(S)-6-羟基-8-氯辛酸28g（质量%含量97.7%），升温至90℃，回流6小时，反应结束，降温至室温，加水30mL搅拌10分钟，分层，甲苯层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出6,8-二氯辛酸，得到淡黄色透明液体29.2g，(R)-6,8-二氯辛酸，GC含量98.0%，收率94.9%，旋光值+14.8º。

[0053] D) 制备(R)-α-硫辛酸：

[0054] 在2L反应瓶中，加入(R)-6,8-二氯辛酸22g（质量%含量98.0%）、硫磺5.4g、四丁基硫酸氢铵1.9g、水24g，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液（硫化钠13g，水12.5g），滴加完毕，在90℃下搅拌3小时，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得(R)-α-硫辛酸16.8g，HPLC含量98.9%，收率91.5%，旋光值+114º，ee值98.92%。