肌酸、ω‑3脂肪酸和胞磷胆碱的组合

摘要

在一个方面，本发明涉及包含至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω‑3脂肪酸和胞磷胆碱类似物的组合物。也公开单独使用或与其它药剂组合使用所述组合物来治疗抑郁病症和相关疾病的方法。也公开单独使用或与其它药剂组合使用所述组合物来改进神经心理学表现的方法。也公开单独使用或与其它药剂组合使用所述组合物来改进气色的方法。本摘要意图作为用于在特定领域中进行检索的目的的扫描工具，并且不意图限制本发明。

权利要求

1.一种营养组合物：

(a)至少一种肌酸或肌酸类似物；

(b)至少一种ω-3脂肪酸；

(c)胞磷胆碱；和

(d)任选地，营养学上可接受的载体；

其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱共同以营养有效量存在。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述肌酸或肌酸类似物、所述ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以个别营养有效量存在。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种肌酸或肌酸类似物以所述组合物的约30wt％至约60wt％的量存在。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种肌酸类似物选自肌酸一水合物、肌酸乙酯、肌酸柠檬酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸酒石酸盐和肌酸镁螯合物或其混合物。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种肌酸或肌酸类似物包括s-腺苷基甲硫氨酸的前体。

6.如权利要求0所述的组合物，其中所述前体是胍乙酸。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸以所述组合物的约

20wt％至约40wt％的量存在。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其混合物。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸是EPA。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述胞磷胆碱以所述组合物的约10wt％至约

40wt％的量存在。

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制来供口服施用。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下的营养学上可接受的载体：玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠和月桂基硫酸钠。

13.如权利要求1所述的组合物，其用于改进受试者的神经心理学表现的方法中。

14.如权利要求1所述的组合物，其用于改进受试者的气色的方法中。

15.一种方法，其包括以约30wt％至约60wt％的量向受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物，以约20wt％至约40wt％的量向受试者施用至少一种ω-3脂肪酸，以及以约10wt％至约40wt％的量向受试者施用胞磷胆碱。

说明书

肌酸、ω-3脂肪酸和胞磷胆碱的组合

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2014年2月7日提交的美国临时申请号61/937,328的权益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。

[0003] 背景

[0004] 抑郁和焦虑病症是极其常见的，其中终生发病率近似是17％。这些病症常常是慢性的，并且伴有长久持续时间的发作和频繁复发。实际上，复发的可能性大于50％(Angst等，J.Clin.Psychiatry 1999，6，5)。抑郁病症的实例包括重度抑郁性病症、心境恶劣、双极性病症、季节性情感病症、循环性精神病和产后抑郁。焦虑病症的实例包括恐惊恐性病症、强迫性病症、创伤后应激病症、社交焦虑病症、特定恐惧症和广泛性焦虑病症。这些病症的特征常常在于具有社会心理损害与身体损害两者，其中在受影响者之中具有高自杀率。因为大多数具有临床功效的抗抑郁剂作用于单胺(主要是去甲肾上腺素和5-羟色胺)，所以许多关于抑郁和焦虑的研究已集中于这些神经递质与它们的再摄取转运体和受体蛋白质之间的相互作用。

[0005] 尽管抗抑郁剂的药理学作用在施用之后在数分钟至数小时内发生，但对症状的临床效应和减轻可耗费在长期施用之后多达两周。这个分歧表明集中于单胺消减作为抑郁的潜伏发病机理可能过分简单化了。在焦虑中，若干神经递质和神经肽涉及于复杂神经解剖学路径中。应激相关病症中涉及的细胞内信号传导路径似乎与粒线体用以维持能量参数以及最终细胞稳定性的代谢完整性和能力密切相关。未来治疗干预可在于对这个关系的更充分了解。因此，探讨线粒体功能可提供一种用于开发用以治疗抑郁和焦虑相关病症的疗法的新型途径。

[0006] 肌酸、ω-3脂肪酸和胞磷胆碱全都通过不同作用机理用于加强脑线粒体功能。肌酸通过与它的高能磷酸化类似物磷酸肌酸的相互转化来在能量代谢方面起必需作用，所述磷酸肌酸充当用以再生三磷酸腺苷的短期缓冲剂(Beard等，J.Neurochem.2010，115，297)。ω-3脂肪酸在高水平下存在于线粒体磷脂中，从而表明它们为线粒体氧化磷酸化系统高效起作用所必需(Eckert等，Prostaglandins，Leukotrienes，and Essential Fatty Acids 
2013，88，105)。已显示在长期口服施用之后，胞磷胆碱直接增加磷酸肌酸与三磷酸腺苷两者的额叶水平(Silveri等，NMR in Biomed.2008，21，1066)。

[0007] 尽管具有这些有益作用，但全部三种物质协同的组合作用在先尚未被研究。因此，仍然需要克服这些不足，并且有效治疗人的抑郁的方法和组合物。这些需要和其它需要由本发明所满足。

[0008] 概述

[0009] 根据本发明的如本文体现和广泛描述的目的，在一个方面，本发明涉及一种营养组合物，其包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，营养学上可接受的载体。

[0010] 也公开药物组合物，其包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，药学上可接受的载体。

[0011] 也公开包括以约30wt％至约60wt％的量向受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物，以约20wt％至约40wt％的量向受试者施用至少一种ω-3脂肪酸，以及以约10wt％至约40wt％的量向受试者施用胞磷胆碱的方法。

[0012] 也公开改进受试者的神经心理学表现的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量施用。

[0013] 也公开用于降低受试者的抑郁或焦虑症状的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量施用。

[0014] 也公开用于治疗受试者的抑郁病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸、胞磷胆碱和至少一种已知治疗抑郁病症的药剂；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量施用。

[0015] 也公开改进受试者的气色的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量施用。

[0016] 也公开用于制造药剂的方法，所述药剂包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，药学上可接受的载体。

[0017] 也公开用于制造营养剂的方法，所述营养剂包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，营养学上可接受的载体。

[0018] 也公开包含a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，营养学上可接受的载体的营养组合物的用途；其用于制造用以改进受试者的神经心理学表现的营养剂。

[0019] 也公开包含a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，营养学上可接受的载体的营养组合物的用途；其用于制造用以改进受试者的气色的营养剂。

[0020] 也公开包含a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，药学上可接受的载体的营养组合物的用途；其用于制造用以治疗抑郁或焦虑病症的药剂。

[0021] 也公开试剂盒，其包括：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；和c)胞磷胆碱。

[0022] 尽管本发明的各个方面可以特定法定类别(诸如系统法定类别)加以描述和要求保护，但这仅仅为了方便起见，并且本领域技术人员将了解本发明的各方面可以任何法定类别加以描述和要求保护。除非另外明确陈述，否则决不意图本文阐述的任何方法或方面被解释为要求它的步骤以特定顺序来进行。因此，当方法权利要求在权利要求书或描述中未明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的非表述解释基础，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑事项、由语法组构或标点获得的普通含义、或说明书中所述的方面的数目或类型。

[0023] 附图简述

[0024] 并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图说明若干方面，并且连同描述一起用于解释本发明的原理。

[0025] 图1显示关于胞磷胆碱、肌酸和ω-3对言语记忆的作用的代表性数据。

[0026] 图2显示关于响应于组合使用胞磷胆碱、肌酸和ω-3而观察到的言语记忆改进的代表性数据。

[0027] 图3显示关于胞磷胆碱、肌酸和ω-3对视觉空间记忆的作用的代表性数据。

[0028] 图4显示关于响应于组合使用胞磷胆碱、肌酸和ω-3而观察到的视觉空间记忆改进的代表性数据。

[0029] 本发明的额外优势将部分地阐述于随后描述中，并且部分地将根据描述而明显，或可通过实施本发明来获悉。本发明的优势将借助于在随附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应了解上文一般性描述与下文详细描述两者均仅具有示例性和说明性，并且不限制如要求保护的本发明。

[0030] 描述

[0031] 通过参照本文包括的以下发明详述以及实施例和附图，可更易于理解本发明。

[0032] 在公开和描述本发明化合物、组合物、物品、系统、装置和/或方法之前，应了解除非另外规定，否则它们不限于特定合成方法，或除非另外规定，否则它们不限于特定试剂，因此当然可变化。也应了解本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且不意图具有限制性。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料都可用于实施或测试本发明，但现时描述示例性方法和材料。

[0033] 尽管本发明的各个方面可以特定法定类别(诸如系统法定类别)加以描述和要求保护，但这仅仅为了方便起见，并且本领域技术人员将了解本发明的各方面可以任何法定类别加以描述和要求保护。除非另外明确陈述，否则决不意图本文阐述的任何方法或方面被解释为要求它的步骤以特定顺序来进行。因此，当方法权利要求在权利要求或描述中未明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的非表述解释基础，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑事项、由语法组构或标点获得的普通含义、或说明书中所述的方面的数目或类型。

[0034] 在整篇本申请中，引用各种出版物。这些出版物的公开内容据此以引用的方式整体并入本申请以更充分描述本申请所属领域的状况。公开的参考文献也由于它们中含有在其中依赖于参考文献的语句中讨论的材料而以引用的方式个别和明确并入本文。本文中没有内容应解释为承认本发明由于在先发明而无权先于所述出版物。此外，本文提供的出版日期可不同于可要求独立确认的实际出版日期。.

[0035] A.定义

[0036] 如本文所用，对包括有机化合物的化合物的命名可使用常用名称、IUPAC、IUBMB或CAS命名推荐给出。当存在一种或多种立体化学特征时，Cahn-Ingold-Prelog立体化学规则可用于指定立体化学优先级、E/Z规范等。如果给出名称，那么本领域技术人员可易于通过使用命名惯例系统性化简化合物结构，或通过可商购获得的软件，诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation，U.S.A.)来确定化合物的结构。

[0037] 除非上下文另外明确规定，否则如说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一”和“所述/该”包括复数个指示物。因此，举例来说，提及“一官能团”、“一烷基”或“一残基”包括两个或更多个所述官能团、烷基或残基的混合物等。

[0038] 范围在本文中可被表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这种范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”来被表示为近似值时，应了解特定值形成另一方面。应进一步了解各范围的端点关于另一端点以及独立于另一端点均是有意义的。也应了解存在本文公开的许多值，并且各值除所述值自身之外在本文中也被公开为“约”那个特定值。举例来说，如果公开值“10”，那么也公开“约10”。也应了解也公开两个特定单元之间的各单元。举例来说，如果公开10和15，那么也公开11、12、13和14。

[0039] 在说明书和结论性权利要求中提及特定成分或组分在组合物中的重量份表示所述组合物或物品中其重量份被表示的所述成分或组分与任何其它成分或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份组分Y的化合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，并且无论额外组分是否含于化合物中都以所述比率存在。

[0040] 除非相反地明确陈述，否则组分的重量百分比(wt％)基于其中包括所述组分的制剂或组合物的总重量。

[0041] 如本文所用，术语“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或事项可发生或可不发生，并且描述包括其中所述事件或事项发生的情况以及其中它不发生的情况。

[0042] 如本文所用，术语“受试者”可为脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可为人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不表示特定年龄或性别。因此，成年和新生受试者以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。在一个方面，受试者是哺乳动物。患者是指受疾病或病症折磨的受试者。术语“患者”包括人和兽医学受试者。在公开的方法的一些方面，受试者在施用步骤之前已被诊断以需要治疗一种或多种神经学和/或精神病学病症相关抑郁病症。在公开的方法的一些方面，受试者在施用步骤之前已被诊断以自杀或自杀性观念的风险增加。在公开的方法的一些方面，受试者在施用步骤之前正接受与自杀或自杀性观念的风险增加相关的治疗剂。

[0043] 如本文所用，术语“治疗”是指以治愈、改善、稳定或预防疾病、病理性病状、或病症的目的对患者进行医学管理。这个术语包括积极治疗，即特定旨在改进疾病、病理性病状、或病症的治疗，并且也包括病因治疗，即旨在移除相关疾病、病理性病状、或病症的病因的治疗。此外，这个术语包括缓解性治疗，即计划减轻症状而非治愈疾病、病理性病状、或病症的治疗；预防性治疗，即旨在使相关疾病、病理性病状、或病症的发展降至最小程度或部分或完全抑制所述发展的治疗；和支持性治疗，即用于补充旨在改进相关疾病、病理性病状、或病症的另一特定疗法的治疗。在各个方面，所述术语涵盖对包括哺乳动物(例如人)的受试者的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可易患疾病，但尚未被诊断为患有它的受试者中发生；(ii)抑制疾病，即遏止它的发展；或(iii)减轻疾病，即导致疾病消退。在一个方面，受试者是哺乳动物，诸如灵长类动物，并且在另一方面，受试者是人。术语“受试者”也包括驯化动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。

[0044] 如本文所用，术语“预防(prevent/preventing)”是指尤其通过提前行动来阻碍、避免、免除、防止、阻止或妨碍某事发生。应了解当在本文中使用减轻、抑制或预防时，除非另外明确指示，否则也明确公开使用另外两个词语。

[0045] 如本文所用，术语“诊断”意指已经受由例如是医师的熟练人士进行的临床面谈和/或身体检查，并且发现患有可通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。举例来说，“被诊断有抑郁病症”意指已经受由例如是医师的熟练人士进行的临床面谈和/或身体检查，并且发现患有可通过可治愈、减轻、预防或另外治疗抑郁病症的化合物或组合物诊断或治疗的病状。

[0046] 如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于对治疗所述病症的需要来选择受试者。举例来说，基于由熟练人士进行的早先诊断，受试者可被鉴定为对治疗病症(例如与抑郁相关的病症)具有需要，并且此后经受对所述病症的治疗。预期在一个方面，鉴定可由与进行诊断的人士不同的人士进行。在另一方面，也预期施用可由随后进行施用者进行。

[0047] 如本文所用，术语“施用(administering/administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。所述方法为本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入来施用、经鼻施用、经表面施用、阴道内施用、经眼施用、耳内施用、脑内施用、经直肠施用、舌下施用、经颊施用和胃肠外施用，包括可注射施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用和皮下施用。施用可为连续的或间歇的。在各个方面，制剂可被治疗性施用；即被施用以治疗现存疾病或病状。在其它各个方面，制剂可被防治性施用；即被施用以预防疾病或病状。

[0048] 如本文所用的术语“接触”是指以以下方式使公开的化合物和细胞、靶标受体或其它生物实体集合在一起：所述化合物可直接地(即通过与靶标自身相互作用)或间接地(即通过与靶标的活性所依赖的另一分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用)影响靶标的活性。

[0049] 如本文所用，术语“有效量”是指足以实现所需结果或对非所需病状具有作用的量。举例来说，“治疗有效量”是指足以实现所需治疗结果或对非所需症状具有作用，但通常不足以导致不利副作用的量。用于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗病症和病症的严重性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食；施用时间、施用途径；所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物以及如医学领域中熟知的类似因素。举例来说，完全属于本领域的技能的是在水平低于为实现所需治疗作用所需的水平下开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现所需作用。如果需要，那么有效每日剂量可出于施用的目的被分成多次剂量。因此，单剂组合物可含有所述量或其约量以构成每日剂量。在任何禁忌症的情况下，剂量可由个别医师加以调整。剂量可变化，并且可以每日一剂或多剂施药，持续一天或数天来施用。关于适于给定类别的药物产品的剂量的指导可见于文献中。在其它各个方面，制剂可以“防治有效量”施用；即有效预防疾病或病状的量。

[0050] 如本文所用，“试剂盒”意指至少两种构成试剂盒的组分的集合。组分共同构成用于给定目的的功能单元。个别成员组分可被共同或分开进行实物包装。举例来说，包括使用试剂盒的说明书的试剂盒可或可不以实物形式与其它个别成员组分一起包括所述说明书。作为替代，说明书可作为单独成员组分以纸张形式或电子形式来提供，所述电子形式可被提供在计算机可读存储装置上或从因特网网站下载，或呈录制的演示形式。

[0051] 如本文所用，“说明书”意指描述关于试剂盒的相关材料或方法学的文件。这些材料可包括以下的任何组合：背景信息、组分和它们的可用性信息(购买信息等)的清单、使用试剂盒的简要或详细方案、故障查找、参考文献、技术支持和任何其它相关文件。说明书可与试剂盒一起或作为单独成员组分以纸张形式或电子形式来提供，所述电子形式可被提供在计算机可读存储装置上或从因特网网站下载，或呈录制的演示形式。说明书可包含一个或多个文件，并且意图包括未来更新。

[0052] 如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，其在向生物体(人或非人动物)施用时通过局部和/或全身作用来诱导所需药理学、免疫原性和/或生理作用。因此，所述术语涵盖在传统上被认为是药物、疫苗和生物药物(包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子)的那些化合物或化学物质。治疗剂的实例描述于熟知参考文献，诸如Merck Index(第14版)、Physicians’Desk Reference(第64版)和The Pharmacological Basis ofTherapeutics(第12版)中，并且它们包括不限于药剂；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或毛病的物质；影响身体的结构或功能的物质或在它们已被放置在生理环境中之后变得具有生物活性或更具活性的前药。举例来说，术语“治疗剂”包括用于全部主要治疗领域中的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染剂，诸如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合、减食欲剂、消炎剂、抗癫痫剂、局部和全身麻醉剂、安眠剂、镇静剂、抗精神病剂、神经安定剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能剂和拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂和蕈毒碱剂、抗肾上腺素能剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、激素和营养剂、抗关节炎剂、平喘剂、抗惊厥剂、抗组胺剂、抗恶心剂、抗赘生剂、止痒剂、退热剂；抗痉剂、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、β-激动剂和抗心律失常剂)、抗高血压剂、利尿剂、血管舒张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；解充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨再吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神刺激剂；镇静剂；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(天然存在、化学合成或重组产生)；和核酸分子(两个或更多个是核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)的核苷酸的聚合形式，包括双链分子与单链分子两者、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)和其它生物活性大分子，例如像蛋白质和酶。药剂可为医学(包括兽医学)应用中和农业(诸如与植物一起)以及其它领域中使用的生物活性剂。术语治疗剂也包括不限于药剂；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或毛病的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或在它们已被放置在预定生理环境中之后变得具有生物活性或更具活性的前药。

[0053] 术语“药学上可接受”描述物质不在生物学上或在其它方面不合需要，即不导致不可接受水平的不合需要的生物作用或不以有害方式相互作用。

[0054] 术语“营养学上可接受”描述物质提供医学或健康益处，包括预防和治疗疾病。因此，归入分类“营养剂”的组合物可在从分离的营养剂、膳食补充剂和特定膳食至遗传工程改造的设计食物、草本产品和加工食物(诸如谷物、汤和饮料)的范围内。在各个方面，“营养学上可接受”是指物质被从食物分离或纯化，并且通常以通常不与食物联合的医学形式销售，并且被证明具有生理益处或提供针对疾病或病症的保护。

[0055] 如本文所用，术语“衍生物”是指以下化合物：其具有由母体化合物(例如本文公开的化合物)的结构衍生的结构，并且其结构足够类似于本文公开的那些，并且基于那个类似性，将由本领域技术人员预期会与要求保护的化合物展现相同或类似活性和效用，或会作为前体与要求保护的化合物诱导相同或类似活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、和N-氧化物。

[0056] 如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于就在使用之前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯。适当流动性可例如通过使用包覆物质(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂加以维持。这些组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过包括各种抗细菌和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。也可合乎需要的是包括等张剂，诸如糖、氯化钠等。延长可注射药物形式的吸收可通过包括延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来达成。可注射储槽形式是通过形成药物于可生物降解的聚合物中的微囊基质来制备，所述聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。视药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。储槽可注射制剂也通过将药物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射制剂可例如通过经细菌截留性过滤器过滤，或通过以可就在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入灭菌剂来灭菌。适合惰性载体可包括糖，诸如乳糖。合乎需要的是，至少95重量％的活性成分粒子具有在0.01至10微米的范围内的有效粒度。

[0057] 如本文所用，术语“营养学上可接受的载体”是指粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。适合粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和湿润剂的实例包括预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠和月桂基硫酸钠。

[0058] 如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许达成它们的产生、检测，以及在某些方面，它们的回收、纯化和出于本文公开的一个或多个目的使用的条件时不实质上改变。

[0059] 本文所述的化合物包含处于它们的天然同位素丰度与非天然丰度两者的原子。公开的化合物可为同位素标记或同位素取代的化合物，若非以下事实，则其与所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常见于自然界中的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧的同位素，诸如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O。化合物进一步包括其前药以及所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐，其含有以上提及的同位素和/或其它原子的其它同位素在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如向其中并入诸如3H和14C的放射性同位素的那些，适用于药物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们2
易于制备和可检测而是特别优选的。此外，用重同位素(诸如氘，即H)取代可提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况下可为优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药可通常通过进行以下程序，通过用可易于获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。

[0060] 本发明中所述的化合物可以溶剂合物形式存在。在一些情况下，用于制备溶剂合物的溶剂是水溶液，并且那么溶剂合物常常被称为水合物。化合物可以水合物形式存在，所述水合物可例如通过从溶剂或从水溶液结晶来获得。就此而论，一个、两个、三个或任何任意数目的溶合分子或水分子可与本发明的化合物组合以形成溶剂合物和水合物。除非相反陈述，否则本发明包括所有所述可能的溶剂合物。

[0061] 术语“共晶体”意指两个或更多个分子的物理缔合形式，所述分子通过非共价相互作用而怀有它们的稳定性。这个分子复合物的一个或多个组分提供晶格中的稳定框架。在某些情况下，将客体分子并入晶格中作为无水物或溶剂合物，参见例如“Crystal Engineering of the Composition Of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines？”Almarasson，O.等，The Royal Society of Chemistry，1889-1896，2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

[0062] 已知化学物质形成以不同次序状态存在的称为多晶型形式或变体的固体。多晶型物质的不同变体可在它们的物理性质方面极大不同。本发明的化合物可以不同多晶型形式存在，其中特定变体有可能是亚稳态的。除非相反陈述，否则本发明包括所有所述可能的多晶型形式。

[0063] 本文公开的某些物质、化合物、组合物和组分可商购获得，或可易于使用通常为本领域技术人员所知的技术合成。举例来说，用于制备公开的化合物和组合物的起始物质和试剂可从商业供应商，诸如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、Acros Organics(Morris Plains，N.J)、Fisher Scientific(Pittsburgh，Pa.)或Sigma(St.Louis，Mo.)获得，或遵循诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和补编(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)的参考书目中阐述的程序，通过为本领域技术人员所知的方法来制备。

[0064] 除非另外明确陈述，否则决不意图本文阐述的任何方法被解释为要求它的步骤以特定顺序来进行。因此，当方法权利要求未实际上叙述待由它的步骤遵循的顺序或未在权利要求书或描述中另外明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的非表述解释基础，包括：关于安排步骤或操作流程的逻辑事项；由语法组构或标点获得的普通含义；以及说明书中所述的实施方案的数目或类型。

[0065] 公开的是待用于制备本发明的组合物的组分以及待在本文公开的方法内使用的组合物自身。本文公开这些和其它材料，并且应了解当公开这些材料的组合、子组、相互作用、组等时，尽管未能明确公开对这些化合物的各各种个别以及集合组合和排列的特定提及，但各自被明确涵盖以及描述于本文中。举例来说，如果公开和讨论特定化合物，并且讨论可对包括化合物的许多分子进行的许多改性，那么除非相反地明确指示，否则明确涵盖化合物和改性的所可能的各个和每个组合和排列。因此，如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并且公开组合分子的一实例A-D，那么即使各自未被个别地叙述，各自也被个别地以及集合地涵盖，这意味着组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为公开。同样，也公开这些的任何子组或组合。因此，举例来说，具有A-E、B-F和C-E的子组将被视为公开。这个观念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多个可被进行的额外步骤，那么应了解这些额外步骤各自可与本发明方法的任何特定实施方案或实施方案的组合一起进行。

[0066] 应了解本文公开的组合物具有某些功能。本文公开用于执行公开的功能的某些结构要求，并且应了解存在多种可执行相同功能，与公开的结构相关的结构，并且这些结构将通常实现相同结果。

[0067] B.肌酸或肌酸类似物

[0068] 在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的肌酸或肌酸类似物或其药学上可接受的盐：

[0069]

[0070] 在另一方面，肌酸类似物包括肌酸盐、肌酸酯、肌酸酰胺和肌酸水合物。在另一方面，肌酸酯包括烷基酯。在另一方面，肌酸酯包括肌酸乙酯。在另一方面，肌酸水合物包括肌酸一水合物。在另一方面，肌酸盐包含肌酸的羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子相对离子。在另一方面，肌酸盐包括肌酸的伯胺的用酸达成的质子化形式。

[0071] 在另一方面，肌酸类似物包括肌酸一水合物、肌酸乙酯、肌酸柠檬酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸酒石酸盐和肌酸镁螯合物中的一个或多个。在另一方面，肌酸类似物包括肌酸一水合物。在另一方面，肌酸类似物包括肌酸乙酯。在另一方面，肌酸类似物包括肌酸镁螯合物。一方面，肌酸类似物包括肌酸一水合物、肌酸乙酯和肌酸镁螯合物。

[0072] 在另一方面，肌酸类似物包括一种或多种具有以下结构的化合物：

[0073]

[0074] 在另一方面，肌酸类似物是肌酸的前药形式，其中前药是在向接受者施用后能够提供(直接或间接)化合物或其活性代谢物或残余物的类似物。所述前药可为本领域技术人员在不进行过度实验下所认识。然而，参照Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice的教义，所述参考书目就教导所述衍生物来说以引用的方式并入本文。

[0075] 在另一方面，本发明的肌酸类似物的前药在体内(即通过在血液中水解)被转化成它的具有医学作用的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，Edward B.Roche编；Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；以及D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)，19(2)，115-130中，其各自以引用的方式并入本文。

[0076] 在另一方面，本发明的肌酸类似物的前药是任何共价键合的载体，其在向患者施用所述前药时在体内释放化合物。在另一方面，通过以使得改性通过常规操作或在体内得以裂解，从而产生母体化合物的方式改性官能团来制备前药。在另一方面，前药包括例如其中胺基团键合于在向患者施用时裂解以形成胺基团的任何基团的化合物。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。

[0077] 当在本文中使用时，术语“烷基”是指含有多达六个碳原子的直链和支链基团。所述基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。

[0078] 当在本文中使用时，除非另外定义，否则术语“芳基”是指单一或稠合芳族环，其在各环中适合地含有4至7、优选5或6个环原子。稠环系统可包括脂族环，并且仅需要包括一个芳族环。适合芳基环的实例包括苯基和萘基。

[0079] 当在本文中使用时，术语“烷醇”是指C 1-9烷基醇，例如甲醇、乙醇、工业甲基化酒精(IMS)、正丙醇、异丙醇(IPA)、正丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇或壬醇，特别是甲醇、乙醇、IMS、IPA或正丁醇。

[0080] 在另一方面，肌酸或肌酸类似物是营养学上可接受的衍生物。在另一方面，营养学上可接受的衍生物是盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一方面，“衍生物”意指适于在本发明的方法中使用的任何营养学上可接受的衍生物或非营养学上可接受的衍生物。熟练人士将了解非营养学上可接受的衍生物可用于制备适于营养用途的化合物和衍生物。

[0081] 在另一方面，肌酸或肌酸类似物包括以营养学上可接受的盐形式制备的化合物。在另一方面，营养学上可接受的盐可易于通过酌情使用所需酸或碱来制备。盐可从溶液沉淀，并且可通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。在另一方面，盐包括由酸与碱性氮原子反应所致的酸加成盐。

[0082] 在另一方面，肌酸或肌酸类似物是药学上可接受的衍生物。在另一方面，药学上可接受的衍生物是盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一方面，“衍生物”意指适于在本发明的方法中使用的任何药学上可接受的衍生物或非药学上可接受的衍生物。熟练人士将了解非药学上可接受的衍生物可用于制备适于药物用途的化合物和衍生物。

[0083] 在另一方面，肌酸或肌酸类似物包括以药学上可接受的盐形式制备的化合物。对于关于适合盐的综述，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。在另一方面，药学上可接受的盐可易于通过酌情使用所需酸或碱来制备。盐可从溶液沉淀，并且可通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。在另一方面，盐包括由酸与碱性氮原子反应所致的酸加成盐。

[0084] 在另一方面，在术语“药学上可接受的盐”内的盐是指本发明的肌酸或肌酸类似物的无毒盐。在另一方面，加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且包括乙酸盐、对氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、双亚甲基水杨酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环已基氨基磺酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺、氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸氢盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、methylinitrate、甲基硫酸盐、顺丁烯二酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、草酰乙酸盐、双羟萘酸盐(pamoate/embonate)、棕榈油酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酮酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、蔗糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐和戊酸盐。根据本发明制备的优选盐包括丁二酸盐、戊二酸盐和半硫酸盐。

[0085] 在另一方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的肌酸或肌酸类似物、其营养学上或药学上可接受的盐：

[0086]

[0087] 其中M是金属，n是1，并且n’是0、1或2。在另一方面，n’是0，从而提供1∶1的配体与金属摩尔比。举例来说，肌酸镁可具有2∶1的配体与金属摩尔比(n’＝1)。在另一方面，配体与金属摩尔比可为肌酸与钙在1∶1下(n’＝0)；肌酸与锌在1∶1下(n’＝0)；肌酸与铬在1∶1(n’＝0)、2∶1(n’＝1)和/或3∶1(n’＝2)下；肌酸与锰在1∶1下(n’＝0)；以及肌酸与铁在1∶1(n’＝0)、2∶1(n’＝1)和/或3∶1(n’＝2)下。当n’＝0时，一种或多种阴离子可以由下式表示的结构存在于溶液中：

[0088]

[0089] 如所示以及所述的在金属(M)与胺基团之间以及在金属(M)与羧基氧基团之间描绘的键不应必须严格解释为代表配位共价键。举例来说，在一个方面，在由下式表示的结构中，共价键可存在于金属(M)与胺基团之间，而离子键或库仑键存在于金属(M)与羧基氧基团之间：

[0090]

[0091] 在另一方面，在金属离子处的净电荷优选是零。举例来说，在金属离子上的正电荷可由配体在形成杂环螯合物环时贡献的电子中和。

[0092] 一种制备本发明的肌酸螯合物的方法如下。首先，将可溶性金属盐或不溶性金属化合物分别溶解于水中或溶解于酸性溶液中。如果酸性溶液为使金属离子解离所需，那么可使用酸，诸如乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、磷酸、硫酸、酒石酸、顺丁烯二酸和天然存在的氨基酸，诸如氨基丁酸、天冬氨酸和谷氨酸等。如果使用可溶于水中的金属盐，那么可能不需要使用酸性溶液，但可能是需要的。举例来说，如果镁是待螯合的金属，那么硫酸镁、柠檬酸镁、氯化镁、磷酸氢镁、硝酸镁、氧化镁等可被用作将被溶解于水中或在酸性溶液中酸化的金属来源。接着向这个溶液中添加肌酸配体。如果pH水平不在中性附近，即如果它在约7.5与10之间，那么可添加pH调整剂。pH调整剂可尤其包括正磷酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、盐酸、酒石酸、乳酸、硝酸、硫酸和天然存在的氨基酸，诸如氨基丁酸、天冬氨酸和谷氨酸，但正磷酸是优选的。举例来说，如果肌酸螯合物是通过使肌酸配体与金属氧化物在柠檬酸存在下反应来制备，那么可添加正磷酸或另一酸化剂以使pH从更碱性水平(约7.5至10)降低至更中性pH(约7)。

[0093] 在另一方面，混合各成分的顺序对于制备肌酸螯合物的方法不是重要的。可首先添加肌酸配体至酸性水溶液中，随后添加金属，或甚至同时添加。

[0094] 在另一方面，肌酸镁可通过使氧化镁、肌酸、正磷酸和柠檬酸在水性环境中反应来制备。配方应化学计量平衡以便无未反应氧化镁剩余在产物中。在可能的组合和排列之中，以上提供一种结构。在另一方面，配体与金属摩尔比是1：1，并且阴离子可为许多可能的相应阴离子中的任一个，所述阴离子诸如氯离子(Cl-)、碘离子(I-)、硫酸氢根(HSO4-)、碳酸氢根(HCO3-)、磷酸二氢根(H2PO4-)、磷酸根(PO4-)、硫酸根(SO42-)、柠檬酸根、乙酸根(C2H3O2-)、乳酸根、苹果酸根、氨基丁酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根或来自其它可溶性盐的阴离子。在另一方面，配体与金属摩尔比大于1∶1，其中存在另外肌酸阴离子。

[0095] 在各个方面，公开的组合物可以约0.05克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约15克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约10克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约5克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约1克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约0.5克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约1克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约5克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约10克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约15克至约20克的量包含至少一种肌酸或肌酸类似物。

[0096] 在各个方面，公开的组合物可包含至少约10wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约20wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约30wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约40wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约50wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约60wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约70wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可包含至少约80wt％的一种或多种肌酸或肌酸类似物。

[0097] 在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约70wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约60wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约50wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约40wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约20wt％至约70wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约30wt％至约70wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约40wt％至约70wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约50wt％至约70wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，公开的组合物可以约40wt％至约55wt％的量包含一种或多种肌酸或肌酸类似物。

[0098] 预期各公开的衍生物可任选被进一步取代。也预期任何一种或多种衍生物都可任选从本发明省略。应了解公开的化合物可通过公开的方法来提供。也应了解公开的化合物可用于公开的使用方法中。

[0099] C.ω-3脂肪酸

[0100] 在一个方面，本发明涉及ω-3脂肪酸或其药学上可接受的盐。ω-3脂肪酸是一种含有CH3-CH2-CH＝CH-作为它的末端的不饱和脂肪酸。通常，ω-3脂肪酸具有下式：

[0101]

[0102] 其中R1是C3-C40烷基或包含至少一个双键的烯基；并且其中R2是H或烷基。如本文所用的术语“烷”或“烷基”是饱和烃基团(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二基、十四基、十六基、二十烷基、二十四基等)。如本文所用的术语“烯”或“烯基”是含有至少一个碳-碳双键的烃基团。诸如(AB)C＝C(CD)的不对称结构意图包括E异构体与Z异构体两者(顺式和反式)。在另一方面，R1选自C5-C38烯基、C6-C36烯基、C8-C32烯基、C12-C30烯基、C14-C28烯基、C16-C26烯基和C烯基。在另一方面，R1的烯基可具有2至6、3至6、4至6、或5至6个双键。1
在另一方面，R的烯基可具有1、2、3、4、5或6个双键，其中任何陈述值都可酌情形成上部端点或下部端点。

[0103] 在各个方面，至少一种ω-3脂肪酸选自亚麻酸(18∶3ω3)(ALA)、十八碳四烯酸(18∶4ω3)、二十碳五烯酸(20∶5ω3)(EPA)、二十二碳六烯酸(22∶6ω3)(DHA)、二十二碳五烯酸(22∶6ω3)(DPA)。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸是EPA。其它特定实例包括二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸、其C1-C6烷基酯、其甘油三酯、其植物固醇酯和/或其混合物。

[0104] 在各个方面，公开的组合物包含例如ω-3脂肪酸的脂肪酸的至少一种盐。这些盐可为例如钙、镁、钠、钾或锌盐，包括其混合物。如本文所用的术语“盐”是指酰基氧基RCOO-和它的相关相对离子(例如Ca、Mg、Na、K或Zn)。术语“盐”不意图暗示酰基氧基与相对离子之间的任何特定化学计量关系，所述关系可视诸如水合量、相对离子类型、相对离子化合价和大小、其它化合物的存在性等的因素而变化。

[0105] 在各个方面，公开的组合物包含至少一种ω-3脂肪酸残基。如本文所用的术语“残基”是指特定反应流程或随后制剂或化学产品中的作为指定化学物质的所得产物的部分，无论所述部分是否实际上由所述指定化学物质获得。举例来说，“ω-3脂肪酸残基”是指在ω-3脂肪酸参与特定反应时产生的部分(例如残基可为脂肪酰基RCO-或酰基氧基RCOO-，其中R是ω-3脂肪酸的烃链)。在这个情况下，ω-3脂肪酸残基由ω-3脂肪酸“获得”。应了解这个部分可通过与除指定ω-3脂肪酸以外的物质反应，例如通过与ω-3脂肪酸氯化物、酯或酐反应来获得。因此，当组合物被称为具有特定脂肪酸残基时，所述残基可具有式RCO2X，其中R是烃链，并且X可为氢(即残基是游离质子化脂肪酸)、烷基(例如残基是脂肪酸酯或甘油三酯)或阳离子(即残基是脂肪酸盐)。

[0106] 在各个方面，公开的组合物可以约0.05克至约10克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约5克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约1克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约0.5克至约10克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约1克至约10克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约5克至约10克的量包含至少一种ω-3脂肪酸。

[0107] 在各个方面，公开的组合物可包含至少约10wt％的一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可包含至少约20wt％的一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可包含至少约30wt％的一种或多种ω-3脂肪酸。

[0108] 在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约50wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约40wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约30wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约20wt％至约50wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约30wt％至约50wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。在另一方面，公开的组合物可以约30wt％至约40wt％的量包含一种或多种ω-3脂肪酸。

[0109] 预期各公开的衍生物可任选被进一步取代。也预期任何一种或多种衍生物都可任选从本发明省略。应了解公开的化合物可通过公开的方法来提供。也应了解公开的化合物可用于公开的使用方法中。

[0110] D.胞磷胆碱

[0111] 在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的胞磷胆碱(例如胞苷-5’-二磷酸胆碱或CDP-胆碱)或其药学上可接受的盐：

[0112]

[0113] 胞磷胆碱是对动态调控细胞完整性重要的磷脂酰胆碱的一种天然前体。胞磷胆碱向神经细胞膜贡献为形成、修复以及甚至恢复功能所需的组分，即胆碱、胞苷和尿苷(用以合成磷脂酰胆碱的前体)。通过三磷酸胞苷(CTP)起作用的胞苷和尿苷也涉及于其它磷脂的合成中。另外，胆碱促进与认知密切相关的神经递质乙酰胆碱的合成。作为一种信息传输分子，乙酰胆碱为达成适当记忆功能所必需，并且对脑衰老尤其重要。除促进磷脂合成之外，胞磷胆碱也抑制脑中磷脂降解。胞磷胆碱的作用机理被认为必须伴有脑中脑血管(脑血液循环)调控和神经免疫(神经系统的免疫功能)作用。

[0114] 胞磷胆碱在动物研究与人研究两者中均已显示对增强学习和记忆的有益作用。也已观察到在阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、痴呆、脑缺血和中风中的认知改进。此外，递增数量的研究已指示胞磷胆碱施用可使伴有神经功能障碍的症状的多种其它病状受益，所述病状包括创伤性头损伤、弱视、缺血性视神经病变、青光眼、物质滥用和食欲控制。

[0115] 在各个方面，公开的组合物以基于胞磷胆碱的化合物形式包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物以胞磷胆碱前体形式包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物以胞磷胆碱盐形式包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物以胞磷胆碱来源形式包含胞磷胆碱。胞磷胆碱来源可包括例如富含胞磷胆碱的食物或膳食产品。

[0116] 在各个方面，公开的组合物可以约0.05克至约10克的量包含至少一种胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约5克的量包含至少胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约0.05克至约1克的量包含至少一种胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约0.5克至约10克的量包含至少一种胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约1克至约10克的量包含至少一种胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约5克至约10克的量包含至少一种胞磷胆碱。

[0117] 在各个方面，公开的组合物可包含至少约5wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约10wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约15wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约20wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约25wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约30wt％的胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可包含至少约35wt％的胞磷胆碱。

[0118] 在另一方面，公开的组合物可以约5wt％至约50wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约5wt％至约40wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约5wt％至约30wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约5wt％至约20wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约15wt％至约50wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约20wt％至约50wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约25wt％至约50wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约30wt％至约50wt％的量包含胞磷胆碱。在另一方面，公开的组合物可以约10wt％至约20wt％的量包含胞磷胆碱。

[0119] E.营养组合物

[0120] 在一个方面，本发明涉及营养组合物，其包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和d)任选地，营养学上可接受的载体，其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱共同以营养有效量存在。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以个别营养有效量存在。也就是说，可提供包含营养有效量的至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱或公开的方法的至少一种产物以及营养学上可接受的载体的营养组合物。

[0121] 在某些方面，公开的营养组合物包含作为活性成分的公开的化合物及其药学上可接受的盐、营养学上可接受的载体、以及任选其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适于口服、经直肠、经表面和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的那些，但在任何给定情况下最适合的途径都将取决于特定宿主以及针对其来施用活性成分的病状的性质和严重性。营养组合物可宜以单位剂型呈现，并且通过本领域中熟知的任何方法制备。

[0122] 如本文所用，术语“营养学上可接受的盐”是指由营养学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物呈酸性时，它的相应盐可宜由营养学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱来制备。由所述无机碱获得的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由营养学上可接受的有机无毒碱获得的盐包括以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代的胺，诸如天然存在的和合成的取代的胺。可由其形成盐的其它营养学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如像精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。

[0123] 如本文所用，术语“营养学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

[0124] 实际上，可根据常规营养学混配技术，使本发明化合物或本发明的其营养学上可接受的盐作为活性成分与营养学载体组合成紧密掺混物。视为施用，例如口服或胃肠外(包括静脉内)施用所需的制剂的形式而定，载体可采用广泛多种形式。因此，本发明的营养组合物可呈现为适于口服施用的离散单元，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分。此外，组合物可呈现为粉剂、颗粒剂、溶液、于水性液体中的混悬液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除以上阐述的常见剂型之外，本发明化合物和/或其营养学上可接受的盐也可通过控制释放部件和/或递送装置来施用。组合物可通过任何制药方法制备。一般来说，所述方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过均一和紧密掺混活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者来制备组合物。产物可接着被适宜地成形以获得所需外观。

[0125] 因此，本发明的营养组合物可包括营养学上可接受的载体和本发明的化合物或化合物的营养学上可接受的盐。本发明化合物或其营养学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在营养组合物中。

[0126] 所用营养学载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

[0127] 在制备口服剂型组合物时，可采用任何适宜营养学介质。举例来说，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，诸如混悬液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体可用于形成口服固体制剂，诸如粉剂、胶囊和片剂。由于它们易于施用，所以片剂和胶囊是借此采用固体营养学载体的优选口服剂量单元。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术来包覆。

[0128] 含有本发明的组合物的片剂可通过任选与一种或多种辅助成分或佐剂一起进行压制或模制来制备。压制片剂可通过在适合机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制湿润粉状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制备。

[0129] 本发明的营养组合物包含作为活性成分的至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱(或其营养学上可接受的盐)以及任选营养学上可接受的载体。本发明组合物包括适于口服、经直肠、经表面和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但在任何给定情况下最适合的途径都将取决于特定宿主以及针对其来施用活性成分的病状的性质和严重性。营养组合物可宜以单位剂型呈现，并且通过本领域中熟知的任何方法制备。

[0130] 本发明的营养组合物可呈适于经表面使用的形式，例如像气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉剂、漱口剂、含漱剂等。此外，组合物可呈适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可通过常规加工方法，利用本发明化合物或其营养学上可接受的盐来制备。举例来说，乳膏剂或软膏剂是通过连同约5wt％至约10wt％的化合物一起混合亲水性物质和水以产生具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂来制备。

[0131] 除以上提及的载体成分之外，上述营养制剂可酌情包括一种或多种额外载体成分，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它佐剂以致使制剂与预定接受者的血液等张。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。

[0132] 在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以组合物的约30wt％至约60wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物选自肌酸、肌酸一水合物、肌酸乙酯、肌酸柠檬酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸酒石酸盐和肌酸镁螯合物或其混合物。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物包括s-腺苷基甲硫氨酸的前体。在另一方面，前体是直接前体。在另一方面，直接前体是胍乙酸。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物包括s-腺苷基甲硫氨酸。

[0133] 在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以组合物的约20wt％至约40wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其混合物。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸是EPA。

[0134] 在另一方面，胞磷胆碱以组合物的约10wt％至约40wt％的量存在。

[0135] 在另一方面，组合物被配制来供口服施用。

[0136] 公开的营养组合物可进一步包含通常应用于治疗以上提及的病理性病状的其它营养活性化合物。

[0137] 应了解公开的组合物可由公开的化合物制备。也应了解公开的组合物可用于公开的使用方法中。

[0138] F.药物组合物

[0139] 在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)胞磷胆碱；和e)任选地，药学上可接受的载体，其中所述至少一种肌酸或肌酸类似物、所述至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱共同以治疗有效量存在。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以个别治疗有效量存在。也就是说，可提供包含治疗有效量的至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱或公开的方法的至少一种产物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

[0140] 在某些方面，公开的药物组合物包含作为活性成分的公开的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、以及任选其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适于口服、经直肠、经表面和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的那些，但在任何给定情况下最适合的途径都将取决于特定宿主以及针对其来施用活性成分的病状的性质和严重性。药物组合物可宜以单位剂型呈现，并且通过制药领域中熟知的任何方法制备。

[0141] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物呈酸性时，它的相应盐可宜由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱来制备。由所述无机碱获得的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱获得的盐包括以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代的胺，诸如天然存在的和合成的取代的胺。可由其形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如像精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。

[0142] 如本文所用，术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

[0143] 实际上，可根据常规药物混配技术，使本发明化合物或本发明的其药学上可接受的盐作为活性成分与药物载体组合成紧密掺混物。视为施用，例如口服或胃肠外(包括静脉内)施用所需的制剂的形式而定，载体可采用广泛多种形式。因此，本发明的药物组合物可呈现为适于口服施用的离散单元，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分。此外，组合物可呈现为粉剂、颗粒剂、溶液、于水性液体中的混悬液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除以上阐述的常见剂型之外，本发明化合物和/或其药学上可接受的盐也可通过控制释放部件和/或递送装置来施用。组合物可通过任何制药方法制备。一般来说，所述方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过均一和紧密掺混活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者来制备组合物。产物可接着被适宜地成形以获得所需外观。

[0144] 因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。

[0145] 所用药物载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

[0146] 在制备口服剂型组合物时，可采用任何适宜药物介质。举例来说，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，诸如混悬液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体可用于形成口服固体制剂，诸如粉剂、胶囊和片剂。由于它们易于施用，所以片剂和胶囊是借此采用固体药物载体的优选口服剂量单元。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术来包覆。

[0147] 含有本发明的组合物的片剂可通过任选与一种或多种辅助成分或佐剂一起进行压制或模制来制备。压制片剂可通过在适合机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制湿润粉状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制备。

[0148] 本发明的药物组合物包含作为活性成分的至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱(或其药学上可接受的盐)以及任选药学上可接受的载体。本发明组合物包括适于口服、经直肠、经表面和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但在任何给定情况下最适合的途径都将取决于特定宿主以及针对其来施用活性成分的病状的性质和严重性。药物组合物可宜以单位剂型呈现，并且通过制药领域中熟知的任何方法制备。

[0149] 适于胃肠外施用的本发明的药物组合物可被制备成活性化合物于水中的溶液或混悬液。可包括适合表面活性剂，例如像羟丙基纤维素。也可制备于甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中的分散液。此外，可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。

[0150] 适于可注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水性溶液或分散液。此外，组合物可呈用于即时制备所述无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在所有情况下，最终可注射形式都必须无菌，并且必须实际上是流体以达成可易于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须稳定；因此，优选应针对诸如细菌和真菌的微生物的污染作用加以防腐。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适合混合物。

[0151] 本发明的药物组合物可呈适于经表面使用的形式，例如像气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉剂、漱口剂、含漱剂等。此外，组合物可呈适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可通过常规加工方法，利用本发明化合物或其药学上可接受的盐来制备。举例来说，乳膏剂或软膏剂是通过连同约5wt％至约10wt％的化合物一起混合亲水性物质和水以产生具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂来制备。

[0152] 本发明的药物组合物可呈适于经直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是混合物形成单位剂量栓剂。适合载体包括可可脂和本领域中通常使用的其它物质。栓剂可宜通过首先掺混组合物与软化或熔融载体，随后在模具中冷却和成形来形成。

[0153] 除以上提及的载体成分之外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种额外载体成分，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它佐剂以致使制剂与预定接受者的血液等张。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。

[0154] 在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以治疗有效量存在。

[0155] 在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以组合物的约30wt％至约60wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物选自肌酸一水合物、肌酸乙酯、肌酸柠檬酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸酒石酸盐和肌酸镁螯合物或其混合物。应了解用于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物包括s-腺苷基甲硫氨酸的前体。在另一方面，前体是直接前体。在另一方面，直接前体是胍乙酸。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物包括s-腺苷基甲硫氨酸。

[0156] 在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以组合物的约20wt％至约40wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其混合物。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸是EPA。

[0157] 在另一方面，胞磷胆碱以组合物的约10wt％至约40wt％的量存在。

[0158] 在另一方面，组合物被配制来供口服施用。

[0159] 应了解用于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素。所述因素包括患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食。其它因素包括施用时间和途径、排泄速率、药物组合以及经受疗法的特定疾病的类型和严重性。

[0160] 公开的药物组合物可进一步包含通常应用于治疗以上提及的病理性病状的其它治疗活性化合物。

[0161] 应了解公开的组合物可由公开的化合物制备。也应了解公开的组合物可用于公开的使用方法中。

[0162] G.施用化合物和组合物的方法

[0163] 在一个方面，本发明涉及一种包括以约30wt％至约60wt％的量向受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物，以约20wt％至约40wt％的量向受试者施用至少一种ω-3脂肪酸，以及以约10wt％至约40wt％的量向受试者施用胞磷胆碱的方法。

[0164] 在另一方面，该方法的至少一种肌酸或肌酸类似物以约10wt％至约70wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约10wt％至约60wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约10wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约10wt％至约40wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约20wt％至约70wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约30wt％至约70wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约40wt％至约70wt％的量存在。在另一方面，至少一种肌酸或肌酸类似物以约50wt％至约70wt％的量存在。

[0165] 在另一方面，该方法的至少一种ω-3脂肪酸以约10wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以约10wt％至约40wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以约10wt％至约30wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以约20wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，至少一种ω-3脂肪酸以约30wt％至约50wt％的量存在。

[0166] 在另一方面，该方法的胞磷胆碱以约5wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约5wt％至约40wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约5wt％至约30wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约5wt％至约20wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约15wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约20wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约25wt％至约50wt％的量存在。在另一方面，胞磷胆碱以约30wt％至约
50wt％的量存在。

[0167] 在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0168] 在另一方面，在24小时时期内施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0169] H.使用化合物和组合物的方法

[0170] 公开的化合物可作为单一药剂或与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善公开的化合物或其它药物针对其具有效用的以上提及的疾病、病症和病状或降低其风险，其中药物共同组合比任一单独药物更安全或更有效。其它药物可通过通常用于其的途径以及以通常用于其的量与公开的化合物同时或依序来施用。当公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，呈含有所述药物和公开的化合物的单位剂型的药物或营养组合物是优选的。然而，组合疗法也可根据重叠时程(overlapping schedule)来施用。也设想一种或多种活性成分和公开的化合物的组合将比任一单一药剂形式更有效。

[0171] 本发明的营养组合物和方法可进一步包含如本文指示的通常应用于治疗以上提及的病理性病状的其它营养活性化合物。

[0172] 本发明的药物组合物和方法可进一步包含如本文指示的通常应用于治疗以上提及的病理性病状的其它治疗活性化合物。

[0173] 1.降低抑郁或焦虑症状的可能性

[0174] 在一个方面，本发明涉及一种降低受试者的抑郁或焦虑症状的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量个别施用。

[0175] 在另一方面，受试者在施用步骤之前已被诊断有抑郁或焦虑病症。在另一方面，受试者在施用步骤之前已针对抑郁或焦虑病症加以治疗。在另一方面，该方法进一步包括鉴定需要治疗抑郁或焦虑病症的受试者的步骤。

[0176] 在另一方面，有效量是营养有效量。在另一方面，有效量是治疗有效量。

[0177] 在另一方面，在向受试者施用已知具有导致抑郁或焦虑的副作用的药剂的10天内施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0178] 在另一方面，已知具有增加抑郁或焦虑症状的可能性的副作用的药剂选自抗惊厥剂、巴比妥酸盐、苯并二氮呯、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、雌激素、氟喹诺酮、干扰素α、阿片(opiod)和他汀。在另一方面，已知具有增加抑郁或焦虑症状的可能性的副作用的药剂选自 (阿立哌唑)、 (异维甲酸)、 (唑吡坦)、(双硫仑)、 (伐伦克林)、 (甲氟喹)、 (左炔诺孕
酮植入物)、 (溴麦角环肽)、 (米那普仑)、 (孟鲁司特)、
(阿托西汀)、四苯喹嗪、曲马多和 (阿昔洛韦)。

[0179] 2.治疗抑郁病症

[0180] 在一个方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的抑郁病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸、胞磷胆碱和至少一种已知治疗抑郁病症的药剂；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量个别施用。

[0181] 在另一方面，该方法进一步包括鉴定需要治疗抑郁病症的受试者的步骤。

[0182] a.抑郁病症

[0183] 在各个方面，抑郁病症选自重度抑郁性病症、轻度抑郁病症、心境恶劣、产后抑郁、季节性情感病症、双极性病症、混合焦虑抑郁、未指定抑郁、适应病症、非典型抑郁、精神病性抑郁和自杀性观念。在另一方面，抑郁病症是重度抑郁性病症。

[0184] 在各个方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、四环抗抑郁剂、苯基哌嗪抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和非典型抗抑郁剂。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、阿莫沙平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、去甲替林、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平、普罗替林、去甲丙咪嗪、反苯环丙胺、异卡波肼、司来吉兰和苯乙肼。

[0185] b.剂量

[0186] 通常，向受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量个别施用。

[0187] 在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是营养有效量。在另一方面，有效量是防治有效量。在另一方面，有效量是协同有效量。

[0188] 在另一方面，以组合物的约10wt％至约70wt％的量施用方法的至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约10wt％至约60wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约10wt％至约50wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约10wt％至约40wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约20wt％至约70wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约30wt％至约70wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约40wt％至约70wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。在另一方面，以组合物的约50wt％至约70wt％的量施用至少一种肌酸或肌酸类似物。

[0189] 在另一方面，以组合物的约10wt％至约50wt％的量施用方法的至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，以组合物的约10wt％至约40wt％的量施用至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，以组合物的约10wt％至约30wt％的量施用至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，以组合物的约20wt％至约50wt％的量施用至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，以组合物的约30wt％至约50wt％的量施用至少一种ω-3脂肪酸。

[0190] 在另一方面，以组合物的约5wt％至约50wt％的量施用方法的胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约5wt％至约40wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约5wt％至约30wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约5wt％至约20wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约15wt％至约50wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约20wt％至约50wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约25wt％至约50wt％的量施用胞磷胆碱。在另一方面，以组合物的约30wt％至约50wt％的量施用胞磷胆碱。

[0191] 在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0192] 在一个方面，量可每天一次进行给与。在另一方面，一半量可每天两次进行给与。在另一方面，三分之一量可每天三次进行给与。

[0193] c.诊断抑郁病症

[0194] 在各个方面，对抑郁病症的诊断包括测定患者的脑中指示所述患者的脑生物能代谢状态的标志物(例如代谢物)的水平，所述脑生物能代谢状态关于所述患者是否将响应于抑郁治疗而显现抑郁症状减轻具有预测性。在另一方面，检测脑的包括脑的前扣带、杏仁核和海马中的至少一个的区域中的标志物。

[0195] 在各个方面，诊断包括对受试者进行31P MRS实验，以及鉴定代谢标志物的水平。在另一方面，标志物包括三磷酸腺苷、二磷酸腺苷和磷酸肌酸中的至少一个。在另一方面，通过31P磁共振光谱法或另一适合同位素的MR光谱法来测定标志物的第一和第二水平。在另一方面，标志物包括脑组织镁浓度、细胞内pH水平、总脑组织核苷浓度、脑组织磷酸肌酸浓度和脑组织β三磷酸核苷浓度中的至少一个。在另一方面，标志物也可为本领域技术人员已知的任何其它标志物。在另一方面，标志物包括磷酸肌酸。

[0196] 在各个方面，标志物包括脑生物能代谢状态标志物，其中脑能量代谢状态标志物包括pH、包含镁的化合物和包含磷的化合物(例如PCr、ATP、ADP、Pi、总NTP、α-NTP、β-NTP、γ-NTP及其组合)。如本文所用，“PCr”意指磷酸肌酸。在另一方面，可通过例如31P MRS来测定患者的脑中存在的所述含磷化合物的水平。在另一方面，患者可罹患重度抑郁病症。在另一方面，患者可罹患由复发性头痛，诸如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛所致的抑郁。在另一方面，抗抑郁治疗可包括向患者施用SSRI、三环剂、甲状腺激素或其组合。

[0197] 在各个方面，相较于未罹患抑郁的受试者，在罹患抑郁以及将可能响应于抗抑郁治疗而显现抑郁水平和/或症状减轻的受试者的脑中，脑ADP、ATP和PCr水平是不同的。在一些实施方案中，抗抑郁治疗导致响应于抗抑郁治疗而显现抑郁水平和/或症状减轻的患者的脑中的脑ADP、ATP和PCr水平大致上正常。在另一方面，脑PCr和ATP水平的正常化变化可由于PCr关于ATP的缓冲作用而导致实现脑生物能代谢状态大致上正常化。举例来说，以脑PCr浓度为代价，脑ATP浓度可通常通过在由例如肌酸激酶介导的反应中，PCr向ADP转移高能磷酸基团，从而再形成ATP来维持在大致上一致水平下。脑ADP、ATP或PCr浓度降低至大致上非生理水平可产生与抑郁相关联的脑代谢状态。使罹患抑郁的患者中的ADP、ATP或PCr水平大致上正常化的抗抑郁治疗可由此减轻所述患者的抑郁水平或症状。但对抑郁治疗起响应的患者中的脑ADP、ATP和PCr脑浓度的所述正常化变化也可通过其它机理实现。

[0198] 在各个方面，线粒体功能障碍是响应于抗抑郁治疗模态而显现抑郁水平和/或症状减轻的患者的特征。在另一方面，相较于正常受试者，罹患抑郁的受试者的脑中的镁水平较低可由与线粒体功能障碍相关的氧化磷酸化受损所致；并且氧化磷酸化受损可产生与抑郁相关联的脑生物能代谢状态。使罹患抑郁的患者中的由线粒体功能障碍所致的脑镁水平大致上正常化的抗抑郁治疗可减轻所述患者的抑郁水平或症状。但对抑郁治疗模态起响应的患者的脑中的镁水平的所述正常化变化也可通过其它机理实现。

[0199] 在各个方面，对抑郁病症的诊断包括医学史。在另一方面，抑郁的症状可包括例如抑郁性情绪、意志减弱、丧失兴趣和愉快、集中度和注意力分散、自尊和自信降低、感到内疚和无价值、对未来悲观、有自杀想法、睡眠病症和食欲不振。这些症状具有为抑郁所特有的特征，其不同于由任何人经历的抑郁感觉，并且也不同于由受身体疾病折磨的人员经历的心理活动减低和疲惫感。抑郁的症状主要通过获取确切医学史，询问何时以及如何产生在心理活动方面的症状以及已对他们的社交和家庭生活施加什么类型的损害，以及基于在咨询期间患者的态度或谈话内容确认各种症状来了解。举例来说，家族医学史、既往病史、身体状况、早期发育史、生活史、人格倾向、发病前社会适应和已触发疾病的任何事件的发生可为重要参考。为准确了解这些因素，需要由在精神病医学方面高度熟练的专家进行面谈近似1小时。此外，应确认的是患者在总体身体或神经学状况方面不具有任何重度异常。如果必要，那么应通过脑电描记术或脑成像测试来消除存在器质性脑病症的可能性。接着使患者经受诊断。

[0200] 在各个方面，诊断包括使用以下中的一个或多个：青少年自杀取向量表-30(Adolescent Inventory of Suicide Orientation-30，ISO-30)、成人自杀性观念问卷(Adult Suicidal Ideation Questionnaire，ASIQ)、贝克绝望量表(Beck Hopelessness Scale，BHS)、贝克自杀观念量表(Beck Scale for Suicide Ideation，BSS)、儿童自杀风险评估(CSRA)、儿童-青少年自杀性潜力指数(CASPI)、哥伦比亚自杀评估分类算法(Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment，C-CASA)、哥伦比亚自杀严重性评级量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)、压力情境应对量表(Coping Inventory for Stressful Situations，CISS)、费斯通自毁性想法评估(Firestone Assessment of Self-Destructive Thoughts，FAST)、拉扎勒斯基本身份工具(Lazurus’BASIC ID tool)、终生自杀企图计数(LPC)、MAST-死亡吸引(MAST-Attraction to Death，MAST-AD)、MAST-生命排斥(MAST-Repulsion by Life，MAST-RL)、霍克伯格和罗斯坦改进伤心人量表(Modified SAD PERSONS Scale of Hockberger and Rothstein)、多态度自杀倾向量表(Multi-Attitude Suicide Tendency Scale)、自杀企图历史面谈(Parasuicide History Interview，PHI)、积极和消极自杀观念量表(Positive and Negative Suicide Ideation Inventory，PANSI)、生存理由量表(Reasons for Living Inventory，RFL；详细格式或简易格式)、青少年生存理由量表(Reasons for Living Inventory for Adolescents，RFL-A)、年轻成人生存理由量表(Reasons for Living Inventory for Young Adults，RFL-YA)、鲍威尔等用于预测精神病病房住院病人的自杀风险的风险因素(Risk Factors of Powell et al for Predicting the Risk of Suicide in a 
Psychiatric Ward Inpatient)、(韦斯曼和沃尔登自杀评估)风险-救助评级(Risk-Rescue Rating(of Weisman and Worden for Suicide Assessment))、自杀性观念量表(SSI)、自杀行为历史表(Suicidal Behavior History Form，SBHF)、儿童自杀行为问卷(Suicidal Behavior Questionnaire for Children，SBQ-C)、自杀性观念问卷(SIQ)、自杀性倾向测试(Suicidal Tendencies Test)、自杀行为问卷(Suicide Behaviors Questionnaire，SBQ)、修订的自杀行为问卷(Suicide BehaviorsQuestionnaire-Revised，SBQ-R)、自杀概率量表(SPS)和自杀复原性量表-25(Suicide Resilience Inventory-25，SRI-25)。

[0201] 在各个方面，医学从业者，包括但不限于精神病学家、医学医生、心理学家、有执照的社会工作者、护士、医师助理、专业顾问或物质滥用顾问，可使用“抑郁症状评级量表”。术语“抑郁症状评级量表”意指用于测量抑郁症状和症状严重性的许多标准化问卷、临床文件或症状量表中的任一个。所述评级量表常在临床实践中用于评估受试者或辅助提供诊断。所述评级量表常在临床研究中用于基于从研究的进入点至终点的变化来确定治疗结果。在另一方面，抑郁症状评级量表包括以下中的一个或多个：格伦等的冷漠量表(Apathy Scale of Glenn et al.)、倍克-拉范森忧郁症量表(Bech-Rafaelsen Melancholia Scale)、贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)、贝克抑郁量表II(BDI-II)、法巴彻等用以检测急诊部的年长患者的抑郁的简要筛选文件(Brief Screening Instrument of Fabacher et al to Detect Depression in an Elderly Patient in the Emergency Department，ED-DSI)、伯恩斯抑郁检查单(Burns Depression Checklist)(BDC)、修订的流行病学研究中心抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CESD-R)、流行病学研究中心抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)、流行病学研究中心儿童抑郁量表(Center for Epidemiological Studies Depression Scale for Children，CES-DC)、儿童抑郁量表(Children’s Depression Inventory，CDI)、修订的儿童抑郁评级量表(Children’s Depression Rating Scale，Revised，CDRS-R)、临床整体印象量表-I(Clinical Global Impression Scale-I)、临床医师执行的创伤后应激病症(PTSD)量表-2(Clinician Administered Posttraumatic Stress Disorder(PTSD)Scale-2，CAPS)、康奈尔痴呆抑郁量表(Cornell Scale for Depression in Dementia，CSDD)、青年抑郁和焦虑量表(Depression and Anxiety in Youth Scale，DAYS)、抑郁焦虑压力量表(Depression Anxiety Stress Scales，DASS)、抑郁结果模块(Depression Outcomes Module，DOM)、第4版心理病症诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，DSM IV)、爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS；
详细或简易格式)、整体功能评估量表(Global Assessment of Functioning Scale)、戈登伯格抑郁和躁狂症量表(Goldberg Depression&Mania Scales)。汉密尔顿焦虑评级量表(Hamilton Anxiety Rating Scale)、汉密尔顿抑郁评级量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAM-D)、哈佛全国抑郁筛选量表(Harvard National Depression Screening Scale，HANDS)、医院焦虑和抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)、第10修订版国际疾病和相关健康问题统计分类(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th RevisiOn，ICD-10)、K-SADS抑郁评级量表(K-SADS Depression Rating Scale，K-DEP)、KSADS终生和目前(KSADS-PL)一览表(KSADS Lifetime and Present(KSADS-PL)schedule)、利博维茨社交焦虑量表(LiebowitzSocial Anxiety Scale)、重度抑郁量表(Major Depression Inventory，MDI)、医学结果研究抑郁问卷(Medical Outcomes Study DepressionQuestionnaire)、梅拉比安特质焦虑和抑郁量表(Mehrabian Trait Anxiety and Depression Scales)、小型心理状态调查(Mini-Mental State Examination)、蒙哥马利-艾森伯格抑郁评级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)、多评分抑郁量表(Multiscore Depression Inventory，MDI)、儿童多评分抑郁量表(Multiscore Depression Inventory for Children，MDI-C)、卡尼等的纽卡斯尔抑郁诊断和ECT量表(Newcastle Diagnostic and ECT Scales of Carney et al for Depression)、在线抑郁筛选测试(Online Depression Screening Test，ODST)、惊恐病症严重性量表(Panic Disorder Severity Scale)、产后抑郁筛选量表(Postpartum Depression Screening Scale，PDSS)、加洛蒂等的中风后抑郁评级量表(Post-Stroke Depression Rating Scale of Gainotti et al)、RAND自我执行的抑郁筛选表(RAND SelfAdministered Depression Screener)、拉斯金量表(Raskin Scale)或三方面抑郁严重性量表(Three-Area Severity of Depression Scale)、修订的汉密尔顿抑郁评级量表(Revised Hamilton Rating Scale for Depression，RHRSD)、雷诺青少年抑郁量表(Reynolds Adolescent Depression Scale，RADS)、第2版雷诺青少年抑郁量表(Reynolds Adolescent Depression Scale，Second Edition，RADS-2)、雷诺儿童抑郁量表(Reynolds Child Depression Scale，RCDS)、贝克产后抑郁风险因素(Risk Factors of Beck for Postpartum Depression，PPD)、齐维拉等用于预测年长者慢性抑郁的风险因素(Risk Factors of Kivela et al for Predicting Chronic Depression in the Elderly)、希恩失能量表(Sheehan Disability Scale)、治疗结果PTSD量表(Treatment Outcome PTSD Scale)、耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)和钟自我评级抑郁量表(Zung Self-Rated Depression Scale)。在另一方面，抑郁症状评级量表包括以上抑郁症状评级量表中的一个的新版、修订版或更新。

[0202] 在各个方面，医学从业者，包括但不限于精神病学家、医学医生、心理学家、有执照的社会工作者、护士、医师助理、专业顾问或物质滥用顾问，可使用“自杀症状评级量表”。术语“自杀症状评级量表”意指用于测量抑郁症状和症状严重性的许多标准化问卷、临床文件或症状量表中的任一个。所述评级量表常在临床实践中用于评估受试者或辅助提供诊断。所述评级量表常在临床研究中用于基于从研究的进入点至终点的变化来确定治疗结果。在另一方面，自杀症状评级量表包括以下中的一个或多个：青少年自杀取向量表-30(ISO-
30)、成人自杀性观念问卷(ASIQ)、贝克绝望量表(BHS)、贝克自杀观念量表(BSS)、儿童自杀风险评估(CSRA)、儿童-青少年自杀性潜力指数(CASPI)、哥伦比亚自杀评估分类算法(C-CASA)、哥伦比亚自杀严重性评级量表(C-SSRS)、压力情境应对量表(CISS)、费斯通自毁性想法评估(FAST)、拉扎勒斯基本身份工具、终生自杀企图计数(LPC)、MAST-死亡吸引(MAST-AD)、MAST-生命排斥(MAST-RL)、霍克伯格和罗斯坦改进伤心人量表、多态度自杀倾向量表、自杀企图历史面谈(PHI)、积极和消极自杀观念量表(PANSI)、生存理由量表(RFL；详细格式或简易格式)、青少年生存理由量表(RFL-A)、年轻成人生存理由量表(RFL-YA)、鲍威尔等用于预测精神病病房住院病人的自杀风险的风险因素、(韦斯曼和沃尔登自杀评估)风险-救助评级、自杀性观念量表(SSI)、自杀行为历史表(SBHF)、儿童自杀行为问卷(SBQ-C)、自杀性观念问卷(SIQ)、自杀性倾向测试、自杀行为问卷(SBQ)、修订的自杀行为问卷(SBQ-R)、自杀概率量表(SPS)和自杀复原性量表-25(SRI-25)。在另一方面，自杀症状评级量表包括自杀症状评级量表中的一个的修订版、新版或衍生版。在另一方面，自杀症状评级量表包括以上自杀症状评级量表中的一个的新版、修订版或更新。

[0203] 在各个方面，从患者获得31P-MRS光谱以测定PCr水平。在另一方面，31P-MRS光谱显示在用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱治疗后，患者中的PCr水平增加。在另一方面，在用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱治疗约1-4周之后检测到患者中的PCr水平增加。在另一方面，在中止用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱治疗后，患者中的PCr水平增加维持至少一周。在另一方面，在中止用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱治疗后，患者中的PCr水平继续增加至少一周。在另一方面，在用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱治疗后，患者中的β-NTP水平、pH或PCr/β-NTP比率不存在显著变化。在另一方面，相较于正常受试者，在患者中在β-NTP水平、pH或PCr/β-NTP比率方面不存在显著差异。ββ在另一方面，患者具有自杀性观念。

[0204] 在各个方面，从患者获得31P-MRS光谱以测定β-NTP水平、总磷水平、磷酸单酯水平、磷酸二酯水平、磷酸胆碱水平和pH中的一个或多个，在另一方面，患者的CDRS-R评分与基线pH正性相关。β在另一方面，患者的CDRS-R评分与β-NTP浓度负性相关。在另一方面，患者的治疗前β-NTP浓度不低于非抑郁患者。β在另一方面，患者的β-NTP水平、pH或PCr/b-NTP比率不随使用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱进行治疗而变化。β在另一方面，患者具有自杀性观念。

[0205] d.具有导致抑郁的副作用的药剂

[0206] 在各个方面，已知具有导致抑郁的副作用的药剂选自抗惊厥剂、巴比妥酸盐、苯并二氮呯、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、雌激素、氟喹诺酮、干扰素α、阿片和他汀。β在另一方面，已知具有导致抑郁、自杀或自杀性观念的副作用的药剂选自 (阿立哌唑)、 (异维甲酸)、 (唑吡坦)、 (双硫仑)、 (伐
伦克林)、 (甲氟喹)、 (左炔诺孕酮植入物)、 (溴麦角环
肽)、 (米那普仑)、 (孟鲁司特)、 (阿托西汀)、四苯喹嗪、曲
马多和 (阿昔洛韦)。在另一方面，已知具有导致抑郁、自杀或自杀性观念的副作用的药剂选自 (安非他明和右旋安非他明)、 (硫酸安非他明)、
(哌甲酯)、 (匹莫林)、 (哌甲酯)、 (甲基安非他
明)、 (右旋安非他明)、 (右旋安非他明)、 (哌甲酯)、
(右旋哌甲酯)、 (哌甲酯)、 (盐酸哌甲酯)、
(莫达非尼)、 (哌甲酯)和 (赖右安非他明(lisdexamphetamine))。在另
一方面，已知具有导致抑郁、自杀或自杀性观念的副作用的药剂选自 (卡马西
平)、 (氯硝西泮)、 (双丙戊酸盐)、 (丙戊酸)、
(乙琥胺)、 (乙妥英)、 (非氨酯)、 (加巴喷
丁)、 (拉莫三嗪)、 (拉科酰胺)、 (左乙拉西坦)、
(美芬妥英)、 (甲琥胺)、 (奥卡西平)、 (苯
妥英)、 (普加巴林)、 (普里米酮)、 (噻加宾)、
(托吡酯)、 (三甲双酮)和 (唑尼沙胺)。在另一方面，已知具有导致
抑郁、自杀或自杀性观念的副作用的药剂选自 (盐酸阿米替林)、 (氟西
汀)、 (舍曲林)、 (帕罗西汀)、 (氟伏沙明)、 (西酞普兰)、
(依地普仑)、 (丁氨苯丙酮)、 (文拉法辛)、
(萘法唑酮)、 (米氮平)和 (去甲丙咪嗪)。

[0207] e.已知治疗抑郁病症的药剂

[0208] 在各个方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、四环抗抑郁剂、苯基哌嗪抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和非典型抗抑郁剂。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、阿莫沙平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、去甲替林、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平、普罗替林、去甲丙咪嗪、反苯环丙胺、异卡波肼、司来吉兰和苯乙肼。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀和米那普仑。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自阿莫沙平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、去甲替林、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平、普罗替林和去甲丙咪嗪。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自反苯环丙胺、异卡波肼、司来吉兰和苯乙肼。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自米氮平、马普替林、丁氨苯丙酮、阿立哌唑、齐拉西酮和阿戈美拉汀。在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

[0209] 在另一方面，已知治疗抑郁病症的药剂选自5-羟色胺-2拮抗剂/再摄取抑制剂、α-2拮抗剂加5-羟色胺-2和5-羟色胺-3拮抗剂、5-羟色胺/去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂以及其它抗抑郁剂。

[0210] 通常，药剂是根据它的正常给药说明书以有效量施用。在一个方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是营养有效量。在另一方面，有效量是防治有效量。在另一方面，有效量是协同有效量；例如当与至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱组合时，在某些方面，药剂可以低于在它的正常给药说明书中指示的量的治疗有效量加以采用。

[0211] 3.组合治疗

[0212] 在各个方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的抑郁病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以个别有效量施用。

[0213] 在各个方面，本发明的方法和组合物涉及使用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱来增加选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的功效。在另一方面，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在有需要的个体中的活性被增强。在另一方面，方法包括向个体共同施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸、胞磷胆碱和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其中所述至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以足以使个体的抑郁或焦虑症状正常化的有效量施用，由此导致所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在个体中的活性大于将在不存在共同施用所述至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱下存在的活性。在另一方面，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、米氮平、氯丙咪嗪或与其它治疗精神病的药物的组合，所述药物包括抗精神病剂、抗惊厥剂、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-2拮抗剂再摄取抑制剂、苯并二氮呯、觉醒促进剂、抗躁狂剂或前述各物中的一个或多个的组合。在另一方面，共同施用包括与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂同时施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同施用包括在不同于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的时间施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0214] 在各个方面，本发明涉及一种口服剂型，其包含至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸、胞磷胆碱以及至少一种已知治疗抑郁或焦虑病症的药剂；或至少一种已知具有导致抑郁或焦虑的副作用的药剂中的一个或多个。

[0215] 4.改进神经心理学表

[0216] 在一个方面，本发明涉及一种用于改进受试者的神经心理学表现的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量个别施用。

[0217] 在另一方面，神经心理学表现是记忆。在另一方面，神经心理学表现是言语记忆。在另一方面，神经心理学表现是视觉空间记忆。

[0218] 在另一方面，受试者是患者。在另一方面，受试者是健康个体。在另一方面，受试者是女性。在另一方面，受试者是成人。在另一方面，成人是约40岁至约60岁。

[0219] 在另一方面，受试者在施用步骤之前已被诊断以需要改进神经心理学表现。在另一方面，方法进一步包括鉴定需要改进神经心理学表现的受试者的步骤。

[0220] 在另一方面，有效量是营养有效量。在另一方面，有效量是治疗有效量。

[0221] 5.改进气色

[0222] 在一个方面，本发明涉及一种改进受试者的气色的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱；其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱以有效量共同施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量个别施用。

[0223] 在另一方面，有效量是营养有效量。在另一方面，有效量是治疗有效量。

[0224] 6.组合物的用途

[0225] 也提供至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱的用途。在各个方面，用途涉及改进受试者的神经心理学表现。在各个方面，用途涉及治疗受试者的抑郁病症。在各个方面，用途涉及降低受试者的抑郁或焦虑症状的可能性。在各个其它方面，用途涉及改进受试者的气色。

[0226] 7.试剂盒

[0227] 在一个方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括：a)至少一种肌酸或肌酸类似物；b)至少一种ω-3脂肪酸；c)和胞磷胆碱。

[0228] 在另一方面，试剂盒进一步包括以下中的一个或多个：a)至少一种已知治疗抑郁或焦虑病症的药剂；b)至少一种已知具有导致抑郁或焦虑的副作用的药剂；c)至少一种已知改进神经心理学表现的药剂；d)至少一种改进神经心理学表现的已知具有副作用的药剂；e)用于治疗与抑郁或焦虑相关的病症的说明书；或f)用于改进神经心理学表现的说明书。在另一方面，改进在于增加。在另一方面，改进在于降低。

[0229] 在另一方面，试剂盒进一步包括以下中的一个或多个：a)至少一种已知改进气色的药剂；b)至少一种改进气色的已知具有副作用的药剂；或c)用于改进气色的说明书。在另一方面，改进在于改善。在另一方面，改进在于恶化。

[0230] 在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和至少一种ω-3脂肪酸。在另一方面，共同包装至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种肌酸或肌酸类似物和胞磷胆碱。在另一方面，共同包装至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。在另一方面，共同配制至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱。

[0231] 试剂盒也可包括与其它组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产品。举例来说，药物制造商、药物转售商、医师、混配商店或药剂师可提供包括公开的化合物和/或产品以及用于向患者递送的另一组分的试剂盒。

[0232] 预期公开的试剂盒可与公开的制备方法、公开的使用方法和/或公开的组合物关联使用。

[0233] 8.制造药剂

[0234] 在一个方面，本发明涉及一种用于制造用以治疗受试者的抑郁病症的药剂的方法，所述方法包括组合至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱，其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱单独使用或与另一药剂组合，与药学上可接受的载体或稀释剂一起以有效量施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量施用。

[0235] 在一个方面，本发明涉及一种用于制造用以改进受试者的神经心理学表现的药剂的方法，所述方法包括组合至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱，其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱单独使用或与另一药剂组合，与药学上可接受的载体或稀释剂一起以有效量施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量施用。

[0236] 在一个方面，本发明涉及一种用于制造用以改进受试者的气色的药剂的方法，所述方法包括组合至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱，其中至少一种肌酸或肌酸类似物、至少一种ω-3脂肪酸和胞磷胆碱单独使用或与另一药剂组合，与药学上可接受的载体或稀释剂一起以有效量施用。在另一方面，肌酸或肌酸类似物、ω-3脂肪酸或胞磷胆碱中的至少一个以有效量施用。

[0237] 9.非医学用途

[0238] 也提供公开的化合物和产品作为搜寻抑郁病症的新型治疗剂的一部分，在体外和体内测试系统的开发和标准化中作为药理学工具用于评估治疗剂用以治疗实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的抑郁病症的作用的用途。在另一方面，本发明涉及公开的化合物或公开的产品作为搜寻抑郁病症的新型治疗剂的一部分，在体外和体内测试系统的开发和标准化中作为药理学工具用于评估增效剂对实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的抑郁病症的作用的用途。

[0239] I.参考文献

[0240] Alexander Gene E；Ryan，Lee；Bowers，Dawn；Foster，Thomas C；Bizon，Jennifer L；Geldmacher，David S；Glisky，Elizabeth L；Characterizing cognitive aging in humans with links to animal models.Frontiers in Aging Neuroscience，Volume 4，Article 21.September，2012.

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2008.

[0251] J.实验

[0252] 提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供对如何制备(进行)和评估本文要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且意图纯粹例示本发明而不意图限制本发明者视为他们的发明的发明的范围。已努力确保关于数值(例如量、温度等)的准确性，但应虑及一些误差和偏差。除非另外指示，否则份是重量份，温度以℃计或在环境温度下，并且压力处于或接近大气压。°

[0253] 1.研究方法

[0254] 从犹他大学机构审查委员会(University of Utah Institutional Review Board，IRB)获得研究核准。知情同意书由来自参与者的书面同意组成。根据美国食品与药物管理局(FDA)探究性新药申请号104,586进行研究。建立被赋予停止试验的职权的外部数据安全和监测委员会，并且根据良好临床规范(GCP)的原则进行研究。

[0255] 通过自荐和IRB核准的广告来募集参与者。招募满足纳入准则的连续患者。纳入准则包括以下：在40-60岁之间的女性。研究的排除准则是：重大医学病状、共同病态精神病学病症的历史、当前轴I或II诊断、分开参与药物治疗试验、意识丧失(LOC)＞5分钟的头部损伤、使用治疗精神病的药物、鱼类过敏史、与可凝结性临床显著降低相关的医学病状以及使用抗凝药物。

[0256] 基于小型国际精神病面谈(Mini-International Psychiatric Interview，M.I.N.I)(Sheehan等，1998)和医学检查来排除诊断。获得完全血球计数、代谢调查对象组(metabolic panel)、脂质谱、甲状腺刺激激素、尿分析和尿微量白蛋白以确定参与者处于大体上良好健康状况，并且排除存在未诊断的医学病状。在治疗结束时重复实验室研究以前瞻性地鉴定与肌酸施用相关的任何异常。

[0257] 参与者被每日经口给与固定剂量5克 牌肌酸一水合物(AlzChem LLC，Trostberg，Germany)、500毫克Kyowa Hakko牌CDP-胆碱和2克OmegaBrite牌ω-3脂肪酸，持续4周。在各次研究拜访时，执行以下评级量表：汉密尔顿焦虑评级量表(HAM A)(Hamilton，
1969)和汉密尔顿抑郁评级量表(HAM D)(Hamilton，1960)、加利福尼亚言语学习测试(Califomia Verbal Learning Test)(Delis等，1987)和雷伊奥斯特斯图形测试(Rey Osterrieth Figure Test)(Bennett-Levy，1984)。在各次研究拜访时记录不利事件。

[0258] 作为活性对照，向健康志愿者施用250或500mg剂量的CDP-胆碱。

[0259] 2.临床结果

[0260] 各研究参与者的概述结果呈现于下表1中。参与者由19名白种人女性和1名西班牙裔女性组成。无参与者在研究期间启始或终止社会心理治疗。22名参与者完成全部4周的用肌酸、胞磷胆碱和ω-3脂肪酸的治疗。无参与者由于治疗紧急不利作用或缺乏功效而从研究退出。

[0261] 相较于安慰剂组中的参与者，CCO组中的参与者显示较少焦虑症状。具体来说，根据汉密尔顿焦虑评级量表(HAM-A)，相较于安慰剂组中的参与者，CCO组中的参与者具有程度较小的焦虑症状(t＝1.85，p＝0.07)。未在CDP-胆碱、肌酸、ω-3脂肪酸期间收集基线时的HAM-A和HAM-D。

[0262] 表1.

[0263]

[0264]

[0265] aCCO是肌酸、胞磷胆碱和ω-3；bHAM-A是汉密尔顿焦虑评级量表。评分越高指示症状越重度；cHAM-D是汉密尔顿抑郁评级量表。评分越高指示症状越重度。

[0266] 安慰剂组相较于活性对照组和治疗组的概述结果呈现于下表2中。

[0267] 表2.

[0268]

[0269] aCCO是肌酸、胞磷胆碱和ω-3；bHAM-A是汉密尔顿焦虑评级量表。评分越高指示症状越重度；cHAM-D是汉密尔顿抑郁评级量表。评分越高指示症状越重度。

[0270] 3.神经心理学表现

[0271] 用于评估神经心理学表现的方法在本领域中是已知的。用于测量神经心理学表现的示例性方法包括加利福尼亚言语学习测试(CVLT)、雷伊奥斯特斯复杂图形测试(Rey Osterrieth Complex Figure Test，ROCFT)、WAIS积木设计子测试(WAIS Block Design Subtest)、判断线条定向、胡珀视觉组织测试(Hooper Visual Organization Test)、韦克斯勒记忆量表(Wechsler Memory Scale，WMS)、WMS-III言语记忆指数、雷伊听觉言语学习测试(ReyAuditoring Verbal Learning Test)、言语选择性提醒测试(Verbal Selective Reminding Test)、霍普金斯言语学习测试(Hopkins Verbal Learning Test)、非言语选择性提醒测试(Nonverbal Selective Reminding Test)、连续再认记忆测试(Continuous Recognition Memory Test)和视觉-运动整合测试。可例如相对于对照组(诸如未接受公开的组合物的组)来测量增强。

[0272] a.言语记忆

[0273] 下表3显示研究参与者在4周时的加利福尼亚言语学习测试平均评分。当相较于安慰剂组中的参与者时，CCO组中的受试者在1周与4周之间回想起加利福尼亚言语学习测试清单B上的更多单词(F＝6.08，p＜0.05)。CVLT清单A试验1和CVLT试验1-5的数据图解描绘于图1A中。CVLT长久延迟的数据说明于图1B中。

[0274] 表3.

[0275]

[0276] b.视觉空间记忆

[0277] 下表4显示研究参与者在4周时的雷伊奥斯特斯复杂图形测试(ROCFT)平均评分。立刻原始数据和延迟原始数据图解描绘于图2A中。立刻原始数据说明于图2B中。

[0278] 表4.

[0279]

[0280]

[0281] 4.与胞磷胆碱、肌酸和Ω-3治疗相关的不利事件

[0282] 在固定剂量5克(肌酸)、500毫克(胞磷胆碱)和2克(ω-3脂肪酸)下，研究参与者充分耐受治疗。不利事件概述于下表5中。不存在严重不利事件(SAE)(食品与药物管理局1996)。

[0283] 在各次研究拜访时记录参与者的生命征象。在重量、血压或心率方面变化未发现统计显著变化。尽管未系统地测量，但参与者对肌酸、胞磷胆碱和ω-3脂肪酸作为治疗干预的接受性似乎是良好的，并且不存在归因于对研究药物的顾虑的过早终止。在基线时进行以及在治疗4周之后重复的实验室测试揭示无临床显著变化或异常。无参与者响应于用肌酸治疗而显现微量白蛋白尿或血清肌酸超出参照范围。

[0284] 表5.

[0285]

[0286]

[0287] a经历不利事件的参与者的数目(参与者关于各不利事件仅被计数一次)；b完成全部3次研究拜访的参与者的总数的百分比(N＝22)。

[0288] 将为本领域技术人员显而易知的是可在不脱离本发明的范围或精神下在本发明中进行各种修改和变化。本发明的其它实施方案将由考虑本文公开的本发明的说明书和实施而为本领域技术人员显而易知。意图说明书和实施例仅被视为具有示例性，其中本发明的真正范围和精神由以下权利要求书指示。