局部用增亮组合物及其使用方法

摘要

本发明的实施方案一般性涉及包含含有葡糖氧化酶的植物提取物、特别是皮契茄(Fabiana imbricata)提取物的组合物。该组合物用于减少皮肤中的色素沉着。该组合物还可以包括在化妆品可接受的赋形剂中另外的脱色剂，例如烟酰胺及其抑制黑色素小体转移的衍生物、3,3’‑硫代二丙酸及其抑制酪氨酸酶的衍生物、或间苯二酚及其抑制酪氨酸酶的衍生物。

权利要求

1.用于减少人皮肤色素沉着的方法，包含向所述皮肤局部施用包含含有葡糖氧化酶的皮契茄(Fabiana imbricata)的植物提取物的组合物。

2.权利要求1的方法，其中所述皮契茄的植物提取物包含葡糖氧化酶至少约1,000个单位/g。

3.权利要求1的方法，其中所述组合物还含有烟酰胺。

4.权利要求1的方法，其中所述组合物还含有约0.001％－约10％重量的葡萄糖。

5.权利要求1的方法，其中所述组合物还含有约0.01％－约10％重量的酪氨酸酶抑制剂，所述酪氨酸酶抑制剂包含3,3’-硫代二丙酸和/或其盐和/或其脂族C1-20烷基酯、或间苯二酚或其在C-4位上具有C1-20n-烷基基团的衍生物。

6.用于减少人皮肤色素沉着的组合物，包含：

(i)约0.001％－约10％重量的葡萄糖；

(ii)约0.00001-约1％重量的植物提取物，其包含足以提供至少约0.01个活性单位/克所述组合物的用量的葡糖氧化酶；和(iii)局部可接受的赋形剂。

7.权利要求6的组合物，其中所述植物提取物包含皮契茄的植物提取物。

8.权利要求6的组合物，还包含约0.01％－约10％重量的酪氨酸酶抑制剂，其包含3,

3’-硫代二丙酸和/或其盐和/或其脂族C1-20烷基酯、或间苯二酚或其在C-4位上具有C1-20n-烷基基团的衍生物。

9.权利要求6的组合物，还包含约0.01％－约10％重量的黑色素小体转移抑制剂，所述黑色素小体转移抑制剂包含烟酰胺、其衍生物或其盐。

10.用于减少人皮肤色素沉着过度的方法，包含向受到色素沉着过度侵害的皮肤区域局部施用具有至少约1,000个单位葡糖氧化酶/g的植物提取物。

说明书

局部用增亮组合物及其使用方法

[0001] 相关申请的交叉参考

[0002] 本申请要求2014年6月2日提交的美国临时专利申请序号US62/006,467的优先权。将上述申请的全部内容完整地引入本文参考用于各种目的。

技术领域

[0003] 本发明一般性涉及化妆品和皮肤病学组合物和用于减少皮肤中的色素沉着的方法。本发明的组合物包含葡糖氧化酶，任选地与黑素小体转移抑制剂、酪氨酸酶抑制剂或其它减少皮肤中的色素沉着的活性剂相组合。更具体地，本发明的组合物包含含有葡糖氧化酶的植物提取物，例如，该植物提取物来自植物皮契茄(Fabiana imbricata)。所述组合物可以局部施用于皮肤以便减少施用区域中的色素沉着。

背景技术

[0004] 几种皮肤病与皮肤黑色素的过度产生或不希望有的产生相关，包括老人斑、雀斑和肝色斑。黑色素的合成发生在皮肤的黑素细胞中并且是牵涉几种生化途经的复杂过程。一些皮肤增亮剂或脱色剂(例如氢醌和曲酸)作为酪氨酸酶抑制剂起作用，所述酪氨酸酶是在称作黑素小体的细胞器内具有其催化活性结构域的酶。酪氨酸酶将酚类(包括酪氨酸)转化成邻位-醌类，随后这些醌类被转化成黑素小体内的黑色素。其它皮肤增亮剂(例如纤维蛋白溶酶原活化的受体)通过破坏黑素小体从黑素细胞转移至其中沉积黑色素的角蛋白细胞起作用。

[0005] 尽管皮肤增亮剂(例如氢醌和曲酸)在化妆品和皮肤病学产品中具有一些应用，但是对有效地减少皮肤色素沉着的产品仍然存在持续的需求。因此，本发明的目的在于提供用于减少人皮肤色素沉着的组合物和方法，包括，例如治疗色素沉着过度、不希望有的色素沉着、老人斑、肝色斑、雀斑等。

[0006] 提出上述讨论仅在于提供对所涉及领域的问题性质的更好理解，而不应被视为以任何方式作为对现有技术的认可，也不应将本文引述的任何参考文献视为认可这样的参考文献构成针对本申请的“现有技术”。

发明内容

[0007] 根据上述目的和其它目的，本发明提供用于减少人皮肤的色素沉着的组合物和方法。所述组合物和方法可以治疗色素沉着过度病症，包括与UV损害和年龄带来的衰老相关的那些，包括、但不限于处理、改善、缩小老人斑、肝色斑、雀斑、斑点状和分散的色素沉着、黑斑病(melisma)等的外观或预防它们。所述组合物和方法还用于减少其它不希望有的色素沉着，包括皮肤总体增亮。

[0008] 在本发明的一个方面，提供用于减少人皮肤色素沉着的方法，包含对皮肤局部施用葡糖氧化酶。还可以将一定量的葡萄糖在施用葡糖氧化酶之前、之后或与之同时局部施用于皮肤，以便用作所述酶的底物并且通过葡萄糖氧化得到过氧化氢。不希望受到任何特定理论约束，认为通过葡糖氧化酶和葡萄糖反应生成的过氧化氢对皮肤中的黑色素起作用以便减少或缩小其表象。

[0009] 本发明的各种非限制性实施方案如下所述。应当理解，在这些实施方案的自始至终，术语“减少色素沉着”包括减少、减轻或缩小色素沉着过度外观，包括雀斑、日晒斑、老年斑等以及增亮可能受到色素沉着过度侵害、也可能不受其侵害的皮肤。所涉及的这些实施方案各自中的人皮肤包括、但不限于面部、颈部、臂、手、腿等的皮肤。

[0010] 在一个实施方案中，提供用于减少人皮肤(例如面部皮肤)色素沉着的方法，包含对所述皮肤局部施用皮契茄(例如其完整植物或部分，包括茎、叶、花蜜和/或花瓣)的植物提取物(例如水、水醇、超临界或液体CO2、极性质子有机、极性无质子有机或非极性无质子有机提取物)，该提取物包含葡糖氧化酶。所述提取物典型地包含葡糖氧化酶至少约1,000个单位/g或至少约5,000个单位/g或至少约10,000个单位/g或至少约15,000个单位/g(且至多约100,000个单位/g乃至300,000个单位/g或以上)，包括典型范围约15,000个单位/g-约35,000个单位/g。

[0011] 在另一个实施方案中，提供了用于减少人皮肤(例如面部皮肤)色素沉着的方法，包含对所述皮肤局部施用葡萄糖和葡糖氧化酶。可以将葡萄糖和葡糖氧化酶共同施用(例如同时，作为同一组合物的组成部分)或依次施用(例如作为两种不同组合物的组成部分)，但典型地彼此同时施用(例如在5分钟内)。所述酶可以从植物提取物中提供，该提取物包含至少约1,000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或至少约15,000个单位/g的葡糖氧化酶(且至多约100,000个单位/g乃至300,000个单位/g或以上)，包括约15,000个单位/g－约35,000个单位/g的典型范围。所述植物提取物可以皮契茄植物的提取物，包括花蜜、完整植物、茎、叶和花瓣(不过，典型地来自花瓣或茎和叶)。在一个实施方案中，由皮契茄植物的茎和叶制备植物提取物。所述提取物可以是水、水醇、超临界或液体CO2、极性质子有机、极性无质子有机或非极性无质子有机提取物。典型地，该提取物是水或水醇提取物。除葡萄糖和葡糖氧化酶之外，还可以施用黑素小体转移抑制剂、酪氨酸酶抑制剂或其它减少皮肤中的色素沉着的活性剂。在一个实施方案中，可以在葡糖氧化酶之前、之后或与之同时施用酪氨酸酶抑制剂(例如3,3’-硫代二丙酸和/或其盐和/或脂族C1-20或C4-16烷基酯，例如硫代二丙酸二月桂基酯；或间苯二酚或其衍生物，例如C1-20烷基衍生物，例如在C-4位上具有C1-20或C2-10或C4-8烷基基团的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚)。在一些实施方案中，在葡糖氧化酶之前、之后或与之同时施用烟酰胺。

[0012] 在另一个实施方案中，提供了用于减少人皮肤(例如面部皮肤)中的色素沉着的方法，包含对所述皮肤局部施用(例如约0.001－约100mg/cm2，更典型地约0.01-约20mg/cm2、或约0.1－约10mg/cm2的用量)一种组合物，其包含：

[0013] (i)(例如约0.0001％－约10％重量、或约0.001％－约5％重量、或约0.01％－约1％重量)用量的葡萄糖；

[0014] (ii)一定量(例如约0.00001％－约10％重量、或约0.0001％－约1％重量、或约0.005％－约0.1％重量)的植物提取物(例如皮契茄植物的提取物，典型地来自茎和叶)，其包含足以提供占该组合物至少约0.01个活性单位/g(或至少约0.05个活性单位/g、至少约
0.1个活性单位/g、至少约0.15个活性单位/g)的葡糖氧化酶；和

[0015] (iii)局部可接受的赋形剂(即无毒性的且一般被视为安全地施用于人体外部皮肤)；

[0016] 该组合物足以在施用区域内减少色素沉着(例如每日施用至少1次，持续至少1周、至少2周、至少4周或至少8周)。在一些实施方案中，将该组合物每日施用以便实现和/或维持皮肤中色素沉着的减少。该组合物还可以包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的酪氨酸酶抑制剂(例如3,3’-硫代二丙酸和/或其盐和/或脂族C1-20烷基酯，例如硫代二丙酸二月桂基酯；间苯二酚或其衍生物，例如C1-20烷基衍生物，例如在C-4位上具有C1-20或C2-10或C4-8烷基基团的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚)。在一些实施方案中，该组合物包含约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸、和/或约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸二月桂酯。在一些实施方案中，该组合物包含约0.01％－约10％重量的儿茶酚、间苯二酚或氢醌或其衍生物，包括、但不限于具有C1-20或C2-10或C4-8直链、直链或环状烷基、烯基、炔基、芳基-烷基或烷基芳基基团的衍生物，所述C1-20或C2-10或C4-8直链、直链或环状烷基、烯基、炔基、芳基-烷基或烷基芳基基团连接至儿茶酚、间苯二酚或氢醌的苯环(例如在间苯二酚的C-2、C-4、C-5或C-6位上)，其中特别举出的是在C-4位上具有C1-20或C2-10或C4-8烷基基团的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚。在一些实施方案中，该组合物包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的黑素小体转移抑制剂(例如烟酰胺或其盐或其抑制黑素小体转移的衍生物)。

[0017] 在另一个实施方案中，提供用于减少人皮肤(例如面部皮肤)中的色素沉着的方法，包含对所述皮肤局部施用(例如约0.001－约100mg/cm2，更典型地约0.01－约20mg/cm2、或约0.1－约10mg/cm2的用量)一种组合物，其包含：

[0018] (i)一定量(例如约0.00001％－约10％重量、或约0.0001％－约1％重量、或约0.005％－约0.1％重量)的植物提取物(例如皮契茄植物的提取物，典型地来自茎和叶)，其包含足以提供占该组合物至少约0.01个活性单位/g(或至少约0.05个活性单位/g、至少约
0.1个活性单位/g、至少约0.15个活性单位/g)的葡糖氧化酶；

[0019] (ii)约0.01％－约10％重量的的酪氨酸酶抑制剂，例如3,3’-硫代二丙酸(TDPA)和/或其盐和/或脂族C1-20烷基酯(例如3,3’-硫代二丙酸二月桂酯)，包括这样的实施方案，其中该组合物包含约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸、和/或约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸二月桂酯；或约0.01％－约10％重量的酪氨酸酶抑制剂，其包含在C-4位上具有C1-20或C2-10或C4-8的烷基基团的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚(任选地与TDPA或其衍生物相组合)；和

[0020] (iii)局部可接受的赋形剂；

[0021] 该组合物以足以在施用区域内减少色素沉着的时间施用(例如每日施用至少1次，持续至少1周、至少2周、至少4周或至少8周)。在一些实施方案中，将该组合物每日施用以便实现和/或维持皮肤中色素沉着的减少。该组合物还可以包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的黑素小体转移抑制剂(例如烟酰胺或其盐、或其抑制黑素小体转移的衍生物)。
该组合物还可以包括约0.0001％－约10％重量的(或约0.001％－约5％重量、或约
0.01％－约1％重量)的葡萄糖以便用作葡糖氧化酶的底物。

[0022] 还提供了用于减少人皮肤中色素沉着过度(例如日晒斑、雀斑、老年斑等)的方法，包含对受色素沉着过度侵害的区域局部施用葡糖氧化酶(即向局部的色素沉着过度区域例如老年斑等直接施用葡糖氧化酶)。葡糖氧化酶可以以植物提取物的形式提供(例如皮契茄植物的提取物，典型地来自茎和叶)，其包含一定量的葡糖氧化酶(例如至少约1,000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或约15,000-35,000个单位/g、至多约100,000个单位/g、或约300,000个单位/g或以上)，足以提供至少约0.01个活性单位/克所述组合物。将该组合物施用足以实现施用区域中色素沉着过度减少的时间(例如每日施用至少1次，持续至少1周、至少2周、至少4周或至少8周)。还可以在施用葡糖氧化酶之前、之后或与之同时施用酪氨酸酶抑制剂(例如3,3’-硫代二丙酸和/或其盐和/或脂族C1-20烷基酯，例如硫代二丙酸二月桂酯；或在C-4位上具有C1-20或C2-10或C4-8烷基基团的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚)。还可以在施用葡糖氧化酶之前、之后或与之同时施用黑素小体转移抑制剂(例如烟酰胺或其盐、或其抑制黑素小体转移的衍生物)。

[0023] 用于减少人皮肤色素沉着的组合物包含：

[0024] (i)有效量(例如约0.0001％－约10％重量、或约0.001％－约5％重量、或约0.01％－约1％重量)的葡萄糖；

[0025] (ii)有效量(例如约0.00001％－约10％重量、或约0.0001％－约1％重量、或约0.005％－约0.1％重量)的植物提取物(例如皮契茄植物的提取物，典型地来自茎和叶)，其包含足以提供至少约0.01个活性单位/克所述组合物的用量的葡糖氧化酶(例如至少约1,
000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或约15,000-35,000个单位/g、至多约100,000个单位/g或约300,000个单位/g或以上)；和

[0026] (iii)局部可接受的赋形剂(例如水或乙醇浆液、油包水型乳剂、水包油型乳剂等，其任选地包含乳化剂、增稠剂、pH调节剂、鳌合剂、保湿剂、柔润剂、防腐剂和其它化妆品辅料)。

[0027] 根据该实施方案和所有另外的实施方案，所述组合物还可以包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的酪氨酸酶抑制剂，例如3,3’-硫代二丙酸(TDPA)和/或其盐(例如钠盐)和/或脂族C1-20(C2-18或C4-16或C6-14)烷基酯(例如3,3’-硫代二丙酸二月桂酯)。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸和/或约0.01％－约
5％重量的3,3’-硫代二丙酸二月桂酯。在另外的实施方案中，所述组合物包含约0.001％－约5％或约10％重量的酪氨酸酶抑制剂，其包含在任意环位置(例如C-4位上)具有C1-20或C2-10或C4-8烷基基团(例如直链烷基基团)的间苯二酚，包括正丁基间苯二酚和正己基间苯二酚。在一些实施方案中，所述组合物包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的黑素小体转移抑制剂，例如烟酰胺或其盐或其抑制黑素小体转移的衍生物。在一些实施方案中，所述组合物包含有效量(例如约0.01％－约10％重量)的酪氨酸酶抑制剂(例如3,3’-硫代二丙酸和/或3,3’-硫代二丙酸二月桂酯等)和有效量(例如约0.01％－约10％重量)的黑素小体转移抑制剂(例如烟酰胺等)。

[0028] 本发明的组合物典型地包括化妆品或皮肤病学可接受的赋形剂，其可以是例如浆液、霜剂、洗剂、凝胶或唇膏的形式，并且可以包含乳剂(例如油包水型、水包油型、硅氧烷包水型、水包硅氧烷型、硅氧烷包多元醇型、多元醇包硅氧烷型乳剂等)或可以包含水或乙醇赋形剂或可以包含硅油(例如环甲硅油、二甲硅油、二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)等)、烃油(例如凡士林油、异十二烷、异十六烷等)、酯油(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、四辛酸季戊四醇酯、三辛酸甘油酯、辛酸鲸蜡酯等)、脂肪醇类(例如山萮醇、鲸腊醇、十八烷醇、月桂醇等)等。所述赋形剂还可以包含乳化剂(例如氢化卵磷脂)、表面活性剂(例如硬脂酸PEG-40酯)、胶凝剂、结构化剂、流变调节剂、增稠剂(例如黄原胶、丙烯酸酯共聚物、卡波姆等)、成膜剂、蜡(例如蜂蜡等)、鳌合剂和多价鳌合剂(例如EDTA二钠)、防腐剂(例如咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇等)等。本发明的组合物可以任选地包括另外的皮肤有益剂，例如柔润剂(二甲硅油、酯油或烃油)、保湿剂(例如多元醇类，包括丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油等)、抗氧化剂(例如BHT、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸四己基癸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸基葡萄糖苷、β-胡萝卜素、γ-谷维素、谷胱甘肽等)、维生素(例如生育酚、醋酸生育酚等)、α-羟酸(例如乙醇酸)、β-羟酸(例如水杨酸)、维甲酸类(例如维甲酸、全反式维甲酸、视黄醛、视黄醇和视黄酯类，例如乙酸酯类或棕榈酸酯类)、其它抗衰老成分(例如胶原蛋白刺激剂、玻璃酸钠)和另外的脱色剂(例如氢醌、曲酸等)。

[0029] 在本发明的一个方面，认为葡糖氧化酶(在葡萄糖的存在下)和酪氨酸酶抑制剂、特别是3,3’-硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐提供比单独的有效量的任一成分(即在没有有效量的另一种成分的存在下)所实现的黑色素外观的减少提高了至少25％以上或至少50％以上。该组合物还可以提供至少约累加的黑色素外观减少，即得到的黑色素减少大约是由单独的各成分所实现的减少的总和，或者该组合物可以在黑色素外观上提供超过累加的减少，即得到的黑色素减少大于由各单独的成分所实现的减少的总和。

[0030] 在本发明的另一个方面，认为葡糖氧化酶(在葡萄糖的存在下)和黑素小体转移抑制剂、特别是烟酰胺或其盐或其抑制黑素小体转移的衍生物提供比单独的有效量的任一成分(即在没有有效量的另一种成分的存在下)所实现的黑色素外观的减少提高了至少25％以上或至少50％以上。该组合物还可以提供至少约累加的黑色素外观减少，即得到的黑色素减少大约是由单独的各成分所实现的减少的总和，或者该组合物可以在黑色素外观上提供超过累加的减少，即得到的黑色素减少大于由各单独的成分所实现的减少的总和。

[0031] 可以将该组合物每日施用1次或2次或更频繁施用，并且治疗案可以持续，只要是获得色素沉着的期望的可见的减少所需的，例如，可以为1周、4周、8周或更长时间。可以将所述组合物施用于人角质化表面，例如皮肤，以便治疗、改善、减少或预防或延缓下列情况中的一种或多种产生：深色肤色、色素沉着性皮肤变色、色素沉着性胎记、色素沉着过度、炎症后色素沉着过度、损伤后色素沉着过度、雀斑、老人斑、肝色斑、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕、黑斑病、黄褐斑、烧伤后瘢痕、指甲染色、皮肤黄化或眼下部的暗圈。

[0032] 本发明的这些和其它方面对于本领域技术人员而言在阅读如下本发明详细描述(包括示例性实施方案和实施例)后显而易见。

[0033] 详细描述

[0034] 本发明的详细描述如本文所公开；然而，应理解，所公开的实施方案仅用于示例可以以不同形式具体实施的本发明。此外，所给出的与本发明各种实施方案相关的每个实施例预以示例本发明，而不限定本发明。因此，本文公开的具体结构和功能细节并不解释为限定，而仅作为教导本领域技术人员以不同方式使用本发明的有代表性的基础。

[0035] 本文所用的所有术语预期具有其通常的含义，另有提供的除外。措词“化妆品可接受的”、“局部可接受的”和“皮肤病学可接受的”可以互换使用，且预期是指特定的成分通常被视为在使用水平下是安全和无毒性的。本文所用的术语“预防”包括延迟皮肤衰老的特定征兆的发作或进展。措词“有此需要的个体”是指可以得益于表皮外观(包括男性或女性)改善或健康的人。在一些实施方案中，有此需要的个体是女性。术语“皮肤”包括、但不限于唇、面部、手、臂、颈部、头皮和胸部的皮肤。本文所用的术语“基本上由…组成”预期将本发明限于特定的材料或步骤和实质上不影响要求保护的发明的基本和新特征的那些，正如从阅读本说明书中所理解的。

[0036] 给出的所有用量均按总组成(包括赋形剂)的重量百分比计，另有指定的除外。每当术语由范围确定时，该范围应当被理解为明确地公开其每一个要素。作为非限制性实例，1-10％的范围应当被理解为包括1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％和10％和1－
10％的所有值。仅为简化，在本文中与省略这类数值。

[0037] 本发明基于如下发现：葡糖氧化酶能够减少黑色素外观/可见度。葡糖氧化酶是催化葡萄糖氧化成过氧化氢(H2O2)和D-葡糖酸-δ-内酯的氧化还原酶。关注能够将葡萄糖氧化成过氧化氢的任意酶适合于实施本发明。葡糖氧化酶可能需要黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅因子。认为无需向本发明的组合物中添加FAD，因为它实际上发现于皮肤细胞中。或者，可以基于葡糖氧化酶的活性水平，以适合的量向本发明的组合物中添加FAD。

[0038] 在一些实施方案中，葡糖氧化酶来源于植物来源，即作为植物提取物。该植物提取物可以包含葡糖氧化酶等成分，其用量足以提供至少约100个单位/g、或至少约500个单位/g、或至少约1,000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或至少约15,000个单位/g的葡糖氧化酶。对于活性基本上没有上限，且关注至多约100,000个单位/g乃至300,000个单位/g或以上的活性水平是适合的。在一些实施方案中，葡糖氧化酶的活性范围在约5,000个单位/g－约100,000个单位/g、或约15,000个单位/g－约30,000个单位/g。将本文所用的一个葡糖氧化酶活性“单位”定义为在35℃pH 5.1下每分钟将1.0μmole(微摩尔)β-D-葡萄糖氧化成D-葡糖酸内酯和H2O2的酶的量。

[0039] 得到包含葡糖氧化酶的提取物的植物材料可以是任意形式，包括、但不限于完整植物、干燥植物、地上植物或其部分，包括、但不限于种子、针叶、叶、根、树皮、松果、茎、根茎、愈合组织细胞、原生质体、花、花蜜、果实和分生组织或成分和/或发现的成分或分离形式、天然植物材料和/或植物部分或其任意的组合。在一个实施方案中，提取物来源于完整植物或选择的植物部分，例如植物的花。在一个实施方案中，提取物来源于植物的花蜜。可以将植物材料研磨成碎片或颗粒，然后提取。还可以干燥粗植物材料(例如风干、烘干、真空旋转蒸发或冻干)以减少含水量，然后提取。

[0040] 可以通过对植物材料进行有机溶剂提取得到葡糖氧化酶植物提取物。所述有机溶剂可以是极性质子、极性无质子或非极性的。有机溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、己烷(和其它烷类)、二甲苯和石油醚及其组合。正如本领域众所周知的，可以使用提取器。典型地，在提取器中用推进器推入原料，使植物原料缓慢地向前运动。可以将溶剂(例如乙醇等)通过废物排出口上部的溶剂入口加入到机器中。由于重力和平衡的差异，溶剂流向原料入口，浸渍材料并且从溶剂入口的对侧流出。由于植物材料和溶剂彼此反向运动，所以植物材料被恒定地浸入包含低浓度提取物的溶液。作为平衡的结果，可以通过连续对低浓度溶液提取植物材料得到高收率的植物成分。

[0041] 使用适合于提取植物成分的提取时间，典型地约1-10小时或约2-8小时或约3-6小时是适合的，不过，本发明不限于任何特定的提取技术或条件。提取温度可以在约30℃-100℃、或约40℃-70℃、或约50℃-60℃。可以精滤采集的提取物以便除去碎片，并且可以直接使用，或可以通过例如经真空蒸发或冻干除去溶剂进行浓缩。

[0042] 在一个实施方案中，通过水提取得到提取物。水或水-有机(例如水-醇或水/乙醇)溶剂提取典型地包括将植物材料浸入酸性、中性或碱性的水溶液，这取决于期望的提取物在酸性或碱性(碱)条件下的溶解度和稳定性。对于在酸性条件下提取，可以向水中加入酸，例如盐酸或硫酸，例如浓度约为3％(w/v)。为了在碱性条件下提取，可以向水中加入碱，例如氢氧化钠或碳酸钠。提取时间和提取温度典型地与用于上述有机溶剂提取方法中的类似。然后典型地采集并且精滤提取物以便除去碎片。可以向提取物中添加碱性试剂(例如氨)或酸化试剂(例如硫酸)以便通过调整pH中和溶液，这取决于采集的提取物的酸度或碱度。可以直接使用水性提取物，浓缩或干燥。或者，然后可以向中和的溶液中添加有机溶剂以便将提取物从水相转移至有机相。这类有机溶剂的实例包括、但不限于乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇和二甲苯。可以通过许多不同方式干燥提取物，例如风干、烘干、真空旋转蒸发或冻干。

[0043] 还可以通过色谱法(例如HPLC等)纯化提取物，以便分离富含葡糖氧化酶的级分。还可以通过渗滤、与活性炭等处理和通过无菌过滤器(例如0.2微米滤器)纯化富含葡糖氧化酶的级分。理想地通过冻干或喷雾干燥来干燥富含葡糖氧化酶的终产物。

[0044] 在一个实施方案中，包含葡糖氧化酶的植物提取物是来自植物皮契茄的提取物，皮契茄是智利土生土长的茄科(Solanaceae)(茄属(Nightshades))的有花植物种类。也称作Pichi Pichi。关注包含葡糖氧化酶的提取物可以由茎、分支、叶、花或果实制成，或者可以来源于完整植物。在一个实施方案中，通过水提取皮契茄的茎和叶得到包含葡糖氧化酶的提取物。在一些实施方案中，通过水提取皮契茄的茎和叶制备提取物。在一些实施方案中，所述提取物在室温下是固体(粉末)，并且可以以0.5％(w/w)的水平溶于水。在一些实施方案中，皮契茄的提取物不含精油或包含低于约5％重量、或低于约1％重量、或低于约0.5％重量的精油。

[0045] 在一些实施方案中，皮契茄提取物可以包含葡糖氧化酶等成分，其用量足以提供葡糖氧化酶至少约100个单位/g、或至少约500个单位/g、或至少约1,000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或至少约15,000个单位/g、且至多约100,000个单位/g、乃至300,000个单位/g或以上。在一些实施方案中，皮契茄提取物的葡糖氧化酶活性范围在约5,000个单位/g-约100,000个单位/g、或约15,000个单位/g-约35,000个单位/g。

[0046] 在一些实施方案中，可以从微生物来源提取葡糖氧化酶，例如真菌来源(例如黑曲霉菌(Aspergillus niger))。在另外的实施方案中，葡糖氧化酶不是从真菌来源提取的。

[0047] 本发明的组合物典型地包含有效量的含有葡糖氧化酶的植物提取物，例如包含葡糖氧化酶的皮契茄植物的提取物(例如皮契茄花的水或乙醇提取物)，其通常的范围占完整组合物的约0.00001％－约10％重量、或约0.0001％－约1％重量、或约0.005％－约0.1％重量。当然，所述有效量可以根据葡糖氧化酶的含量和提取物活性的不同而改变。在这样的实施方案中，其中植物提取物，包括皮契茄花提取物包含至少约1,000个单位/g、或至少约5,000个单位/g、或至少约10,000个单位/g、或约15,000－30,000个单位/g－约100,000个单位/g、或约300,000个单位/g或以上用量的葡糖氧化酶，该有效量足以提供至少约0.01个活性单位/g、或至少0.025个单位/g、或至少0.05个单位/g、或至少0.075个单位/g、或至少
0.1个单位/g所述组合物。在一些实施方案中，所述制剂在施用于皮肤时提供至少约0.01个活性单位/g、或至少0.025个单位/g、或至少0.05个单位/g、或至少0.075个单位/g、或至少
0.1个单位/g所述组合物的葡糖氧化酶的最低活性。在一些实施方案中，在室温下在密封容器(空气气氛中)中储存4周、8周、3个月、6个月或以上时，所述组合物的葡糖氧化酶活性不会偏离约±50％以上、或大于约±25％、或大于约±10％。

[0048] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含约0.0001％－约1％重量的含有葡糖氧化酶的皮契茄植物提取物，其典型地通过水或乙醇提取得到，以便提供至少约0.01个活性单位/g全部组合物。

[0049] 可以将葡糖氧化酶或包含葡糖氧化酶的(植物)提取物在其底物葡萄糖的存在下施用于皮肤。或者，可以将其在不添加葡萄糖底物的存在下施用并且催化天然发现或在皮肤中的葡萄糖氧化。在一些实施方案中，本发明的组合物包括葡糖氧化酶和葡萄糖。可以调整组合物的pH以便使瓶中的催化活性最低。该组合物典型地包含有效量的葡萄糖，其可以占整个组合物的约0.0001％－约10％重量、或约0.001％－约5％重量、或约0.01％－约1％重量。葡萄糖的量与酶的量相比可以是过量的。

[0050] 所述组合物可以用于减少色素沉着和/或给外皮系统(integumentary system)区域(包括、但不限于皮肤、毛发、口唇和指甲)增亮。在一个实施方案中，所述组合物是局部用组合物，一旦将其施用于生物基底，则对生物基底产生增亮作用。

[0051] 在一些实施方案中，所述组合物和方法用于治疗色素沉着过度，包括根除、减少、改善或逆转受试者色素沉着的程度，所述色素沉着是由于相对于受试者基础色素沉着而言皮肤和/或囊泡中存在的一种或多种生物合成的不同类型的黑色素并且沉积在毛发或皮肤中所致。

[0052] 在一些实施方案中，所述组合物和方法用于皮肤增亮，包括根除、减少、改善和/或逆转受试者色素沉着的基线程度。皮肤增亮可以通过观察受试者的Fitzpatrick量表值的改变确定。Fitzpatrick标度(aka，Fitzpatrick皮肤典型试验或Fitzpatrick原像标度(phototyping scale))是用于皮肤颜色的数值分类图表且仍然是对于皮肤颜色进行皮肤病学研究的公认的工具。Fitzpatrick标度测量几种要素，包括遗传性处置、对日光照射的反应和晒成褐色习惯，并且将皮肤分类为6种类型：I型(评分0-7)是指白色、极为完好的皮肤、雀斑、典型的白化病皮肤，经常日晒、从未晒黑的皮肤；II型(评分8-16)是指白色、完好的皮肤，经常日晒、或难以晒黑；III型(评分17-24)是指浅褐色、极为普通的皮肤，且有时存在轻度晒伤、逐步晒黑至浅棕色；IV型(评分25-30)是指浅褐色皮肤，带有棕色色调、以地中海高加索人皮肤为典型且罕见晒伤、易于至中度棕色的晒黑；V型(评分超过30)是指深棕色皮肤，极为罕见的晒伤、极易于晒黑；VI型是指黑色皮肤，从未晒伤、极易晒黑且深度色素沉着。在本发明的一些实施方案中，治疗(处理)能够将所治疗(处理)的皮肤区域在Fitzpatrick标度上改变至少一个和至少两个皮肤类型。

[0053] 应理解，本文所用的术语治疗(处理)包括减少、改善、缓解和/或消除衰老和/或环境压力的皮肤效应，否则就是减少皮肤的色素沉着外观。本组合物和方法适用于治疗(处理)大量身体区域的皮肤病，包括、但不限于面部、前额、口唇、颈部、臂、手、腿、膝、足、胸部、背部、腹股沟、臀部、大腿等。在一个实施方案中，将所述组合物施用于面部、胸部、臂和/或手。

[0054] 可以实现的具体有益性包括、但不限于：减少深色或色素沉着过度皮肤的色素沉着；减少老人斑或肝色斑；减少色素沉着性胎记、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕；使皮肤平坦或优化皮肤脱色；减少眼下部暗圈外观；治疗黑斑病、黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕、皮肤黄化和损伤后色素沉着过度；对头皮、腿、面部和期望变白和脱色的其它区域上的毛发增亮；和除去或减少指甲染色。

[0055] 本组合物及其使用方法不限于任何增亮剂的生理学和/或化学作用的特定表征。已知各种皮肤增亮途经，且包括，例如通过经降低黑素细胞中的酪氨酸酶活性并且抑制黑素小体成熟减少黑素生成发生的那些途经。然而，认为用于本组合物和方法的增亮剂通过多重作用方式而增亮。

[0056] 可以有利地使用葡糖氧化酶或包含葡糖氧化酶的(植物)提取物与另外的皮肤增亮剂，例如酪氨酸酶抑制剂和/或黑素小体转移抑制剂。

[0057] 在一些实施方案中，本发明的组合物包含酪氨酸酶抑制剂，其包含3,3’-硫代二丙酸(TDPA)、其盐或3,3’-硫代二丙酸的酯。这些酪氨酸酶抑制剂典型地以约0.001％－约10％重量、或约0.005％－约5％重量、或约0.01％－约2.5％重量、或约0.05％－约1.5％重量、或约0.1－约1％重量的有效量添加，以组合物的总重为基准。适合的酯类公开在2013年
3月12日提交的美国临时专利申请顺序号US 61/777,081中，将该文献的内容引入本文参考。通过用C1-C20脂族或芳族醇类酯化TDPA典型地形成TDA的一酯或二酯类。更典型地，通过用C6-C14直链烷基醇类(例如月桂醇)酯化TDPA形成TDPA的酯类。在一个实施方案中，所述组合物包含3,3’-硫代二丙酸二月桂酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01％－约
5％重量的3,3’-硫代二丙酸、和/或约0.01％－约5％重量的3,3’-硫代二丙酸二月桂酯。在一些实施方案中，3,3’-硫代二丙酸或其一酯可以以离子化或钠盐的形式存在。适合的盐可以通过使3,3’-硫代二丙酸或其一酯与碱(例如金属(钠)的氢氧化物、氨或胺)反应形成。

[0058] 在一些实施方案中，本发明的组合物还包含烟酰胺(烟酰胺(nicotinamide))或其衍生物。烟酰胺的适合的衍生物公开在2013年3月12日提交的美国专利申请顺序号US 61/777,081中，将该文献的公开内容引入本文参考。烟酰胺或其衍生物典型地以约0.01％－约
10％重量或约0.1％－约7.5％重量、或约1％－约5％重量、或约2％－约4％重量的的有效量添加，以组合物的总重为基准。

[0059] 在一个实施方案中，烟酰胺(或其盐)和3,3’-硫代二丙酸(或其盐)各自是以增亮皮肤的有效量，该用量典型地在约0.001％－约10％，以组合物的总重为基准。可以以有效量添加烟酰胺或其盐，该有效量的范围在，例如约0.01％－约10％(w/w)或约1％－约5％(w/w)，以组合物的总重为基准。3,3’-硫代二丙酸或其盐的有效量可以为例如约0.1％-约2.5％(w/w)、或约0.5％－约1.5％(w/w)、或约1％(w/w)的有效量，以组合物的总重为基准。
3,3’-硫代二丙酸二月桂酯或其盐的有效量可以为例如约0.001％-约2.5％(w/w)、或约
0.01％－约1％(w/w)、或约0.05％－约0.5％(w/w)的有效量，以组合物的总重为基准。

[0060] 在本发明的一些实施方式中，有效量的硫代二丙酸(TDPA)或酯类或盐与有效量的烟酰胺或其衍生物的重量比可以在约100:1-约1:100，但典型地在约50:1-约1:50，更典型地在约25:1-约1:25或约15:1-约1:15；或约10:1-约1:10；或约5:1-约1:5；或约3:1-约1:3；或约2:1-约1:2。

[0061] 所述组合物可以包括化妆品或皮肤病学可接受的赋形剂。这样的赋形剂可以采用适合于施用于皮肤的本领域任意公知的形式。所述赋形剂可以占组合物的约50％－约99％重量。

[0062] 所述赋形剂可以包含水相、油相、醇、硅氧烷相或其混合物，且可以是乳剂的形式。适合的乳剂的非限制性实例包括油包水型乳剂、水包油型乳剂、水包硅氧烷型乳剂、硅氧烷包水型乳剂、硅氧烷包多元醇型乳剂、多元醇包硅氧烷型乳剂、油包多元醇型乳剂、多元醇包油型乳剂、水包蜡型乳剂、水包水型三重乳剂等。所述乳剂可以包括乳化剂，例如非离子型、阴离子型或两性表面活性剂或胶凝剂。

[0063] 所述赋形剂可以包含水；植物油；矿物油；酯类，例如棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；醚类，例如二辛基醚和二甲基异山梨醇酯；醇类，例如乙醇和异丙醇；脂肪醇类，例如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇和十八烷醇；挥发性硅氧烷，例如环甲硅油、硅油如二甲硅油、氨端二甲硅油(amodimethicones)和聚二甲基硅氧烷醇；烃类，例如矿物油、凡士林油和异链烷烃(例如异辛烷、异十二烷(IDD)、异十六烷和异二十烷)；和(氢化)聚烯烃类，例如聚异丁烯；多元醇类，例如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇和己二醇；脂质体；蜡(动物、植物或合成)；或上述举出的成分的任意组合或混合物。

[0064] 在本发明的一个实施方案中，所述组合物可以包括另外的皮肤活性成分，包括、但不限于维生素a酸类、植物成分、角质溶解药、脱屑剂、角质化细胞增殖促进剂、胶原酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎药、类固醇、抗痤疮药、抗氧化剂和高级糖基化终产物(AGE)抑制剂。这些不同成分的量是常用于化妆品领域以达到其预期目的的那些用量，且典型地占组合物的约0.01wt％－约20wt％重量。这些成分的性质及其用量必须与本公开文本的组合物的生产相容。

[0065] 所述组合物可以包含另外的具有抗衰老有益性的活性成分，因为关注使用这样的组合可以得到协同作用改善。示例性抗衰老成分包括、但不限于植物成分(例如紫铆(Butea frondosa)提取物)；植醇；维生素a酸类(例如9-顺式维A酸、13-顺式维A酸、全反式维A酸及其衍生物、植烷酸、视黄醇(维生素A)及其酯类例如棕榈酸维生素A、醋酸维生素A和丙酸视黄醇酯及其盐等)；羟酸(包括α羟酸和β羟酸)、水杨酸和水杨酸烷基酯；去角质剂(例如乙醇酸、3,6,9-三氧杂十一碳二酸(trioxaundecanedioic acid)等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因和衍生物)；能够抑制5α还原酶活性的化合物(例如亚麻酸、亚油酸、非那雄胺及其混合物)；和屏障功能促进剂(例如神经酰胺类、甘油酯类、胆固醇及其酯类、α羟基和ω羟基脂肪酸及其酯类等)等。

[0066] 示例性的类视黄醇类包括、但不限于，视黄酸(例如，全反式或13-顺式)及其衍生物、视黄醛、视黄醇(维生素A)及其酯，例如视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯及其盐。特别举出的是视黄醇。如果存在，则典型地包括维生素a酸类，其用量约为0.0001％－约5％重量，更典型地约0.01％－约2.5％重量或约0.1％－约1.0％重量。本实施方案的组合物典型地包括抗氧化剂，例如抗坏血酸和/或BHT和/或鳌合剂例如EDTA或其盐(例如EDTA二钠)。

[0067] 在另一个实施方案中，本发明的局部用组合物还可以包括如下成分的一种或多种：皮肤渗透促进剂；柔润剂，例如肉豆蔻酸异丙酯、凡士林油、挥发性或不挥发性硅油(例如聚甲基硅氧烷(methicone)、二甲硅油)、酯油、矿物油和脂肪酸酯类；保湿剂，例如甘油、己二醇或辛二醇；皮肤丰满剂(skin plumper)，例如棕榈酰寡肽、胶原蛋白、胶原蛋白和/或糖胺聚糖(GAG)促进剂；防晒剂，例如阿伏苯宗或甲氧肉桂酸辛酯；去角质剂；和抗氧化剂。

[0068] 适合的去角质剂包括，例如α羟酸、β羟酸、氧杂-酸、氧杂二酸及其衍生物，例如酯类、酸酐类及其盐。适合的羟酸包括，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、2-羟基烷酸、扁桃酸、水杨酸及其衍生物。一种示例性的去角质剂是乙醇酸。如果存在，则去角质剂可以占组合物的约0.001％－约20％重量。

[0069] 可以用于本组合物的抗氧化剂的实例包括具有酚羟基官能团的化合物，例如抗坏血酸及其衍生物/酯类；β胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)；没食子酸衍生物(例如没食子酸丙酯)；番茄红素；还原酸；迷迭香酸；单宁酸；四氢姜黄素；生育酚及其衍生物，包括醋酸生育酚；尿酸；或其任意的混合物。其它适合的抗氧化剂是具有一个或多个巯基官能团(-SH)的还原或非还原形式的那些，例如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸和其它巯基化合物。抗氧化剂可以是无机盐，例如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐；或其它含硫的无机盐和酸。抗氧化剂可以分别地或共同地占组合物总重的约0.001％－约10％(w/w)或约0.01％－约5％(w/w)。

[0070] 所述组合物可以包括一种或多种另外的抗色素沉着或色素沉着过度的活性剂，包括酪氨酸酶抑制剂和/或黑素小体转移抑制剂。特别举出的可以由如下成分构成：氢醌及其一苄基醚；氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷；维生素a酸类(例如维A酸)；维甲酸；壬二酸；曲酸(5-羟基-4-吡喃-4-酮-2-甲基)；对甲氧酚(4-羟基苯甲醚)；大豆蛋白和其它丝氨酸蛋白酶抑制剂；构树(paper mulberry)提取物；光甘草定(甘草提取物)；绿叶熊果(Arctostaphylos patula)和白叶熊果(Arctostaphylos viscida)提取物；洋甘草(Glycyrrhiza glabra)及其衍生物；小球藻(Chlorella vulgaris)提取物；镁-L-抗坏血酸基-2-磷酸盐(MAP)；4-异丙基邻苯二酚；Aleosin；N-乙酰基-4-S-半胱胺酸酚(cysteaminylphenol)和N-丙酰基-4-S-半胱胺酸酚；N-乙酰葡糖胺；和氨甲环酸(反式-4-氨基甲基环己烷羧酸)；熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸和/或其衍生物、紫苏属(perilla)提取物(例如美国专利US5,980,904和日本公开号JP07025742、JP07187989、JP10265322、JP 2001163759和JP2001181173中所述，引入本文参考)、椰子果实提取物(日本专利号JP2896815B2中所述，引入本文参考)、椰子汁和钙流入抑制剂等。在一些实施方案中，可以包括KR 2005095167、JP 2003252743和JP 61260009中公开的任意酪氨酸抑制剂。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括单独或组合形式的如下成分的任意种：nilopala；patanga；chandana；ushira；manjshta；
kumkuma；laksa；padmakesara；padmaka；yashtimadhu；ajakshira；ksheera；
nyagrodhapada；和/或lodhra。

[0071] 其它皮肤增亮剂包括紫铆、补血草(Naringi crenulata)、乌蕨(Stenoloma chusana)、印度苦楝(Azadirachta indica)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra linn.)、檄树(Morinda citrifolia)、番茄糖脂、抗坏血酸基糖苷、维生素C、视黄醇和/或其衍生物、皱叶酸模(rumex crispus)提取物、乳蛋白(包括水解的乳蛋白)、N,N,S-三(羧甲基)半胱胺、齐墩果酸、胎盘提取物、草莓虎耳草(saxifragia sarmentosa)、桧酸、川芎(ligusticum chiangxiong hort.)、日本山茶(asmunda japonica thunb.)、繁缕(stellaria medica(L.)cyr.)、垂盆草(sedum sarmentosum bunge)、女贞子(ligusticum lucidum Ait.)、冬青(ilex purpurea hassk)、余甘子(emblica)、芹菜素(apigenin)、抗坏血酸棕榈酯、carruba C.borealis s、橙皮素、inabata C.borealis、异甘草素(isoliquirtigenin)、山奈酚(kaempherol)-7-新橙皮糖、L-含羞草碱、木樨草素、油溶性甘草提取物P-T(40)、含氧酸、异硫氰酸苯酯、cococin、水飞蓟素、T4CA、四氢姜黄素、unitrienol、熊果酸-齐墩果酸、UVA/URSI或其任意组合。在一个实施方案中，所述组合物包含大豆胰蛋白酶抑制剂(STI)。

[0072] 其它添加剂包括：维生素，例如生育酚和抗坏血酸；维生素衍生物，例如单棕榈酸抗坏血酸酯、醋酸生育酚和棕榈酸维生素E酯；增稠剂，例如羟基烷基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆(carbombers)和植物树胶，例如黄原胶；胶凝剂，例如酯-终止的聚酯酰胺类；结构化剂；金属鳌合剂，例如EDTA或其盐；色素；着色剂；和pH调节剂(柠檬酸、乙醇胺、氢氧化钠等)。所述组合物可以任选地包含本领域技术人员已知的其它成分，包括、但不限于成膜剂、增湿剂、矿物质、粘度和/或流变调节剂、抗痤疮药、驱虫药、皮肤清凉化合物、皮肤保护剂、润滑剂、香料、防腐剂、稳定剂及其混合物。除上述成分外，本发明的化妆品组合物还可以包含任意其它用于治疗皮肤病的化合物。

[0073] 在一个具体的实施方案中，所述组合物可以包含至少一种另外的植物成分，例如植物提取物、精油或植物自身。适合的植物成分包括、但不限于来自如下植物的提取物：印度冷杉(Abies pindrow)、儿茶(Acacia catechu)、宽叶榆树木(Anogeissus latifolia)、日本山茶、印度苦楝树(Azadirachta indica)、紫铆、胶虫树(Butea monosperma)、雪松(Cedrus deodara)、余甘子(Emblica officinalis)、孟加拉榕(Ficus benghalensis)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、冬青(Ilex purpurea Hassk)、藏木香(Inula racemosa)、川芎、Ligusticum lucidum、粗糠柴(Mallotus philippinensis)、牛乳树(Mimusops elengi)、海巴戟(Morinda citrifolia)、油椒木(Moringa oleifera)、面膜树(Naringi crenulata)、Nerium indicum、补骨脂(Psoralea corylifolia)、乌毛蕨(Stenoloma chusana)、毗黎勒(Terminalia bellerica)；番茄糖脂及其混合物。在一个实施方案中，所述组合物包含酵母提取物，例如酵母水提取物。在另一个实施方案中，所述组合物包含藻类(Phaedectylum tricornutum)提取物。在另一个实施方案中，所述组合物包含大豆水提取物。在另一个实施方案中，所述组合物包含藻类(Phaedectylum tricornutum)提取物。在另一个实施方案中，所述组合物包含野葛(kudzu)(野葛(Pueraria lobata))提取物。这类另外的植物和提取物可以分别地或共同地以占组合物约0.0001％－约25％重量的量存在。

[0074] 此外，本公开文本关注的组合物可以包括一种或多种常用和本领域技术人员公知的相容性化妆品可接受的辅料，例如着色剂、珍珠粉(pearls)、chromalites、云母、色素、染料、香料、柔润剂、保湿剂、防腐剂、维生素、鳌合剂、增稠剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗真菌剂、抗微生物剂、其它抗炎药、抗氧化剂、防腐材料、脱色剂、成膜剂、驱虫药、药物活性剂、光稳定剂、防晒剂、稳定剂、表面活性剂、增稠剂、粘度调节剂和植物成分。本公开文本的局部用组合物还可以包括皮肤渗透促进剂、表面平滑剂、皮肤丰满剂、光扩散剂、去角质剂和抗氧化剂。有关这些和其它适合的化妆品成分的详细描述可以在“International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook”第10版(2004)，Cosmetic,Toiletry and Fragrance Association(CTFA)公布，pp.2177-2299中找到，将该文献完整地引入本文参考。这些不同物质的用量为常用于化妆品或药物领域的那些，例如，它们可以占组合物总重的约0.01％－约20％。

[0075] 可以包括防晒剂以防止皮肤受到紫外线损伤。在本公开文本的一个示例性实施方案中，防晒剂可以通过使用单一防晒剂或防晒剂的组合提供UVA和UVB保护作用。在可以用于本组合物的防晒剂中，有阿伏苯宗、肉桂酸衍生物(例如肉桂酸辛基甲氧基酯)、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、氰双苯丙烯酸辛酯、二氧化钛、氧化锌或其任意的混合物。防晒剂可以以占组合物总重约1wt％－约30wt％的量存在。

[0076] 可以将组合物配制成各种产品形式，例如乳剂、洗剂、霜剂、浆液、喷雾剂、气雾剂、饼状物、软膏剂、精油、凝胶、糊剂、贴剂、化妆笔(pencil)、小毛巾、面膜、唇膏、泡沫、酏剂、浓缩物等，特别用于局部施用。典型地将组合物配制成乳剂、洗剂、霜剂、软膏剂、浆液或凝胶。可以将组合物配制成脂质体，其可以包含其它添加剂或物质，和/或可以改变组合物以便更特定地达到或保持在施用后的部位。

[0077] 所述组合物可以包括乳化剂，典型地其用量约为0.001-10％重量。非限制性乳化剂包括非离子型、阴离子型、两性和两性离子表面活性剂。适合的乳化剂包括、但不限于乳化蜡、乳化多元醇类、聚醚多元醇类、聚醚类、多元醇的一酯或二酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯类、甘油二硬脂酸酯类、硅酮多元醇类、大豆甾醇类、脂肪醇类例如鲸蜡醇、丙烯酸酯类、脂肪酸类例如硬脂酸、脂肪酸盐及其混合物。可以用于本发明组合物中的另外的具体乳化剂包括、但不限于如下的一种或多种：丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；二甲硅油PEG-7异硬脂酸酯、山梨坦酯类；聚甘油基-3-二异硬脂酸酯；硬脂山梨坦、三硬脂山梨坦、倍半油酸山梨坦、去水山梨糖醇单油酸酯；甘油酯类，例如单硬脂酸甘油酯和甘油单油酸酯；聚氧乙烯酚类，例如聚氧乙烯辛基酚和聚氧乙烯壬基酚；聚氧乙烯醚类，例如聚氧乙烯鲸蜡基醚和聚氧乙烯十八烷酰醚；聚乙二醇酯类；聚氧乙烯山梨坦酯类；二甲硅油共聚多元醇类；聚甘油基酯类，例如聚甘油基-3-二异硬脂酸酯；月桂酸甘油酯；硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-10和硬脂醇聚醚-20等。另外的乳化剂提供在INCI Ingredient Dictionary and Handbook第13版2010中，将该文献的公开内容引入本文参考。在一些实施方案中，所述乳化剂可以包含氢化卵磷脂、硬脂醇聚醚-2和/或甲基葡糖苷类(例如POE(20M)Methyl Glucose Ether)等。这些乳化剂在组合物中典型地以约0.001％－约10％重量的量存在，特别是用量约为0.01％－约5％重量，且更优选约0.1％－约3％重量。

[0078] 在一个实施方案中，所述局部组合物具有1－13的pH范围，其中pH范围在2－12是典型的。在一些实施方案中，所述组合物具有3.5－7或7-10.5的pH。在一些实施方案中，pH范围在3-4或4-5或5-6或6-7或7-8或8-9或9-10或10-11或11-12。可以添加适合pH调节剂(例如氢氧化钠、柠檬酸和三乙醇胺)以使pH在期望的范围内。

[0079] 本公开文本的另一个实施方案涉及通过使用靶向递送系统例如脂质体、微球(参见，例如Unger等人的美国专利US 5,770,222)等递送所述的组合物，使得所述成分和/或活性成分更易于达到和影响施用区域的皮下层，例如面部或颈部或其它皮肤区域。

[0080] 在一些实施方案中，本文所述的化妆品组合物可以用于治疗和/或预防皮肤和/或毛发的皮肤着色过度，例如给皮肤或毛发增亮。在一些实施方案中，将组合物局部施用于皮肤或毛发，例如施用于色素沉着过度的皮肤或毛发区域。色素沉着过度包括个体皮肤或毛发比该个体期望的颜色深并且是由黑素细胞导致的任意着色。这样的不希望有的色素沉着也可以称作变色。皮肤色素沉着过度区域包括分散或斑驳的色素沉着过度区域。分散色素沉着过度区域可以是不同的较深色的均匀区域，并且可以作为棕色斑点或雀斑出现在皮肤上，包括常称作色素斑或"老人斑"的痕迹。皮肤斑驳的色素沉着过度区域可以是深色斑点，其在大小上大于分散色素沉着区域并且在形状上比分散色素沉着区域更不规则。色素沉着过度区域还包括褐色的皮肤区域，例如因暴露于UV导致的皮肤变褐色。色素沉着过度毛发包括颜色比期望的深的任意毛发色度。

[0081] 皮肤色素沉着过度可以因多种因素导致，包括，例如遗传、UV或日光照射、年龄、因皮肤损伤(包括撕裂伤、烧伤、晒伤、痤疮或其它皮肤病)导致的瘢痕形成或脱色等。例如，皮肤色素沉着过度区域包括黑斑(melasmic patches)。黑斑病是常见的牵涉面部皮肤变色的皮肤病，一个实施方案常见于妊娠女性，其中它称作颜面黄褐斑或黄褐斑。黑斑(Melasmic)(或黄褐斑(chloasmic))可以为深棕色不规则斑片出现在面部、上面颊、鼻、唇、上唇和前额上。这些斑片通常逐步随时间发展并且一般不痒，也不痛，但可能对个体外观产生负面影响。皮肤色素沉着过度也指腋下的区域，例如变成或正在变成比期望的颜色深。

[0082] 皮肤色素沉着过度可以包括、也可以不包括个体眼下部的区域，其颜色比个体期望的颜色深，常称作“眼下部暗圈”或“暗圈”。暗圈通常是每只眼下部色素沉着的圆形的、均匀的区域，其可以因遗传、过敏、疲劳或其它原因导致。在一个实施方案中，局部施用组合物以便治疗眼下部暗圈。然而，在一些实施方案中，治疗色素沉着过度不包括治疗眼下部面部皮肤的变色和/或眼袋，因为这样的色素沉着可能牵涉的病因学与另外的色素沉着过度情况无关。色素沉着过度的皮肤还可以包括腋(即腋下的)区的皮肤。

[0083] 治疗色素沉着过度或色素沉着过度的皮肤/毛发是指根除、减少、改善或逆转与色素沉着过度相关的不希望有的一个或多个特征，例如在受侵害区域产生可感觉到的皮肤或毛发增亮。在一个实施方案中，增亮皮肤的色素沉着过度区域可能是期望减少老人斑；增亮晒黑；使皮肤平坦或优化皮肤品质，例如在斑驳的色素沉着过度区域中；治疗黑斑和黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕和损伤后色素沉着过度。预防色素沉着过度或色素沉着过度的皮肤是指使皮肤不受色素沉着过度侵害，用于避免、延缓、预先阻止与皮肤色素沉着过度相关的一种或多种特征或将其减少到最低限度，例如减少最终发生色素沉着过度区域的暗色或大小。

[0084] 本发明的组合物能够治疗(处理)和/或预防色素沉着过度的皮肤并且可以称作“皮肤增亮剂”。当用于增亮毛发时，它们可以称作“毛发增亮剂”。在一个实施方案中，本发明的组合物不用于以非漂白方式增亮毛发；即通过抑制黑色素形成和/或将黑色素输送出囊泡黑素细胞，而不是通过漂白毛发自身。在一个实施方案中，通过本发明增亮的毛发包括与头皮毛发相对的面毛(例如上唇上的毛发)和体毛(例如臂和腿)。在一个实施方案中，将毛发增亮剂施用于位于上唇上的面毛。

[0085] 将所述组合物施用于皮肤足以减少皮肤的黑色素外观的时间期限。可以将所述组合物每日局部施用1次、2次或多次。治疗可以持续1周、2周、4周、8周或更长的期限。在一个实施方案中，将本发明的组合物以约0.001－约100mg/cm2、更典型地约0.01－约20mg/cm2或约0.1－约10mg/cm2的量施用于皮肤。

[0086] 本发明的组合物提供产品，尤其是有增亮皮肤需求的皮肤护理产品和化妆品。有需要的皮肤包括、但不限于暗肤色、色素沉着过度的皮肤、老人斑、肝色斑、变色或不平坦皮肤、眼下部的暗圈，例如具有黑斑病、黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕、损伤后色素沉着过度的皮肤的皮肤、其中期望变白或颜色减少皮肤、头皮、腿、面部和其它区域、黄色皮肤、染过的指甲等。

[0087] 本发明的一个实施方案涉及施用有效量的本文所述的增亮组合物以增亮如本文所用的受侵害皮肤区域的方法。在一个实施方案中，增亮组合物是局部使用的且每日施用1次或2次，其中有增亮需要的皮肤受侵害区域包括、但不限于面部、颈部、手、臂、腿、足、大腿、毛发、头皮和整个身体。增亮组合物可以保持在需要增亮的受侵害区域或可以根据施用情况的不同被冲洗掉。为了维持期望的增亮效果，应当持续这一方案，只要需要增亮效果。一旦停止施用增亮组合物，则期望的增亮效果也减少。

[0088] 在相关的实施方案中，将本发明的组合物施用于人皮肤以减少皮脂产生或改善蜂窝组织侵害的皮肤外观，和/或减少不希望有的脂肪生成或增加脂解。在该实施方案中，可以用化妆品可接受的载体(如本文所述)配制组合物，且该组合物可以包括一种或多种另外的活性剂，例如面部组合物的抗痤疮成分(例如水杨酸、过氧化苯甲酰和其它过氧化物、硫、维生素a酸类等)，或在蜂窝组织处理情况中制剂可以包含任何适于蜂窝组织处理的成分，包括、但不限于紫苏子油和其它不饱和脂肪油和ω-3脂肪酸，例如α-亚麻酸；咖啡因；茶碱；黄嘌呤类；维生素a酸类(例如视黄醇)等。将本发明的蜂窝组织治疗局部施用于患有蜂窝组织的皮肤(包括臀部和大腿皮肤)以足以改善其外观的时间期限，包括，例如每日治疗，持续至少4周、至少8周、至少12周或更长时间。

[0089] 在另一个实施方案中，将所述组合物施用于受到痤疮侵害的皮肤(例如每日至少1次)，持续足以使痤疮外观减少的时间。关注通过葡糖氧化酶对葡萄糖的作用释放过氧化氢将杀伤或减少促进痤疮的细菌数量(例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes))。根据该实施方案的组合物还可以包括另外的抗痤疮剂，例如硫、维生素a酸类(例如视黄醇)、水杨酸和衍生物(例如二水杨酸和C1-20烷基衍生物，包括酯类和醚类)、羟基萘酸和衍生物以及过氧化物，例如过氧化苯甲酰。

[0090] 在一些实施方案中，组合物用于治疗(处理)年龄带来的和环境衰老征候，包括减轻细线或皱纹严重性、治疗(处理)薄皮肤，包括增厚已经变薄的皮肤和治疗下垂的皮肤。在该实施方案中，所述化合物通常与视黄醇联用。将该组合物典型地施用于皮肤，每日1次、2次或3次，只要是实现期望的效果所必需的。治疗(处理)方案可以包括每日施用，持续至少1周、至少2周、至少4周、至少8周或至少12周或更长。还关注长期治疗(处理)方案。最终例如通过视觉检查定性地或例如通过显微镜或计算机辅助的皱纹形态测量定量地评价组合物对细线和皱纹形成或外观的效果(例如每单位皮肤面积上皱纹的数量、深度、长度、面积、体积和/或宽度)。

[0091] 在其它实施方案中，将所述组合物局部施用于皮肤以获得皮肤美观的改善。人皮肤美观的改善可以是皮肤任意属性或特征的改善，包括、但不限于：

[0092] (a)治疗、减少和/或预防细纹或皱纹；

[0093] (b)减小皮肤毛孔大小；

[0094] (c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度的改善；

[0095] (d)皮肤平滑度、柔顺度和/或柔软度改善；

[0096] (e)肤色、光泽和/或透明度改善；

[0097] (f)前胶原和/或胶原蛋白产生改善；

[0098] (g)弹性蛋白维持和重塑改善；

[0099] (h)皮肤质地改善和/或重构化促进；

[0100] (i)皮肤屏障修复和/或功能改善；

[0101] (j)皮肤轮廓外观改善；

[0102] (k)皮肤光泽和/或亮度恢复；

[0103] (l)皮肤中的必需营养素和/或成分补充；

[0104] (m)因衰老和/或绝经衰弱的皮肤外观改善；

[0105] (n)皮肤保湿化改善；

[0106] (o)皮肤弹性和/或弹力增加；

[0107] (p)皮肤下垂处理、减少和/或预防；

[0108] (q)皮肤硬度改善；

[0109] (r)色素斑点和/或斑驳皮肤减少；

[0110] (s)通过光衍射或反射的光学特性改善；

[0111] (t)皮肤平整性改善；和

[0112] (u)痤疮治疗。

[0113] 在一个实施方案中，所述组合物欲用作非治疗处理。在另一个实施方案中，所述组合物是欲以在人体上摩擦、倾倒在其上、喷洒或喷雾在其上、导入、否则就是施用于其上的制品，根据US FD&C Act,§201(i)，用于清洁、美化、提高吸引力或改变外观。具体实施方案

[0114] 下列实施例示例本说明书的具体方面。所述实施例不应被视为起限定作用，因为所述实施例仅提供对所述实施方案及其不同方面的具体理解和实施。

[0115] 实施例1

[0116] 检查皮契茄提取物(具有15,000－30,000个单位/g的葡糖氧化酶活性)在体外试验中增亮黑色素的能力。制备在二甲亚砜中浓度为0.025％的合成黑色素溶液。将1ml加入到24-孔板的每个孔中。用磷酸缓冲盐水制备皮契茄提取物的1％的储备溶液，并且以1:2的比例依次稀释，得到0.5％、0.25％和0.125％的皮契茄提取物溶液。类似地制备葡萄糖溶液。将10微升的每种浓度的皮契茄提取物与10微升的葡萄糖一起加入到微量培养板的每个孔中的1ml黑色素溶液中。一式三份测试每个浓度。三个孔接受磷酸缓冲盐水作为赋形剂对照。将0.3、0.03和0.003％的过氧化氢加入到3个孔中，每个作为阳性对照。将微量培养板在室温下温育并且将上述处理在2周内重复总计10次。在温育期结束时，使用分光光度计在405nm测定黑色素吸光度。将结果作为相对于赋形剂对照的黑色素吸光度百分比概括在下表中。较低的吸光度表示黑色素增亮。

[0117] 表1.

[0118]样品 ％相对吸光度
赋形剂 100
0.01％皮契茄属(Fabiana)提取物 66.6
0.005％皮契茄属提取物 67.6
0.0025％皮契茄属提取物 69.0
0.00125％皮契茄属提取物 69.7
0.3％H2O2 30.6
0.03％H2O2 70.6
0.003％H2O2 87.5

[0119] 实施例2-4

[0120] 表2提供了包含含有葡糖氧化酶的皮契茄(Fabiana imbricata)植物的叶和茎的提取物的4种皮肤增亮制剂。

[0121] 表2.

[0122]

[0123]

[0124]

[0125] 实施例5

[0126] 由角蛋白细胞和深色素沉着的黑素细胞组成的3D表皮皮肤等效模型(Melanoderm,MEL-300B；MatTek Corporation,Ashland,MA)用于评价通过局部施用活性成分获得的色素沉着的减少。将黑种人组织在6-孔板中培养并且在37℃下和5％CO2加湿温育箱中温育。用赋形剂或包括皮契茄属提取物的活性成分配混物将黑种人组织处理14天。所述活性成分配混物由皮契茄属提取物、葡萄糖、硫代二丙酸、抗坏血酸基葡萄糖苷、烟酰胺、酵母提取物、稻米提取物、谷胱甘肽和植醇组成。所述赋形剂由DMSO、乙醇和水组成。在实验