包括烯烃的交叉复分解反应的方法

摘要

形成大环麝香化合物的方法，包括以下步骤：i)在包含亚烷基配体的均相过渡金属催化剂的存在下使第一烯烃和第二烯烃进行交叉复分解反应，以形成所述第一和第二末端烯烃的杂‑二聚体中间体和均‑二聚体的统计混合物，ii)从杂‑和均‑二聚体的统计混合物中分离所述杂‑二聚体，和iii)环化所述杂‑二聚体中间体，以形成大环麝香化合物。

权利要求

1.形成大环麝香化合物的方法，包括以下步骤：i)在包含亚烷基配体的均相过渡金属催化剂的存在下使第一烯烃和第二烯烃进行交叉复分解反应，以形成所述第一和第二末端烯烃的杂-二聚体中间体和均-二聚体的统计混合物，ii)从杂-和均-二聚体的统计混合物中分离所述杂-二聚体，和iii)环化所述杂-二聚体中间体，以形成大环麝香化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述第一烯烃具有式(I)

其中OR2是保护的羟基基团，其可以选自烷基醚基团；酯基团；甲硅烷基醚基团；或碳酸酯基团；R3是H或甲基；和n是1-8的整数。

3.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述第二烯烃具有下式

其中R7是含有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基部分，并且优选甲基或乙基，和m是1-

10的整数，优选7。

4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述杂-二聚体具有下式

5.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述杂-二聚体具有下式

6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述杂-二聚体具有下式

7.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述第一烯烃和第二烯烃以1:x的摩尔比反应，以产生2x:1:1x2比例的杂-二聚体:第一均-二聚体:第二均-二聚体。

8.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述杂-二聚体以与保护的醇均-二聚体和羧酸酯均-二聚体混合的形式形成。

9.根据权利要求8的方法，其中杂-二聚体和各均-二聚体的混合物以2:1:1的摩尔比形成。

10.根据前述权利要求任一项的方法，其中通过在100-220℃的温度和1-10mbar的压力下的蒸馏将所述杂-二聚体与所述均-二聚体分离。

11.根据前述权利要求任一项的方法，其中通过与乙烯的复分解反应将所述均-二聚体循环以再生所述第一和第二烯烃。

12.根据权利要求11的方法，其中用1bar-20bar的乙烯气体处理所述均-二聚体。

13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述杂-二聚体通过酯交换反应环化。

14.根据权利要求13的方法，其中如果所述杂-二聚体含有保护的醇基团，则首先将其通过水解脱保护，之后通过酯交换反应进行环化反应。

15.根据前述权利要求任一项的形成E/Z 9-黄葵内酯的方法。

16.根据权利要求15的形成E/Z 9-黄葵内酯的方法，其中所述E/Z比为80:20至90:10。

17.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中所述E/Z比是85:15。

18.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述催化剂是含有亚烷基配体的钼或钨催化剂。

19.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述催化剂选自根据下式的化合物

其中

M＝Mo或W；R1是任选取代的芳基、杂芳基、烷基或杂烷基；R2和R3可以相同或不同，且是氢、烷基、烯基、杂烷基、杂烯基、芳基或杂芳基；其是任选取代的；

R5是任选取代的烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、甲硅烷基烷基、甲硅烷基氧基；且R4是残基R6-X-，其中6

X＝O且R是任选取代的芳基；或

X＝S且R6是任选取代的芳基；或X＝O且R6是(R7,R8,R9)Si；其中R7，R8，R9是任选取代的烷基或苯基；或X＝O且R6是(R10,R11,R12)C，其中R10，R11，R12独立地选自任选取代的苯基、烷基；

4 5

或R和R连接在一起并通过氧与M结合。

20.根据前述权利要求任一项中定义的方法形成的E/Z 9-黄葵内酯。

21.下式的杂-二聚体

其中OR2是保护的羟基基团，其可以选自烷基醚基团；酯基团；甲硅烷基醚基团；或碳酸酯基团；R3是H或甲基；n是1-8的整数；且R7是含有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基部分。

22.根据权利要求21的杂-二聚体，具有下式

23.根据权利要求21或权利要求22的杂-二聚体，具有下式

24.根据前述权利要求任一项中定义的方法形成的E/Z诺瓦内酯。

25.根据权利要求21或权利要求23的杂-二聚体，具有下式

26.根据权利要求25的杂-二聚体，具有下式

说明书

包括烯烃的交叉复分解反应的方法

[0001] 本发明涉及利用交叉复分解反应制备大环麝香化合物的方法。本发明还涉及用于所述形成大环麝香化合物的方法中的新的中间体。

[0002] 麝香的气味也许是最普遍受到赞赏的香味。合成麝香可分为主要的三类━芳族硝基麝香、多环麝香化合物和大环麝香化合物。在人类和环境样品中检测到硝基-和多环-化学基团引发了使用这些化合物的公开辩论。一些研究已经表明，这些麝香化合物在环境中不分解并且可以在人体内蓄积。因此，近年来对大环麝香化合物愈发重视。

[0003] 普通的大环麝香化合物包括黄葵内酯(9-黄葵内酯和7-黄葵内酯)、诺瓦内酯(nirvanolide)、环十五烯内酯、天籁麝香、麝香烯酮、环十六烯酮、环十七烯酮和5-环十六烯-1-酮(globanone)。

[0004] 7-黄葵内酯天然存在于麝香葵籽油中(M.Kerschbaum，Chem Ber.1927，60B，902)，并且因为其期望的气味是一个有价值的香基。9-黄葵内酯同样是一个令人大加赞赏的香料成分(C.Collaud，Helv.Chim.Acta 1942，25，965)。其目前在工业上是从紫胶桐酸合成的。然而，紫胶桐酸是通过皂化由虫胶得到，并且由于有关虫胶供应和价格的增加的工业关注，有必要设计新的合成途径以得到受到高度重视的有价值的9-黄葵内酯。

[0005] 烯烃复分解反应已成为合成有机化学领域中的重要工具。烯烃复分解反应的一种变体━所谓的交叉复分解反应━是两种不同的烯烃在有机金属催化剂的存在下的反应，其中一个烯烃双键与另一个改变位置。更具体地，它是由碳-碳双键的断裂和再生使得烯烃片段再分配的有机反应。

[0006] 该反应的机理被认为是通过带有烯烃的底物与金属亚烷基催化剂的2+2环加成来进行，形成了金属化环丁烷中间体，其进行裂环作用以产生装配有金属卡宾的底物，其进一步与第二烯烃反应以生产复分解产物并释放金属亚烷基催化剂。

[0007] 示意性地，烯烃复分解反应可表示如下：

[0008]

[0009] 该反应可用于将两种烯烃底物偶合在一起以形成一个新的烯烃化合物，其是两种底物的二聚体。反应示意性地如上所示出。含A底物和含B底物可以反应以形成杂-二聚体(所示出的)，但是，含A底物和含B底物二者都可以与其本身反应以形成均-二聚体。

[0010] 烯烃复分解反应的另一种变型是所谓的闭环复分解反应(RCM)。此反应作为形成环结构的一种手段广泛建立。逆反应可用于使环结构开环：

[0011]

[0012] 简单地，RCM是一个二烯的分子内烯烃复分解反应，得到环烯烃和挥发性烯烃副产物(乙烯，在上述示意性的情况下)。RCM作为生产大环化合物的手段已被广泛研究。事实上，利用使用钌亚烷基催化剂的闭环复分解反应(RCM)的实验室方法已经在文献中报道(J.Am.Chem.Soc.2013，135，94；Chem.Europ.J.2013，19，2726-2740，J.Org Chem.1996，61，3942-3943，和WO2012167171)。然而，RCM的一个问题是，分子内闭环反应是在与分子间聚合反应竞争，并且前者只在高稀释度时有利，因此由于经济的原因，就申请人所知，这种化学方法还没有找到在工业上作为生产大环麝香化合物的应用。

[0013] 与广泛研究的闭环复分解反应相反，交叉复分解反应一直相对地在研究中。这种化学方法充满困难。在起始材料中催化剂诱导的双键迁移表示一贯的挑战。此外，起始材料的烯烃基团的反应性差异可导致所需产物的产率差。更进一步地，以纯形式分开和分离不可避免的含有均-二聚体和杂-二聚体的复杂混合物可能是困难、费时和昂贵的，特别是当反应和纯化必须是在工业上可放大的时候。

[0014] 本发明解决了现有技术中的问题，并利用交叉复分解反应提供了大环麝香化合物及其开链中间体的有效和高收率的合成。

[0015] 因此，本发明在第一方面提供了形成大环麝香化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使第一烯烃和第二烯烃在含有亚烷基配体的均相过渡金属催化剂的存在下进行交叉复分解反应，以形成所述第一和第二烯烃的杂-二聚体中间体，和环化所述杂-二聚体中间体，以形成大环麝香化合物。

[0016] 在本发明的一个具体实施方案中，所述第一和第二烯烃的一种或两种可以是具有末端双键的烯烃。

[0017] 在本发明的一个具体实施方案中，制备大环麝香化合物中的第一步，其中第一和第二烯烃以交叉复分解反应进行反应以产生杂-二聚体中间体，示意性地如下所示出。

[0018]

[0019] 基团R包含含有3-10个碳原子的保护的羟基基团；R1是含有3-11个碳原子的羧酸酯基团；其中酯基团和保护的羟基基团中的碳原子数一起应小于15；和其中M＝表示含有亚烷基配体的过渡金属催化剂。

[0020] 所述第一或第二烯烃中的一个可由式(I)表示

[0021]

[0022] 其中OR2是保护的羟基基团，其可以选自烷基醚基团；酯基团；甲硅烷基醚基团；或碳酸酯基团；R3是H或甲基；且n是1-8的整数。

[0023] 合适的醚保护基包括含有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基部分，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、t-Bu或叔戊基。

[0024] 合适的酯保护基包括C(O)R4，其中R4＝氢，或含1-7个碳原子的支链或无支链的烷基部分，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基。合适的甲硅烷基醚保护基包括Si(R5)3；其中R5是支链或无支链的烷基部分，其可以包括甲基、乙基和丙基和叔丁基。

[0025] 合适的碳酸酯保护基包括-C(O)OR6，其中R6是支链或无支链的烷基部分，例如甲基、乙基或丙基。

[0026] 所述第一或第二烯烃的另一个可以由式(II)表示

[0027]

[0028] 其中R7是含有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基部分，并且优选甲基或乙基，且m是1-10的整数，优选7。

[0029] 当在上述式(I)和(II)中特别提及的第一和第二烯烃进行本发明的交叉复分解反应时，杂-二聚体中间体可以由式(III)表示

[0030]

[0031] 其中R2、R7、m和n如上所定义，并且其中根据需要双键的构型可以是E或Z。

[0032] 本文定义的杂-二聚体中间体及其通过交叉复分解反应的制备各自代表本发明的其它方面。

[0033] 在本发明的一个具体实施方案中，所述杂-二聚体中间体是由式(IV)表示的化合物[0034]

[0035] 其中R7如上所定义，尤其是甲基。

[0036] t-Bu醚保护基的优点是多方面的，并导致了大环麝香合成的总效率。特别地，t-Bu保护基是有利的，因为它导致了杂-二聚体产物可以比较容易地在相对低的温度例如低于约100-220℃、在约1-10mbar的压力下通过蒸馏从在交叉复分解反应中形成的均-二聚体副产物中分离。此外，该杂-二聚体比较容易在随后的大环化步骤中在温和的条件下裂解以形成大环麝香。

[0037] 复分解反应完成后，取决于保护基的性质，羟基保护基可以通过不同的合成方法被裂解，所有这些都是本领域技术人员所公知的。所得到的α-ω羟基酯可环化以形成大环内酯。在以上保护形式(IV)中所表示的α-ω羟基酯的具体情况时，相应的大环麝香化合物是内酯E/Z9-黄葵内酯(结构如下所示)。

[0038] 当保护基是酯时，由复分解反应形成的杂-二聚体可以立即进行大环反应化而无需在前的保护基裂解。合成步骤的实例不需要在这里进行详尽说明，而是在下面的实施例中更具体地描述。

[0039]

[0040] 之后，大环化反应可以根据本领域中已知的技术来进行。进行环化步骤的具体方法如下进行：从羟基酯(其是未保护的复分解反应的杂-二聚体)形成聚酯，并使所述聚酯连续酯交换成挥发性内酯，并且一旦根据公开在US专利2234551中的众所周知的Collaud化学(其在此引入作为参考)形成内酯则在较高温度和减压下除去它们。关于该化学方法的进一步细节在下文的实施例中阐述。

[0041] 尽管如上所述的杂-二聚体中间体可以环化以形成9-黄葵内酯，本领域技术人员将会理解的是，适当选择烯烃起始材料，特别是不饱和的保护的醇和不饱和的羧酸酯，交叉复分解反应将形成杂-二聚体，其可以通过大环化随后转化形成其它的大环麝香化合物如7-黄葵内酯

[0042]

[0043] 或环十五烯内酯

[0044]

[0045] 或诺瓦内酯

[0046]

[0047] 例如，可以用于形成7-黄葵内酯的第一和第二烯烃化合物可以选自10-(叔丁氧基)癸-1-烯和辛-7-烯酸甲基酯或乙酸癸-9-烯-1-基酯和辛-7-烯酸甲基酯。

[0048] 可用于形成环十五烯内酯的第一和第二烯烃化合物可以选自三甲基(戊-4-烯-1-基氧基)硅烷和十二碳-11-烯酸乙基酯。

[0049] 可用于形成诺瓦内酯的第一和第二烯烃化合物可以选自4-甲基-6-(叔丁氧基)己-1-烯和9-癸烯酸甲基酯，或4-甲基-6-(叔丁氧基)己-1-烯和9-癸烯乙基酸，或丙酸3-甲基己-5-烯-1-基酯和9-癸烯酸甲基酯。

[0050] 结合两种烯烃所需的交叉复分解反应条件通常在本领域中是公知的。该反应可以在室温下或在升高或降低的温度例如0-60℃下进行。

[0051] 尽管在形成大环的闭环复分解反应中，有必要在非常高的稀释度下进行反应(例如，10-2至10-4M溶液)，与此相反，申请人已发现，在本发明中交叉复分解反应在高浓度下进行，并且实际上该反应甚至可以在没有溶剂存在下进行。这样，本发明的方法(其中杂-二聚体首先通过复分解反应形成，然后通过大环化步骤闭环)代表的是比以RCM形成大环麝香化合物简单得多和便宜得多的方法，其在工业上可以经济的方式放大。

[0052] 对于合成方法的产业化，从反应混合物中消除溶剂具有非常明显的经济优势。与溶剂的减少或避免相关的、尤其是与使用可能是对水和氧气敏感的复分解反应催化剂相关的额外优点在于，更少的试剂需要在使用前被调节或纯化以消除微量污染物诸如水分和例如过氧化物形式的活性氧。

[0053] 在本发明的一个具体方面，含有第一或第二烯烃化合物的原料可以在它们进行交叉复分解反应之前进行纯化步骤。纯化需要从所述含有烯烃化合物的原料中除去污染物，否则所述污染物可能对复分解反应催化剂的反应性产生负面影响。这些污染物可包括水、醇、醛、过氧化物、氢过氧化物、质子材料、极性材料、路易斯碱(碱性)催化剂毒物及其两种或更多种。纯化可能需要物理纯化步骤，例如蒸馏步骤，或者其中烯烃化合物通过吸收方法从不想要的污染物中被分离的步骤。物理纯化方法可包括加热(例如，在蒸馏过程中)，或原料与吸收剂材料的接触，所述吸收剂材料选自分子筛、氧化铝、硅胶、蒙脱石粘土、漂白土(Fuller's earth)、漂白土(bleaching clay)、硅藻土、沸石、高岭土、活性金属、金属硫酸盐、金属卤化物、金属硅酸盐、活性碳和苏打灰。

[0054] 另外或可替代地，纯化可能需要化学纯化步骤，从而通过使污染物发生化学反应将不想要的污染物从原料中分离，由此它们被转化为对复分解反应催化剂非反应性的材料。化学纯化方法包括用金属碳酸盐和金属碳酸氢盐、酸酐、金属氢化物、五氧化磷、金属铝氢化物、烷基铝氢化物、三烷基铝、金属硼氢化物、有机金属试剂、金属氨基化物以及它们的组合处理所述原料。污染物可以是含有至少一个质子的化合物，其可以与选自金属碳酸盐和金属碳酸氢盐、酸酐、金属氢化物、五氧化磷、金属铝氢化物、烷基铝氢化物、三烷基铝、金属硼氢化物、有机金属试剂、金属氨基化物以及它们的组合中的化合物反应。

[0055] 纯化也可通过使原料与选自以下的材料接触来进行：分子筛、活性氧化铝、活性酸性氧化铝、中性氧化铝，其中任何一个可以是任选地热处理过的；以及活性碱性氧化铝、碱土金属氢化物、碱土金属硫酸盐、碱金属硫酸盐、碱土金属卤化物、碱金属铝氢化物、碱金属硼氢化物、格氏试剂；有机锂试剂、三烷基铝、金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物以及它们的组合。

[0056] 纯化也可通过使原料与选自以下的材料接触来进行：CaH2、活性铜、活性Mg、乙酸酐、硫酸钙、硫酸镁、硫酸钾、硫酸铝、硫酸镁钾、硫酸钠、碳酸钙、碳酸钠、硅酸镁、氯化钠、LiAlH4、NaAlH4、iBu2AlH、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、三乙基铝、三丁基铝、三异丙基铝、三辛基铝、二异丙基氨基锂、KHMDS以及它们的组合。

[0057] 纯化也可通过使原料与有机酸的酸酐接触来进行。适合的酸酐优选为具有1-10个碳原子的脂族、环状、脂环族有机酸或者具有6-10个碳原子的芳香族有机酸的酸酐。这样的化合物在本领域中是已知的或可以制备根据已知方法制备。特别有用的有机酸酐是乙酸酐。

[0058] 纯化也可通过使原料与铝的有机金属化合物接触来进行。所述铝的有机金属化合物可以是三取代的铝化合物，其中取代基独立地选自具有1-10个碳原子的脂族、环状、脂环残基，或者选自具有6-10个碳原子的芳族残基。这样的化合物在本领域中是已知的或可以制备根据已知方法制备。

[0059] 在一个实施方案中，铝的有机金属化合物是三乙基铝、三丁基铝、三异丁基铝、三异丙基铝或三辛基铝。

[0060] 三辛基铝是特别优选的，因为它与空气接触时是稳定的，即与空气接触时是不易燃的，而三乙基铝不是这样的。这使得它特别适合于以工业规模应用。

[0061] 对于化学纯化步骤的实际实现，污染物的量可以通过已知的方法如色谱法来确定。此后，需要与污染物反应并使其对催化剂钝化的纯化物质的理论量可以很容易地计算出来，并且可以在稍微摩尔过量下使用，以确保所有潜在有害的污染物反应以使其对催化剂钝化。如果需要的话，与污染物反应后，任何多余的纯化物质可以被移除。

[0062] 纯化后，含有用于本发明的第一和/或第二烯烃化合物的原料可具有的纯度为至少99.9％(重量)的第一和/或第二种烯烃的水平，或至少99.99％(重量)，或至少99.999％(重量)。

[0063] 在根据本发明的复分解反应之前，可以进行几种不同且互补的纯化包含所述第一和/或所述第二烯烃化合物的被污染原料的方法。可以有效地使用下列非穷尽和非限制性的代表性纯化方法，例如(a)热处理━例如，在约100℃-约250℃的温度下加热(和/或蒸馏)原料，这取决于原料的沸点，任选地使用惰性气体吹扫或在真空下，和/或使用上文所述的吸附剂材料处理可用于分解过氧化物污染物和/或其分解产物或吸附污染物；(b)使用酸酐(例如，乙酸酐，Ac2O)的处理可以用于除去水分、含活性羟基的材料(例如，醇)和氢过氧化物(通过乙酰化)；(c)使用干燥剂(例如，硅胶、氧化铝、分子筛、硫酸镁、硫酸钙等以及它们的组合)和/或有机金属试剂(例如，叔丁基锂、三乙基铝、三丁基铝、三异丁基铝、三异丙基铝、三辛基铝等以及它们的组合)和/或金属氢化物(例如，CaH2等)和/或酸酐(如乙酸酐等)的处理可以用于除去水分；(d)使用吸附剂(例如，氧化铝、硅胶等以及它们的组合)和/或有机金属试剂(例如，叔丁基锂、三乙基铝、三丁基铝、三异丁基铝、三异丙基铝、三辛基铝等以及它们的组合)和/或金属氨基化物(例如，LDA、KHMDA等)的处理可以用于除去质子材料；(e)使用吸附剂(例如，氧化铝、硅胶、活性炭等以及它们的组合)可用于除去极性物质；(f)使用有机金属试剂(如，叔丁基锂、三乙基铝、三丁基铝、三异丁基铝、三异丙基铝、三辛基铝等以及它们的组合)的处理可用于除去路易斯碱性催化剂毒物或类似物。

[0064] 在一些实施方案中，在复分解反应之前用于纯化所述原料的物质包括吸附剂，其可以选自硅胶、氧化铝、漂白土(bleaching clay)、活性炭、分子筛、沸石、漂白土(Fuller's earth)、硅藻土等以及它们的组合。在一些实施方案中，该物质选自任选经热处理的分子筛、任选经热处理的氧化铝以及它们的组合。在一些实施方案中，吸附剂包括任选经热处理的活性氧化铝，其可以选自任选经热处理的活性酸性氧化铝、任选经热处理的活性中性氧化铝、任选经热处理的活性碱性氧化铝以及它们的组合。在一些实施方案中，吸收剂包括任选经热处理的活性中性氧化铝，其可用于处理易于酸催化异构化和/或重排的底物(例如，烯烃)。

[0065] 对于其中用于纯化的物质包括吸附剂(例如，分子筛，氧化铝等)的实施方案，目前认为，通过使原料流过使用渗滤-或流动-型系统(例如，层析柱)的纯化装置而不是简单地将吸附剂添加到在容器中的底物中，可更有效地进行原料的处理。在一些实施方案中，在柱中使用约20％(重量)的氧化铝。尤其是，在5/1重量/重量基础上用氧化铝处理原料可能是特别有利的。然而，可以理解的是，氧化铝的使用量没有限制，并且除了氧化铝的形式、其活化方法、以及准确的处理方法(例如，流动通过柱vs.直接添加到容器)之外，将取决于原料和杂质二者。在一些实施方案中，在复分解反应前用于纯化原料的物质包括三烷基铝，其在一些实施方案中选自三乙基铝、三丁基铝、三异丁基铝、三异丙基铝、三辛基铝等以及它们的组合。

[0066] 还已经意外地发现，原料的纯化时间可以显著影响化学纯化步骤的效力。因此，长时间的纯化时间可以提高在本发明发复分解反应中用作催化剂的化合物的催化活性。

[0067] 在一个实施方案中，优选地当三烷基铝化合物用于纯化时，优选三辛基铝，使原料与所述化合物接触2-100h、优选5-90h、更优选10-80h、且还更优选15-70h。

[0068] 用于实现复分解反应的催化剂在本领域中是公知的。一般地，烯烃复分解反应催化剂是带有过渡金属原子，如钛(Ti)、钽(Ta)、钌(Ru)、钼(Mo)或钨(W)的有机金属催化剂。尽管就与金属原子结合的配体而言变化相当大，所有有效的催化剂体系均共有碱性金属亚烷基或次烷基(alkylidyne)配体结构。本发明中有用的复分解反应催化剂的综述描述在Michrowska et al Pure Appl.Chem.，vol 80，No.1，pp 31-432008；Schrock et al Chem.Rev.2009，109，3211-3226；and Grubbs et al J.Am.Chem.Soc.2011，133，7490-7496中。合适的催化剂还描述在专利文献例如US2013/0281706和US6306988中。

[0069] 各种可在催化剂物质中使用的取代基或配体意味着目前存在多种可获得的催化剂。可以选择配体或取代基以影响催化剂稳定性或选择性(化学-、区域-和对映异构选择性)以及转化数(TON)和转化频率(TOF)。如本领域中所熟知的，将TON描述为催化剂的活性度，即每分子催化剂转化的底物分子的平均数目，而TOF是催化剂效率的表示(单元h-1)。

[0070] 在本发明的复分解反应中特别有用的催化剂是那些金属亚烷基催化剂，其中金属原子是钌、钼或钨原子。最优选的是其中金属原子为钼或钨的所述催化剂。

[0071] 优选的钼或钨催化剂由以下通式表示：

[0072]

[0073] 其中

[0074] M＝Mo或W；R1是任选取代的芳基、杂芳基、烷基或杂烷基；R2和R3可以相同或不同，且是氢、烷基、烯基、杂烷基、杂烯基、芳基或杂芳基；其是任选取代的；

[0075] R5是任选取代的烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、甲硅烷基烷基、甲硅4 6
烷基氧基；且R是残基R-X-，其中

[0076] X＝O且R6是任选取代的芳基；或

[0077] X＝S且R6是任选取代的芳基；或

[0078] X＝O且R6是(R7,R8,R9)Si；其中R7、R8、R9是任选取代的烷基或苯基；或[0079] X＝O且R6是(R10,R11,R12)C，其中R10、R11、R12独立地选自任选取代的苯基、烷基；

[0080] 或R4和R5连接在一起并通过氧分别与M结合。

[0081] 特别优选的复分解反应催化剂在下面列出。

[0082]

[0083]

[0084]

[0085] 催化剂的选择可能对复分解反应的效率(其特征在于以ppm计的催化剂负载量)以及非对映异构选择性(即在大环中的双键的E/Z比)具有显著影响。例如，对于E9-黄葵内酯的合成，催化剂X052、X061、X123和X190是优选的催化剂。这些催化剂一般产生高E-选择性和高转化率。催化剂X039和X054(其特征在于特别大的酚配体)能够在交叉复分解反应中产生高的Z-选择性，并且对于诺瓦内酯的合成是优选的催化剂。交叉复分解反应的最优化条件的选择取决于各个底物的性质、催化剂和它的负载量以及底物和溶剂(如果使用的话)的纯化程度，如在下面进一步详细说明的。

[0086] 在本发明的复分解反应中用作底物的烯烃可以以1:X的摩尔比使用，其中X是1或大于1，并且可以是整数或者具有小数部分的数。更具体地，X是1-10的整数或具有小数部分的数。

[0087] 假设完全转化，在统计学上，1:1的烯烃底物混合物将导致最大50％收率的所需杂-二聚体产物和25％的两种均-二聚体产物。尽管，第一眼看上去这似乎仅仅代表所需杂-二聚体产物的适中的产率，但是它代表的是一个热力学混合物并且是可以实现的杂-二聚体的最高收率。如果X是大于1的整数或者具有小数部分的数，则将以2X:1:X2的摩尔比得到杂-二聚体对第一和第二均-二聚体的混合物。

[0088] 使用1:X的比例(其中X为一个相对大的数)将在经济上更有意义，如果第一均-二聚体(在混合物中的次要反应产物)是相对昂贵的烯烃起始材料的二聚体，并且第二均-二聚体(在反应混合物中的绝大多数主要产物)是相对便宜的烯烃起始材料的均-二聚体，或就其自身而言是工业上有用的副产物，或者是可容易且廉价地例如通过重结晶从混合物的其它成分中分离。

[0089] 与在本发明中使用的烯烃起始材料的摩尔比无关，复分解反应的结果是一个复杂的混合物。为了使这样的反应是在工业上可放大的，它应该有可能以廉价和有效的方式从均-二聚体中分离所需的杂-二聚体。申请人已令人惊奇地发现，对上述式(I)的烯烃起始材料上的羟基的保护基的审慎选择可影响下游杂-二聚体的纯化。更具体地，当保护基是烷基醚并且更特别地是异丙基或叔丁基醚时，不仅存在杂-二聚体和均-二聚体沸点的明确分离，而且反应混合物中所有二聚体在相对低的温度下沸腾，使得可以在相对低的温度例如约100-220℃、在容易实现的约1-10mbar的减压下使用蒸馏。此外，叔丁基保护基易于裂解，它使得随后的形成大环麝香的大环化步骤可以在相对温和的反应条件下进行。

[0090] 因此，在本发明的另一个方面，通过交叉复分解反应形成的杂-二聚体和均-二聚体的混合物可以通过蒸馏分离，其中蒸馏温度为100-220℃，压力为1-10mbar。

[0091] 在本发明的一个具体实施方案中，在分离均-二聚体与杂-二聚体的混合物的方法中，该混合物是由以1:1摩尔比使用的第一和第二烯烃形成。

[0092] 在本发明的一个具体实施方案中，在分离均-二聚体与杂-二聚体的混合物的方法中，杂-二聚体上的保护基是烷基醚，且更具体地是叔丁基醚。

[0093] 为了使方法在工业上可放大，不仅必须使其有可能容易且廉价地从均-二聚体分离杂-二聚体，还应该能够循环均-二聚体副产物。均-二聚体副产物可以用乙烯和复分解反应催化剂处理以便以直接的方式和常规的方法再生第一和第二烯烃起始材料。

[0094] 因此，在本发明的另一个方面，在本文所述的交叉复分解反应中形成的均-二聚体被从杂-二聚体中分离，并且用乙烯进行处理，以再生第一和第二烯烃。

[0095] 该均-二聚体的乙烯解(ethenolysis)处理可在适当的乙烯气体压力下进行。适当的乙烯压力将是1bar-20bar。该反应可以在10℃-50℃的温度下进行。

[0096] 尽管乙烯解是循环均-二聚体的有效方法，然而，必须在乙烯的高压下工作，这给该方法增加了复杂性和成本。

[0097] 令人惊讶地，申请人已经发现，与其使均-二聚体进行乙烯解以再生第一和第二烯烃，所述均-二聚体可以通过向它们添加一定量的复分解反应催化剂并使它们进行复分解反应而被直接循环。

[0098] 在此循环步骤中，均-二聚体可混合在一起作为交叉复分解反应中的唯一反应物；或者它们可以单独地或组合地与第一和第二烯烃的一种或两种混合，之后使该混合物进行交叉复分解反应。不同的循环方式示意如下。例如，均-二聚体可以单独循环，如在下面方式
1中所示出的，或它们可以与第一和第二烯烃(方式2)混合循环；或一种均-二聚体可与补充的烯烃反应(方式3或4)。

[0099] 本领域技术人员将会理解，所述均-二聚体可以任选地与所述第一和第二烯烃混合，以形成其中所期望的杂-二聚体16ai再次以50％的收率形成的统计混合物。以这种方式，在第二复分解反应步骤后，杂-二聚体可以以75％的收率转化。

[0100] 因此，在本发明的另一个方面，交叉复分解反应包括上文定义的第一和第二烯烃的交叉复分解反应步骤，和随后的从前面的交叉复分解反应步骤形成的均-二聚体的交叉复分解反应步骤。

[0101] 本领域技术人员将理解的，均-二聚体的循环并不局限于单一循环步骤。可以进行随后的循环步骤，所有这些都可以得到以50％收率含有所需杂-二聚体的统计混合物。当然，每个循环步骤后回收的杂-二聚体的绝对量减少，并因此进行循环步骤的次数由递减的经济效益来确定。

[0102]

[0103] 均-二聚体可以以这种方式循环的事实是令人吃惊的。该均-二聚体包含内部双键，因此预期反应将非常缓慢，如果不是完全不反应的话，并且无法预测含有所需的杂-二聚体的统计混合物至少在一个就工业方法而言有意义的合理的时间内将会形成。然而，申请人发现，该均-二聚体显示与第一和第二烯烃基本上相同的反应动力学，即使当第一和第二烯烃含有末端双键时。

[0104] 本文所描述的合成方法原子效率特别高，因此代表在工业规模上生产大环麝香化合物的非常有效的手段。

[0105] 特别是，使用末端烯烃作为起始材料意味着乙烯作为复分解反应的副产物被消除。在这种情况下只失去了两个碳原子，而且如果需要，所产生的乙烯可以被回收并用于任何后续的在均-二聚体上进行的乙烯解反应。

[0106] 然而，尽管使用末端烯烃具有优点，但是申请人发现，仍然存在与它们的使用相关的缺点。特别是乙烯作为副产物的消除可降低复分解反应催化剂的效率。不希望受任何特定理论的束缚，可能是乙烯在一定程度上能够钝化催化剂。更进一步地，某些复分解反应催化剂，特别是基于钌的催化剂，可以使各起始材料的末端双键迁移，并且还引起在杂-二聚体中的双键上的异构化。

[0107] 然而，令人惊奇地，申请人发现当使用钼和钨复分解反应催化剂(特别是那些上文具体提到的优选的钼和钨的催化剂)时，基本上没有双键迁移。此外，杂-二聚体的双键的异构化相对很少。例如，对于分子9-黄葵内酯，有可能获得具有高的E-特异性的分子。更具体地说，有可能以约80:20-至90:10的比例、更具体地约85:15的比例获得E/Z9-黄葵内酯。

[0108] 现在下面给出一系列的实施例，其用于说明本发明。

[0109] 烯烃底物的合成:

[0110]

[0111] 方案1.辛-7-烯醇衍生物的合成

[0112] 2,2-二甲基丙酸辛-7-烯-1-基酯(3a)：将辛-7-烯-1-醇(1)(50.00g，390mmol)和三乙胺(43.4g，429mmol，59.8mL，1.1当量)溶于无水二氯甲烷(500mL)，并将1.1当量的新戊酰氯(2)(51.7g，429mmol，52.80mL)逐滴添加至反应混合物中并将其在rt搅拌过夜。在反应完成后，将其用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(80-82℃/5Hg mm)，得到24.26g(29.30％)酯(3a)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.19(s，9H)，1.28-1.42(m，6H)，1.54-1.68(m，2H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.0Hz，2H)，4.90-5.06(m，2H)，5.68-5.90(m，1H)。GC-MS：96.2％MS(EI)：212。

[0113] 戊酸辛-7-烯-1-基酯(3b)：将2.0当量的氯化亚砜(23.29g，195.8mmol，14.22mL)添加至戊酸(4)(10.00g，97.9mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将反应混合物在rt搅拌6h。在反应完成后，将其浓缩，然后将残余物溶于无水二氯甲烷(100mL)，冷却至5-10℃，并将1.3当量的辛-7-烯-1-醇(1)(16.32g，127mmol)一次性全部添加至反应混合物中，随后逐滴添加三乙胺(12.88g，127mmol，17.74mL，1.3当量)并在r t搅拌3h。在反应完成后，将其用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(94-97℃/7Hg mm)，得到13.20g(63.50％)酯(3b)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ
0.91(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.46(m，8H)，1.54-1.70(m，4H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，4.88-5.06(m，2H)，5.69-5.91(m，1H)。GC-MS：
96.4％MS(EI)：212。

[0114] 己酸辛-7-烯-1-基酯(3c)：将2.0当量的氯化亚砜(20.49g，172.2mmol，12.51mL)添加至己酸(5)(10.00g，86.1mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将反应混合物在rt搅拌6h。在反应完成后，将其浓缩，然后将残余物溶于无水二氯甲烷(100mL)，冷却至5-10℃，并将1.3当量的辛-7-烯-1-醇(1)(14.35g，112mmol)一次性全部添加至反应混合物中，随后逐滴添加三乙胺(11.33g，112mmol，15.60mL，1.3当量)并在rt搅拌3h。在反应完成后，将其用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(96-98℃/7Hg mm)，得到14.15g(72.6％)酯(3c)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ
0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.54-1.70(m，4H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，4.88-5.04(m，2H)，5.68-5.90(m，1H)。GC-MS：
95.8％MS(EI)：226。

[0115] 庚酸辛-7-烯-1-基酯(3d)：将2.0当量的氯化亚砜(18.27g，153.6mmol，11.12mL)添加至庚酸(6)(10.00g，76.8mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将反应混合物在rt搅拌6h。在反应完成后，将其浓缩，然后将残余物溶于无水二氯甲烷(100mL)，冷却至5-10℃并将1.3当量的辛-7-烯-1-醇(1)(12.80g，99.8mmol)一次性全部添加至反应混合物中，随后逐滴添加三乙胺(10.10g，99.8mmol，13.92mL，1.3当量)，并在rt搅拌3h。在反应完成后，将其用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(97-99℃/7Hg mm)，得到13.56g(73.40％)酯(3d)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.41(m，12H)，1.54-1.70(m，4H)，2.04(q，J＝7.0Hz，
2H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，4.88-5.06(m，2H)，5.68-5.90(m，1H)。
GC-MS：95.2％MS(EI)：240。

[0116] 癸酸辛-7-烯-1-基酯(3e)：将2.0当量的氯化亚砜(20.73g，174.2mmol，12.65mL)添加至癸酸(7)(15.00g，87.1mmol)在无水二氯甲烷(150mL)中的溶液中，并将反应混合物在rt搅拌6h。在反应完成后，将其浓缩，然后将残余物溶于无水二氯甲烷(150mL)，冷却至5-10℃，并将1.3当量的辛-7-烯-1-醇(1)(14.52g，113mmol)一次性全部添加至反应混合物中，随后逐滴添加三乙胺(11.46g，113mmol，15.78mL，1.3当量)，并在rt搅拌3h。在反应完成后，将其用水(3×70mL)和盐水(2×70mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(146-148℃/5Hg mm)，得到16.85g(68.50％)酯(3e)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16-1.46(m，18H)，1.52-1.72(m，4H)，1.92-2.10(m，2H)，
2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，4.88-5.08(m，2H)，5.68-5.90(m，1H)。GC-MS：95.6％MS(EI)：282。

[0117] 三甲基(辛-7-烯-1-基氧基)硅烷(3f)：将氯三甲基硅烷(8)(50.84g，468mmol，1.2当量)在无水二氯甲烷(150mL)中的溶液添加至辛-7-烯-1-醇(1)(50.00g，390mmol)和咪唑(31.86g，468mmol)在无水二氯甲烷(350mL)中的溶液中，并将反应混合物在40℃搅拌过夜。在反应完成后，将其用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(76-80℃/5Hg mm)，得到64.22g(82.20％)甲硅烷基醚(3f)，为无色液体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)，1.24-1.60(m，8H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.88-5.06(m，2H)，5.70-5.92(m，1H)。GC-MS：>99.0％MS(EI)：200。

[0118] 叔丁基二甲基(辛-7-烯-1-基氧基)硅烷(3g):将叔丁基氯二甲基硅烷(9)(64.70g，429mmol，1.1当量)在无水二氯甲烷(150mL)中的溶液添加至辛-7-烯-1-醇(1)(50.00g，390mmol)和咪唑(31.90g，468mmol，1.2当量)在无水二氯甲烷(350mL)中的溶液中，并将反应混合物在rt搅拌过夜。在反应完成后，将其用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(85-90℃/5Hg mm)，得到52.20g(55.20％)甲硅烷基醚(3g)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.28-1.42(m，6H)，1.42-1.58(m，2H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，
4.90-5.06(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。GC-MS：98.1％MS(EI)：242。

[0119] 8-甲氧基辛-1-烯(3h)：在惰性气氛下将氢化钠(20.60g，858mmol，2.2当量)悬浮于无水THF(300mL)中并将辛-7-烯-1-醇(1)(50.00g，390mmol)的溶液在20分钟内逐滴添加至悬浮液中，然后将其在rt搅拌30min。在盐形成完全后，添加碘甲烷(66.4g，468mmol，1.2当量)至反应混合物中并将其在rt搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物浓缩至1/3并将残余物溶于氯仿(500mL)。将有机相用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(65-70℃/25Hg mm)，得到26.50g(47.80％)甲基醚(3h)，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.24-1.44(m，6H)，1.46-1.60(m，2H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.45(t，J＝7.0Hz，2H)，4.90-5.08(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)。GC-MS：96.3％MS(EI)：142。

[0120] 8-(叔丁氧基)辛-1-烯(3i)：在-20至-10℃，将约3.0当量的异丁烯鼓泡通入辛-7-烯-1-醇(1)(150.0g，176.0mL，1170mmol)和0.2当量硫酸(23.90g，13.0mL)在叔丁基甲基醚(400mL)中的溶液中(约25-35min)，然后将其温热至室温并搅拌24h。在反应完成后(TLC：Hep:EtOAc＝7:3)，将过量的异丁烯在真空下除去(500Hg mm)，然后将反应混合物用饱和Na2CO3稀释(将pH调节至7.5-8.5)，分离各相，将水相用叔丁基甲基醚(2×150mL)萃取。将合并的有机相用水(3×150mL)、盐水(3×150mL)洗涤，用CaCl2干燥(min.8-12h)并蒸发。将粗产物通过真空蒸馏纯化(69-74℃/8Hg mm)，得到153.00g(71.10％)3i，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.18(s，9H)，1.26-1.42(m，6H)，1.44-1.58(m，2H)，2.03(q，J＝7.0Hz，
2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，4.87-5.06(m，2H)，5.70-5.92(m，1H)。GC-MS：98.0％MS(EI)：
184。

[0121] 1-乙氧基-1-(辛-7-烯-1-基氧基)乙烷(3j)：在0-5℃，将催化量的三氟乙酸(0.178g，1.56mmol，0.005当量)添加至辛-7-烯-1-醇(1)(40.00g，312mmol)和乙基乙烯基醚(10)(67.50g，936mmol，3.0当量)的溶液中，然后将反应混合物温热至rt并搅拌2h。在反应完成后，将其用乙醚(500mL)稀释并用NaHCO3饱和水溶液(3×100mL)、水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(82-84℃/6Hg mm)，得到36.54g(58.50％)3j，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.21-1.65(m，14H)，2.03(q，J＝
7.0Hz，2H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，3H)，4.71(q，J＝7.0Hz，1H)，4.92-
5.10(m，2H)，5.68-5.91(m，1H)。GC-MS：96.9％MS(EI)：200。

[0122] 8-溴辛-1-烯(3k)：在0℃，将三溴化磷(27.21g，97.5mmol，0.5当量)逐滴添加至辛-7-烯-1-醇(1)(25.00g，195mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的溶液中。在添加完全后，将其温热至rt并搅拌2h，然后将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中以调节pH至7.0。分离各相并将有机相用水(3×75mL)，盐水(3×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过真空蒸馏纯化(59-61℃/7Hg mm)，得到6.20g(16.60％)3k，为无色液体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.20-1.50(m，6H)，1.76-1.92(m，2H)，1.96-2.14(m，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，4.90-5.08(m，2H)，5.70-5.92(m，1H)。GC-MS：96.8％MS(EI)：190，192。

[0123] 碳酸甲基辛-7-烯基酯(3l)：在0℃、惰性气氛下，将2.5M丁基锂溶液(93.6mmol，25.95g，37.4mL)逐滴添加至辛-7-烯-1-醇(1)(10.00g，78mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中，然后将其在相同温度搅拌30min。在盐形成完全后，将氯甲酸甲基酯(8.85g，
93.6mmol，7.23mL)添加至反应混合物中并将其在rt搅拌过夜。在反应完成后，用饱和氯化铵水溶液使反应混合物猝灭并将其用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(105-107℃/20Hgmm)，得到7.72g(53.10％)碳酸酯(3l)，为无色液体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21-1.48(m，6H)，
1.55-1.70(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.88(t，J＝7.1Hz，2H)，4.90-5.06(m，
2H)，5.70-5.90(m，1H)。GC-MS：97.2％MS(EI)：187。

[0124] 癸-9-烯酸甲基酯(11a)：将癸烯酸(12)(32.60g，192mmol)溶于无水甲醇(300mL)并将0.1当量的硫酸(1.96g，1.07mL，19.2mmol)添加至反应混合物中并将其回流20h。在反应完成后，将其用饱和NaHCO3水溶液(25mL)猝灭并蒸发。将残余物溶于氯仿(300mL)并用水(3×75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(正庚烷-乙酸乙酯；20:1)，得到25.50g(72.30％)的标题化合物(11a)，为无色液体。GC-MS：>98.1％MS(EI)：184。

[0125] 癸-9-烯酸乙基酯(11b)：将癸烯酸(12)(30.60g，180mmol)溶于无水甲醇(300mL)并将0.1当量的硫酸(1.84g，0.99mL，18mmol)添加至反应混合物中并将其回流20h。在反应完成后，将其用饱和NaHCO3水溶液(25mL)猝灭并蒸发。将残余物溶于氯仿(300mL)并用水(3×75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(正庚烷-乙酸乙酯；20:1)，得到23.50g(65.90％)的标题化合物(11b)，为无色液体。GC-MS：>98.5％MS(EI)：198。

[0126] 癸-9-烯酸丙-2-基酯(11c)：将癸烯酸(12)(15.00g，88.1mmol)溶于无水2-丙醇(200mL)并将0.1当量的硫酸(0.9g，0.49mL，8.81mmol)添加至反应混合物中并将其回流20h。在反应完成后，将其用饱和NaHCO3水溶液(25mL)猝灭并蒸发。将残余物溶于氯仿(300mL)并用水(3×75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过蒸馏纯化(98-104℃/8Hg mm)，得到14.56g(77.80％)的标题化合物(11c)，为无色液体。GC-MS：>
99.0％MS(EI)：212。

[0127] 辛-7-烯醇和3-甲基己-5-烯醇衍生物的交叉复分解反应:

[0128]

[0129] 方案2.癸烯酸酯(11a-c)与辛-7-烯醇和3-甲基己-5-烯醇(3a-q和13)的交叉复分解反应

[0130] 所有复分解反应在充氮手套箱中在烘箱干燥的玻璃器件中进行。

[0131] 不使用三辛基铝的交叉复分解反应的通用方法(方法A)：

[0132] 在一个开口螺旋盖小瓶中将0.1M复分解反应催化剂(在无水苯中)的溶液(25-1000ppm)添加至癸烯酸酯(11a-c)(10.9mmol)和辛烯醇衍生物(3a-q和13)(10.9mmol)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌4-20h，然后将其用0.2mL乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物通过硅胶垫(约4-5mL)过滤，将所述垫用正庚烷和EtOAc(7:3，15mL)的混合物洗涤并将滤液通过GC-MS分析)。

[0133] 在三辛基铝存在下的交叉复分解反应的通用方法(方法B)：

[0134] 在一个开口螺旋盖小瓶中将0.5mol％的三辛基铝添加至癸烯酸酯(11a-c)(10.9mmol)和辛烯醇衍生物(3a-q和13)(10.9mmol)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌1h，然后将0.1M复分解反应催化剂(在无水苯中)的溶液(25-1000ppm)也添加至反应混合物中并持续搅拌4-20h，然后将其用0.2mL乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物通过硅胶垫(约4-5mL)过滤，将所述垫用正庚烷和EtOAc(7:3，15mL)的混合物洗涤并将滤液通过GC-MS分析)。

[0135] 实施例1：

[0136] 在一个开口螺旋盖小瓶中将0.1M X052在无水苯(10.9μL，50ppm)中的溶液添加至纯化的癸烯酸甲基酯(11a)(2.00g，10.9mmol，2.28mL)和纯化的叔丁基醚(3i)(2.00g，10.9mmol，2.52mL)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌20h，然后将其用0.2mL乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物通过硅胶垫过滤(约4-5mL)和用正庚烷和EtOAc(7:3，15mL)的混合物洗涤，并将滤液通过GC-MS分析)。11a与3i的CM反应得到14i、16ai和18a的统计混合物(1:2:1)，对于两种起始烯烃转化率为95％，而对于所有三种化合物E/Z比为85/15。

[0137] 实施例2：

[0138] 在一个开口螺旋盖小瓶中将0.5mol％的三辛基铝(25w％，在己烷中)(80mg，5.45*10-2mmol，114μL)添加至癸烯酸甲基酯(11a)(2.00g，10.9mmol，2.28mL)和叔丁基醚(3i)(2.00g，10.9mmol，2.52mL)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌1h，然后将0.1M X190在无水苯中(5.45μL，25ppm)的溶液也添加至反应混合物中并持续搅拌20h，然后将其用0.2mL的乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物通过硅胶垫过滤(约4-5mL)并用正庚烷和EtOAc(7:3，15mL)的混合物洗涤，并将滤液通过GC-MS分析)。11a与3i的CM反应得到14i、16ai和
18a的统计混合物(1:2:1)，对于两种起始烯烃转化率为95％，而对于所有三种化合物E/Z比为84/16。

[0139] 实施例3：

[0140] 将癸烯酸甲基酯(11a)(51.2g，278mmol，58.0mL)和叔丁基辛烯基醚(3i)(50.4g，273mmol，63.0mL)装入500mL圆底烧瓶并将混合物搅拌10分钟，然后将0.1M X039在无水苯中(560μL，100ppm)的溶液一次性全部添加。将反应容器连接至真空泵，并将反应混合物在室温在50mbar动态真空下搅拌4小时。对于两种起始烯烃，粗产物的GC-MS分析得到90％转化率。将非无水乙酸乙酯(10mL)添加至反应混合物中以使复分解反应猝灭。将猝灭的混合物通过硅胶垫(大约20mL)，使用500mL乙酸乙酯作为洗脱剂。真空除去挥发物，得到粗产物，为几乎无色油状物(92.4g)。复分解反应产物14i、16ai和18a以统计比例(1:2:1)形成，而对于所有三种化合物E/Z为9/91。

[0141] 实施例4：

[0142] 将癸烯酸甲基酯(11a)(0.675g，3.66mmol，765μL)和乙酸辛烯基酯(3m)(0.623g，3.66mmol，700μL)装入30mL玻璃小瓶并将混合物匀化，然后将0.1M X054在无水苯中(74μL，
1000ppm)的溶液一次性全部添加。将小瓶连接至真空泵并将反应混合物在50mbar动态真空下在室温搅拌6小时(根据GC-MS，对于两种起始烯烃得到90％转化率)。将非无水乙醚(10mL)添加至其中以使复分解反应猝灭。将混合物通过硅胶垫(10mL)，使用正庚烷-乙酸乙酯1:1溶剂混合物作为洗脱剂。收集大约75mL滤液。真空除去溶剂得到复分解反应产物混合物，为淡棕色油状物(1.18g)。复分解反应产物14m、16am和18a以统计比例(1:2:1)形成，而对于所有三种化合物E/Z为11/89。

[0143] 实施例5：

[0144] 将癸烯酸甲基酯(11a)(21.4mg，0.116mmol，24.2μL)和乙酸辛烯基酯(3m)(19.6mg，0.115mmol，22.0μL)装入4mL玻璃小瓶并将混合物匀化，然后将0.1M X038在无水苯中(11.5μL，5000ppm)的溶液一次性全部添加。将小瓶用穿孔盖封闭并将反应混合物在大气压下在室温搅拌(分析：20μL的反应混合物与200μL的非无水乙醚在手套箱内混合以使复分解反应猝灭，然后将猝灭的样品通过硅胶塞(大约在巴斯德吸移管中2cm厚的层)，使用4mL正庚烷-乙酸乙酯1:1溶剂混合物作为洗脱剂，并将滤液通过GC-MS分析。对于两种起始烯烃(11a，3m)，2小时的样品显示57％转化率，并且复分解反应产物14m、16am和18a以统计比例(1:2:1)形成。对于所有三种交叉复分解反应产物E/Z比等于3/97。对于两种起始烯烃
2.5天后的样品得到仅仅68％转化率，而对于所有三种复分解反应产物E/Z比＝4/96。

[0145]

[0146]

[0147] 实施例6：

[0148] 在一个开口螺旋盖小瓶中，将0.1M X190在无水苯中(26.2μL，400ppm)的溶液添加至纯化的癸烯酸甲基酯(11a)(600mg，3.27mmol，683μL)和纯化的碳酸酯(3l)(609mg，3.27mmol)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌20h，然后将其用0.2mL的乙醚猝灭(分析：
将约100μL的反应混合物溶于甲醇(1mL)并将小量的甲醇钠添加至溶液中并将其在rt搅拌
4h。之后将其用水(0.5mL)稀释并用二氯甲烷(2×2mL)萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。将样品通过GC-MS分析)。11a与3l的CM反应得到14l、16al和18a(1:2:1)的统计混合物，转化率为
95％。

[0149] 实施例7：

[0150] 在一个开口螺旋盖小瓶中，将0.5mol％的三辛基铝(25w％，在己烷中)(40mg，2.72*10-2mmol，57μL)添加至癸烯酸甲基酯(11a)(1.00g，5.43mmol，1.13mL)和碳酸酯(3l)(1.00g，5.43mmol)的混合物中并将反应混合物在rt搅拌1h，然后将0.1M X190在无水苯中(21.7μL，200ppm)的溶液也添加至反应混合物中并持续搅拌20h，然后将其用0.2mL的乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物溶于甲醇(1mL)并将小量的甲醇钠添加至溶液中并将其在rt搅拌4h。之后将其用水(0.5mL)稀释并用二氯甲烷(2×2mL)萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。将样品通过GC-MS分析)。11a与3l的CM反应得到14l、16al和18a(1:2:1)的统计混合物，转化率为35％。

[0151] 实施例8:

[0152] 将癸烯酸甲基酯(11a)(0.098g，0.50mmol，104μL)和乙酸3-甲基己-5-烯基酯(13)(0.078g，0.50mmol，85μL)量入4mL小瓶中，将0.1M X054在无水苯中(5.0μL，500ppm)的溶液一次性全部添加，然后将小瓶连接至真空泵并将溶液在室温在50mbar动态真空下搅拌(分析：将5.0μL的反应混合物与200μL非无水乙醚混合以使复分解反应猝灭，然后将猝灭的样品通过硅胶塞(大约在巴斯德吸移管中2cm厚的层)，使用4mL正庚烷-乙酸乙酯1:1溶剂并将滤液通过GC-MS分析。19小时后取出的样品显示对于两种起始烯烃(11a，13)97％转化率，而交叉复分解反应产物15、17和18a以统计比例(1:2:1)形成。因为乙酸酯化合物17的E-和Z-异构体在GC-MS中比脱保护的醇22的异构体更不易分离，所以将乙酸酯部分按照与实施例9中所描述的类似的方案通过使20μL反应混合物样品与无水甲醇/NaOMe(1.0mL甲醇，大约5mg NaOMe)的酯交换进行选择性裂解。通过GC-MS分析所得到的材料以确定化合物17的E/Z比。发现所述链越支化(2，1或者没有甲基在双键的高烯丙基位置，Z-选择性越高。交叉复分解反应产物的E/Z比：15(2/98)；17(5/95)；18a(7/93)。仅仅4小时后取出的样品对于13显示
89％转化率并且对于11a显示95％转化率，表明更支化的底物更不容易进行复分解反应。E/Z比与对19小时后取出的样品所报道的E/Z比相同。

[0153] 实施例9：

[0154] 使用催化剂X039重复实施例8中所描述的实验。在这种情况下，在4小时内，两种起始烯烃都实现了96％转化率。交叉复分解反应产物15、17和18a再次以统计比例(1:2:1)形成。E/Z比：15(2/98)；17(7/93)；18a(12/88)。

[0155] 实施例10:

[0156] tBu-醚保护基的裂解

[0157] 将在实施例3中得到的粗产物装入500mL两颈圆底烧瓶并溶于无水二氯甲烷(200mL，从CaH2新鲜蒸馏的)。将烧瓶用氮气冲洗并通过施加冰/水浴冷却至0℃。以小份在15分钟内添加四氯化钛并将混合物搅拌额外15分钟。仍然在0℃，在恒定的冷却下，逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)。将混合物温热至室温并添加盐水(1×100mL)以便易于相分离。
分离各相并将有机相用盐水(2×50mL)洗涤并用MgSO4干燥。真空除去挥发物。通过柱色谱纯化所得油状物，使用二氧化硅和正庚烷-乙醚2:1作为洗脱剂，得到所需产物(21a)，为无色油状物(31.0g，109mmol，79％总收率，对于交叉复分解反应和叔丁基裂解步骤)。E/Z异构体比例不变地为9/91。

[0158] 通过选择性醇脱保护的黄葵内酯中间体ω-羟基酯(21a-c，22)的合成:

[0159]

[0160] 方案4.ω-羟基酯(21a-c，22)的合成。

[0161] 实施例11：

[0162] 酯保护基的裂解

[0163] 将在实施例4中得到的粗产物溶于3mL无水甲醇，添加20mg甲醇钠并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物通过硅胶垫(7mL二氧化硅)并将所述垫用乙酸乙酯(75mL)洗涤。蒸发滤液得到1013mg粗酯交换产物。通过快速柱色谱法使用正庚烷-乙醚2:1分离所需产物。得到所需产物(21a，R1＝Me)，为浅黄色油状物(355mg，1.25mmol，68％总收率，对于交叉复分解反应和乙酸酯裂解)。E/Z异构体比例不变地为11/89。

[0164] 用于产物鉴定的GC-MS分析方法(方法A)：使用火焰离子化检测器(FID)进行GC分析。柱：得自Phenomenex的ZB-35HT Inferno(35％苯基65％二甲基聚硅氧烷)；30m×0.25mm(i.d.)×0.25mm膜厚度。GC和柱条件：注射器温度370℃；检测器温度240℃；炉温度，起始温度50℃，保持时间5min，升温速率25℃/min至340℃，保持时间12min；载气氮气。

[0165] 用于产物鉴定的GC-MS分析方法(方法B)：使用火焰离子化检测器(FID)进行GC分析。柱：得自Phenomenex的ZB-35HT Inferno(35％苯基65％二甲基聚硅氧烷)；30m×0.25mm(i.d.)×0.25mm膜厚度。GC和柱条件：注射器温度370℃；检测器温度240℃；炉温度，起始温度55℃，保持时间2min，升温速率25℃/min至200℃，保持时间0min；升温速率4℃/min至260℃，保持时间0min，升温速率40℃/min至340℃，保持时间3.2min；载气氮气。

[0166]

[0167]

[0168] 表1.癸烯酸酯和保护的辛-7-烯醇衍生物的交叉复分解反应。

[0169]编号 底物 催化剂 负载量(ppm(mol)) 转化率 E/Z比 方法
48 11a和3i X190 25ppm 85％ 85/15 B
49 11a和3f X052 50ppm 60％ 84/16 B
50 11a和3f X123 50ppm 90％ 85/15 B
51 11a和3f X123 25ppm 80％ 84/16 B
52 11a和3o X123 50ppm 50％ 84/16 B
53 11a和3n X123 50ppm 45％ 85/15 B
54 11a和3c X052 250ppm 50％ 84/16 A
55 11a和3c X123 250ppm 80％ 85/15 A
56 11a和3d X052 500ppm 90％ 84/16 A
57 11a和3d X123 500ppm 90％ 85/15 A

[0170] 表2.癸烯酸酯和保护的辛-7-烯醇衍生物的交叉复分解反应。

[0171]编号 底物 催化剂 负载量(ppm(mol)) 转化率 E/Z比 方法
1 11a和13 X054 500ppm 97％(19h) 5/95 实施例6
2 11a和13 X039 500ppm 96％(4h) 7/93 实施例7

[0172] 表3.癸-9-烯酸甲基酯(11a)和乙酸3-甲基己-5-烯基酯(13)的交叉复分解反应。

[0173]

[0174]

[0175] 表4.交叉复分解反应产物的表征。a产物鉴定之前，通过在甲醇中的甲醇钠裂解保护基。

[0176] 通过交叉复分解反应的均二聚副产物的循环：

[0177]

[0178] 方案5.循环在癸-9-烯酸甲基酯(11a)和8-(叔丁氧基)辛-1-烯(3i)的交叉复分解反应中形成的均二聚副产物(14i、18a或二者)的策略。

[0179] 实施例12

[0180] (方式1)：将叔丁基辛烯基醚的均-二聚体(14i)(0.085g，0.25mmol，100μL，E/Z＝85/15)和癸-9-烯酸甲基酯的均-二聚体(18a)(0.086g，0.25mmol，92μL，E/Z＝85/15)装入
4mL螺旋盖小瓶并将混合物匀化。将复分解反应催化剂X190(1.0*10-4mmol，10μL，0.01M，在苯中)一次性全部添加。将小瓶用垫片盖封闭并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物暴露于空气并与1mL非无水乙酸乙酯混合以使反应猝灭。然后将样品通过硅胶垫，使用纯乙酸乙酯作为洗脱剂(5mL)并将滤液通过GC-MS分析。反应得到14i、16ai和18a，循环效率为
95％。而在化合物16ai的情况下，发现E-和Z-异构体之比相应于热力学平衡值(E/Z≈85/
15)。

[0181] 实施例13

[0182] (方式2)：将8-(叔丁氧基)辛-1-烯(3i)(0.092g，0.50mmol，114μL)和癸-9-烯酸甲基酯(11a)(0.092g，0.50mmol，104μL)与叔丁基辛烯基醚的均-二聚体(14i)(0.086g，0.25mmol，100μL，E/Z＝85/15)一起和癸-9-烯酸甲基酯的均-二聚体(18a)(0.086g，
0.25mmol，92μL，E/Z＝85/15)装入4mL螺旋盖小瓶并将混合物匀化。将复分解反应催化剂-4
X052(2.0*10 mmol，20μL，0.01M，在苯中)一次性全部添加。将小瓶用穿孔盖封闭并将反应混合物在室温搅拌。将2h和18h反应时间后从反应混合物取出的样品(10μL)暴露于空气并与0.2mL非无水乙醚混合以使反应猝灭。然后将样品通过硅胶垫，使用纯EtOAc(5mL)作为洗脱剂并将滤液通过GC-MS分析。对于在2小时反应时间时取出的样品，GC-MS分析发现90％循环效率，而在化合物16ai的情况下，发现E-和Z-异构体之比相应于热力学平衡值(E/Z≈85/
15)。在18小时后取出的样品就循环效率和E/Z比而言显示相同的值。

[0183] 实施例14

[0184] (方式3)：将癸-9-烯酸甲基酯(11a)(0.184g，1.0mmol，208μL)和叔丁基辛烯基醚的均-二聚体(14i)(0.170g，0.5mmol，200μL，E/Z＝85/15)与三辛基铝(4.0*10-4mmol，16.8μL，0.024M，在苯中)一起装入4mL螺旋盖小瓶并将混合物在室温搅拌3.5小时，然后将复分解反应催化剂X190(4.0*10-4mmol，40μL，0.01M，在苯中)一次性全部添加。将小瓶紧密地封闭并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将小瓶连接至50mbar动态真空源并将其内容物搅拌另外2.5小时。将反应混合物暴露于空气并与1mL非无水乙酸乙酯混合以使反应猝灭。然后将样品通过硅胶垫，使用纯乙酸乙酯(5mL)作为洗脱剂并将滤液通过GC-MS分析。GC-MS分析发现95％循环效率，而在化合物16ai的情况下，发现E-和Z-异构体之比相应于热力学平衡值(E/Z≈85/15)。

[0185] 实施例15

[0186] (方式4)：将8-(叔丁氧基)辛-1-烯(3i)(0.186g，1.0mmol，235μL)和均-二聚的烯烃(18a)(0.170g，0.5mmol，183μL，E/Z＝85/15)与三辛基铝(2.0*10-4mmol，8.4μL，0.024M，在苯中)一起装入4mL螺旋盖小瓶并将混合物在约30℃搅拌3.5小时，然后将复分解反应催-4化剂X190(2.0*10 mmol，20μL，0.01M，在苯中)一次性全部添加。将小瓶紧密地封闭并将反应混合物在约30℃搅拌1.0小时。将小瓶连接至50mbar动态真空源并将其内容物搅拌另外
1.5小时。将反应混合物暴露于空气并与1mL非无水乙酸乙酯混合以使反应猝灭。然后将样品通过硅胶垫，使用纯乙酸乙酯(5mL)作为洗脱剂并将滤液通过GC-MS分析。GC-MS分析发现
95％循环效率，而化合物16ai的情况下，发现E-和Z-异构体之比相应于热力学平衡值(E/Z≈85/15)。

[0187]

[0188] 表5.根据方案5所列各种策略的循环实验的选择的例子。

[0189] a单体烯烃(3i，11a)等于1，而二聚烯烃(14i，18a)等于2当量的单体单元。相对于所有烯烃起始材料的总和给出负载量。b循环效率以下列方式计算：循环效率％＝[n(16ai中的辛烯基单元)/Σn(任何形式的辛烯基单元)+n(16ai中的辛烯基单元)/Σn(任何形式的辛烯基单元)]*100。其值对于所有起始混合物为0％，而对于14i、16ai、18a的统计混合物等于100％。

[0190] 通过乙烯解循环均-二聚的副产物的实验细节：

[0191]

[0192] 方案6.叔丁基辛烯基醚(3i)和癸烯酸甲基酯(11a)的交叉复分解反应和副产物(14i和18a)的循环。

[0193]编号 底物 催化剂 负载量(ppm(mol)) 转化率
1 14i X041 400ppm 65％
2 14i X042 400ppm 60％
3 14i X052 400ppm 75％
4 14i X076 400ppm 60％
5 14i X041 200ppm 57％
6 14i X042 200ppm 41％
7 14i X052 200ppm 52％
8 14i X076 200ppm 33％
9b 14i X041 200ppm 91％
10b 14i X052 200ppm 62％

[0194] 表6.叔丁基醚二聚体(14i)的乙烯解。a a所有反应在0.73mmol规模下进行，将反应b混合物在室温在11.5bar的乙烯压力下搅拌16h。将正庚烷用作溶剂以增加乙烯的溶解度。

[0195] 实施例16

[0196] 乙烯解的通用方法(对于表6中的结果)：在一个开口螺旋盖小瓶中将0.1M复分解反应催化剂(在无水苯中)(200-400ppm)的溶液添加至14i或18a(0.73mmol)中，并将反应混合物在rt在11.5bar乙烯下搅拌20h，然后将其用0.2mL乙醚猝灭(分析：将约100μL的反应混合物通过硅胶垫(约4-5mL)过滤，将所述垫用正庚烷和EtOAc(7:3，15mL)的混合物洗涤并将滤液通过GC-MS分析)。