8‑(哌嗪‑1‑基)‑1,2,3,4‑四氢‑异喹啉衍生物

摘要

本发明是关于式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5是如说明书中所述；其医药上可接受的盐及该等化合物作为药剂、尤其作为CXCR3受体的调节剂的用途。

权利要求

1.一种式(I)化合物，

其中

1

R代表杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

R2代表氢或甲基；

R3代表芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，所述基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；芳基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，所述基团独立地未经取代或经卤素单取代；杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、羟基、氰基、苯基、吡啶基及杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1或2个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元或

6元单环芳香族环；芳基-(C1-2)烷基-磺酰基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；或R6-羰基；

R4代表氢、卤素、(C1-2)氟烷基或氰基；

R5代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；且

R6代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该环烷基未经取代或经苯基单取代；(C5-6)环烷基，其中该环烷基环化至苯基环；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，所述基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基及二-(C1-2)烷基-氨基；芳基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，所述基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由卤素及(C1-4)烷氧基组成的群；芳基氧基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；芳基-(C1-2)烷氧基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个独立地选自氧及氮的杂原子的5元或6元单环非芳香族环；杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代；或杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环；

或其盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-甲基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

R2代表氢或甲基；

3

R代表芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，所述基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

R4代表氢、卤素、(C1-2)氟烷基或氰基；且

R5代表氢或卤素；

或其盐。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中

R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；

或其盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中

R3代表苯基，其未经取代或经卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是选自吡啶基及嘧啶基，且其中该杂芳基未经取代或经卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基单取代；

或其盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

4

R代表氢、氟或三氟甲基；

或其盐。

6.根据权利要求1所述的化合物，其亦是式(IAr)化合物

其中

R1代表杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

R2代表氢或甲基；

X及Y代表＝CH-且R3S代表氢、卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基；

或X代表＝CH-或＝N-，Y代表＝N-且R3S代表氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基；

R4代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；且

R5代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；

或其盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中

R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

R2代表氢或甲基；

X代表＝N-；

Y代表＝N-；

R3S代表氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基；

4

R代表氢、氟或三氟甲基；且

R5代表氢或氟；

或其盐。

8.根据权利要求6或7中任一项所述的化合物，其中

1

R代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是选自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

或其盐。

9.根据权利要求6或8中任一项所述的化合物，其中

X代表＝N-且Y代表＝N-；

或其盐。

10.根据权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-

5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-

2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(4-乙基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,

4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(5-氯-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-噻唑-4-甲腈；

2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-噻唑-5-甲腈；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯并噻唑-6-甲腈；

1-[(R)-4-(2-苯并噁唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-

1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮；

1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-

1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-乙酮；

1-(2-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；

1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-(2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-

8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

1-[(R)-4-(2-环丙烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-

1H-异喹啉-2-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(噁唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-

1H-异喹啉-2-基}-2-甲基-丙-1-酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-[(R)-4-(2-环戊烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

1-[(R)-4-(2-环己烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-((R)-1,2,3,4-四氢-萘-1-羰基)-

1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-[(R)-4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(3,4-二氯-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(3-二甲基氨基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,2,3,

4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

(R)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-丙-1-酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(1-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

3-(4-氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-

1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙-1-酮；

1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-

1H-异喹啉-2-基}-3-苯基-丙-1-酮；

3-(3,4-二氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙-1-酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(喹啉-6-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1,2,

3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-

8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

4-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-

1H-异喹啉-2-基}-苄腈；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-

8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,

4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,

4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-

8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-5-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,

4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-((R)-2-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-

5-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-噻唑-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-

1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-

1H-异喹啉-2-基}-噻唑-4-甲腈；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,

2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-

1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

8-{4-[2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

1-{2-[4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代基-乙基}-

3-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-甲基-3-{2-氧代基-2-[4-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-

3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；及

1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

或其盐。

11.一种医药组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其用作药剂。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。

14.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病的药剂：自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。

说明书

8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉衍生物

[0001] 本发明是关于式(I)的新颖8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为CXCR3受体调节剂的用途。

[0002] 趋化因子受体是一组以高亲和力结合肽趋化因子配体的G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化因子受体的主要功能是在休眠状态下以及在发炎期间引导白血球运动至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖先的作用。

[0003] 趋化因子受体CXCR3是结合至发炎性趋化因子CXCL9的G蛋白偶联受体(初始称为MIG、干扰素-γ[INF-γ]诱导的单核因子)、CXCL10(IP-10，INF-γ-诱导蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-诱导的T细胞α化学引诱剂)。CXCR3主要表现于活化T辅助细胞1型(Th1)淋巴球，但亦存在于天然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞及B淋巴球的子组上。三种CXCR3配体主要在发炎性条件下表现，极少在健康组织中表现。举例而言，在暴露于发炎性细胞介素(例如干扰素-γ或TNF-α)后可表现CXCR3配体的细胞包括各种各样的基质细胞(例如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞)，且亦包括造血细胞(例如巨噬细胞及单核细胞)。CXCR3与其配体(在下文中称为CXCR3轴)的相互作用涉及引导受体携载细胞至体内的特定位置、具体地至发炎、免疫损伤及免疫功能障碍的位点且亦与组织损害、细胞凋亡的诱导、细胞生长及血管生成抑制相关联。CXCR3及其配体上调且高度表现于各种各样的病理情况中，包括自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化、神经变性及癌症。

[0004] CXCR3轴在自体免疫病症中的作用已由若干临床前及临床观察结果证实。其中发炎性病灶的组织学分析或患者的血清含量揭示CXCR3配体含量升高或CXCR3阳性细胞的数量增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、多发性硬化(MS)、发炎性肠病(IBD；包含克隆氏病(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620；Lacotte,S.、Brun,S.、Muller,S.及Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310)。由于CXCR3配体的表现在健康组织中极低，故以上所列的相关证据强烈地表明CXCR3在人类自体免疫疾病中的作用。

[0005] 利用CXCR3缺陷小鼠(缺乏CXCR3配体中的一者或使用阻断CXCR3或其配体中的一者的功能的抗体的小鼠)的临床前疾病模型进一步证实CXCR3轴在免疫病理学中的作用。举例而言，已显示缺乏CXCR3或CXCR3配体CXCL9的小鼠在狼疮性肾炎的模型中显示降低的病理学(Menke,J.等人，J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。在肾发炎的另一形式间质性膀胱炎的动物模型中，施用阻断CXCL10功能的抗体显示降低环磷酰胺诱导的膀胱炎的病理学(Sakthivel,S.K.等人，J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。类似地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中利用抗体阻断CXCL10降低病理学(Mohan,K.及Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。类似地，在发炎性肠病的鼠科动物模型中，针对CXCL10的阻断抗体将在治疗性环境中防止病理学(Singh,U.P.等人，J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，利用来自CXCR3缺陷小鼠的组织实施的实验表明CXCR3在乳糜泻(另一种自体免疫型病症)中的作用(Lammers,K.M.等人，Gastroenterology 2008,135,194)。

[0006] 与CXCR3轴的升高表现相关联的发炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。

[0007] 一个研究已显示，在患有COPD的吸烟者的肺中与健康个体相比CXCR3阳性细胞增加，且在患有COPD的吸烟者的支气管上皮呈现CXCR3-配体CXCL10的免疫反应性，但在吸烟及不吸烟对照个体的支气管上皮中未呈现(Saetta,M.等人，Am J Respir Crit Care Med 2002,165,1404)。该等发现表明，CXCR3轴可涉及患有COPD的吸烟者的外周气道中发生的免疫细胞募集。与该等观察结果一致，COPD的临床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中吸烟诱导的急性肺发炎衰减(Nie,L.等人，Respir Res 2008,9,82)。

[0008] 在动脉粥样硬化的一个研究中，在人类动脉粥样硬化病灶内的所有T细胞上均发现CXCR3表现。CXCR3配体CXCL9、CXCL10及CXCL11所有均在与该等病灶相关的内皮细胞及平滑肌细胞中发现，此表明该等涉及在动脉粥样硬化形成期间在血管壁病灶内观察到的CXCR3阳性细胞、具体地活化T淋巴球的募集及滞留(Mach,F.等人，J Clin Invest 1999,104,1041)。

[0009] 临床前研究进一步支持CXCR3在动脉粥样硬化发展中的作用。在缺乏ApoE的小鼠中CXCR3遗传缺失在腹部大动脉内产生显著降低的动脉粥样硬化病灶发展(Veillard,N.R.等人，Circulation 2005,112,870)。

[0010] CXCR3轴的关键作用亦已在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中表明(Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。在临床前，CXCR3缺陷小鼠对同种异体移植排斥显示显著抗性(Hancock,W.W.等人，J Exp Med 2000,192,1515)。

[0011] CXCR3配体血浆浓度亦与人类中各种各样的肝脏病理(包括人类的肝硬化及纤维化)正相关(Tacke,F.,等人，Liver Int 2011,31,840)。

[0012] 在肿瘤学领域中，已建议阻断CXCR3轴以帮助限制癌症细胞转移扩散。举例而言，施用小分子CXCR3受体拮抗剂AMG487将限制肿瘤细胞至肺的转移(Pradelli,E.等人，Int J Cancer 2009,125,2586)。CXCR3在调控B细胞慢性淋巴球性白血病(CLL)中的作用的功能证据由Trentin及合作者报告(Trentin,L.等人，J Clin Invest 1999,104,115)。

[0013] 在中枢神经系统中，阻断CXCR3轴可具有有益效应且防止神经变性。CXCL10在CNS中的表现增加已在局部缺血、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)、多发性硬化(MS)及人类免疫缺陷病毒(HIV)-脑炎中证明。举例而言，离体实验已显示与源自野生型小鼠的组织相比，源自CXCR3或CXCL10缺陷小鼠的组织的神经元细胞死亡在神经毒性NMDA治疗之后减少(van Weering,H.R.等人，Hippocampus 2011,21,220)。在期望鉴别在亨廷顿氏病(Huntington’s disease)模型中提供对抗HTT片段诱导的神经变性的神经保护的药物类分子的研究中，鉴别出两种CXCR3受体拮抗剂(Reinhart,P.H.等人，Neurobiol Dis 2011,43,248)。

[0014] 1-(哌嗪-1-基)-2-杂芳基-乙酮衍生物已揭示于WO 2007/100610,WO 2010/126811,WO 2010/126851,WO 2013/114332,WO 2015/011099中及海报展示上
(A.Prokopowicz等人，Optimization of a biaryl series of CXCR3antagonists,第244次ACS National Meeting,Philadelphia,US,2012年8月19至23日)。

[0015] 现已发现，式(I)的8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉衍生物是强效CXCR3调节剂，其可用于治疗藉助CXCR3轴调介或维持的疾病，包括自体免疫病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、发炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、发炎性病症(例如，哮喘、COPD、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥、纤维化(例如，肝硬化)、神经变性及涉及神经元死亡的病状(例如，阿兹海默氏病、亨廷顿氏病)及癌症。

[0016] 1)在第一实施例中，本发明是关于式(I)化合物

[0017]

[0018] 其中

[0019] R1代表杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

[0020] R2代表氢或甲基；

[0021] R3代表芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，该等基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；芳基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，这些基团独立地未经取代或经卤素单取代；杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、羟基、氰基、苯基、吡啶基及杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1或2个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元或6元单环芳香族环；芳基-(C1-2)烷基-磺酰基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；或R6-羰基；

[0022] R4代表氢、卤素、(C1-2)氟烷基或氰基；

[0023] R5代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；且

[0024] R6代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该环烷基未经取代或经苯基单取代；(C5-6)环烷基，其中该环烷基环化至苯基环；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，该等基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基及二-(C1-2)烷基-氨基；芳基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，该等基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由卤素及(C1-4)烷氧基组成的群；芳基氧基-(C1-2)烷基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；芳基-(C1-2)烷氧基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团；杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个独立地选自氧及氮的杂原子的5元或6元单环非芳香族环；杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代；或杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环；

[0025] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0026] 除非另有明确阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲统一应用如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)及(IAr)化合物及(已作必要的修正)整个说明书及申请专利范围中。应充分理解，术语的定义或较佳定义是独立于(及加以组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可代替各别术语。

[0027] 如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物或以立体异构物富集形式、较佳作为纯立体异构物存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构物的混合物。

[0028] 应了解，在(例如)镜像异构物的上下文中使用的术语“经富集”在本发明的上下文中尤其意指，各自的镜像异构物是以相对于各自的其他镜像异构物至少70:30的比率(已作必要的修正：纯度)、且特别地至少90:10的比率(已作必要的修正：70％/90％的纯度)存在。较佳地，该术语是指各自的基本上纯的镜像异构物。应了解，在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指，各自的立体异构物/组合物/化合物等中至少90重量％、尤其至少95重量％且特别地至少99重量％的量是由各自的纯立体异构物/组合物/化合物等组成。

[0029] 术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。倘若“卤素”是代表“R3”的“芳基”的取代基，则术语“卤素”较佳意指氟或氯。倘若“卤素”是代表“R3”的“芳基-(C1-2)烷基”的“芳基”的取代基，则术语“卤素”较佳意指氯。倘若“卤素”是代表“R3”的“杂芳基”的取代基，则术语“卤素”较佳意指氟、氯或溴，且更佳氟或氯。倘若R4代表“卤素”，则该术语较佳意指氟、氯或溴，且更佳氟。倘若R5代表“卤素”，则该术语较佳意指氟。倘若“卤素”是代表“R6”的“芳基”的取代基，则术语“卤素”较佳意指氟或氯，且更佳氯。倘若“卤素”是代表“R6”的“芳基-(C1-2)烷基”的“芳基”的取代基，则术语“卤素”较佳意指氯。

[0030] 术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1至4个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-4)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(C1-3)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基及异丙基。(C1-2)烷基的实例是甲基及乙基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R1”的“杂芳基-(C1-2)烷基”的“杂芳基”的取代
1
基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基或乙基且更佳甲基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R”的“杂环基-(C1-2)烷基”的“杂环基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基或乙基且更佳甲基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R3”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R3”的“杂芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基、乙基、正丙基及叔丁基且更佳甲基、乙基及正丙基。倘若R6代表“(Cx-y)烷基”，则该术语较佳意指正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，且更佳异丙基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R6”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基。倘若“(Cx-y)烷基”是代表“R6”的“杂芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基。

[0031] 术语“烷氧基”单独或组合使用时是指其中烷基如前文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给定意义的式(C1-4)烷基-O-的基团。(C1-4)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。(C1-2)烷氧基的实例是甲氧基及乙氧基。倘若“(Cx-y)烷氧基”是代表“R3”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷氧基”较佳意指甲氧基。倘若“(Cx-y)烷氧基”是代表3
“R”的“杂芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷氧基”较佳意指甲氧基、乙氧基及异丙氧基。倘若“(Cx-y)烷氧基”是代表“R6”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷氧基”较佳意指甲氧基。
倘若“(Cx-y)烷氧基”是代表“R6”的“芳基-(C1-2)烷基”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)烷氧基”较佳意指甲氧基。

[0032] 术语“(Cxa-ya)烷氧基-(Cx-y)烷基”(x、xa、y及ya各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如前文所定义含有xa至ya个碳原子的(Cxa-ya)烷氧基代替。举例而言，“(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基，其中一个氢原子经如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷氧基代替。(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基的实例是甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。倘若R6代表“(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基”，则该术语较佳意指甲氧基-甲基。

[0033] 术语“二-(Cx-y)烷基-氨基”(x及y各自为整数)是指氨基(-NH2)，其中每一氢原子独立地经如前文所定义含有x至y个碳原子的(Cx-y)烷基代替。举例而言，“二-(C1-2)烷基-氨基”是指氨基(-NH2)，其中每一氢原子独立地经如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基代替。二-(C1-2)烷基-氨基的实例是N,N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基及N,N-二乙基氨基。倘若“二-(Cx-y)烷基-氨基”是代表“R3”的“杂芳基”的取代基，则术语“二-(Cx-y)烷基-氨基”较佳意指N,N-二甲基氨基。倘若“二-(Cx-y)烷基-氨基”是代表“R6”的“芳基”的取代基，则术语“二-(Cx-y)烷基-氨基”较佳意指N,N-二甲基氨基。

[0034] 术语“氟烷基”是指如前文所定义的含有1或2个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-2)氟烷基含有1或2个碳原子，其中1至5个氢原子经氟代替。(C1-2)氟烷基的代表性实例包括二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳者是(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。倘若“(Cx-y)氟烷基”是代表“R3”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)氟烷基”较佳意指三氟甲基。倘若“(Cx-y)氟烷基”是代表“R3”的“杂芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)氟烷基”较佳意指三氟甲基。倘若R4代表“(Cx-y)氟5
烷基”，则该术语较佳意指三氟甲基。倘若R代表“(Cx-y)氟烷基”，则该术语较佳意指三氟甲基。倘若“(Cx-y)氟烷基”是代表“R6”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)氟烷基”较佳意指三氟甲基。

[0035] 术语“氟烷氧基”是指如前文所定义的含有1或2个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-2)氟烷氧基含有1或2个碳原子，其中1至5个氢原子经氟代替。(C1-2)氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。倘若“(Cx-y)氟烷氧基”是代表“R3”的“芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)氟烷氧基”较佳意指三氟甲氧基。倘若“(Cx-y)氟烷氧基”是代表“R3”的“杂芳基”的取代基，则术语“(Cx-y)氟烷氧基”较佳意指三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基且更佳2,2,2-三氟乙氧基。

[0036] 术语“氧代基”是指经由双键附接至分子的剩余部分的碳原子的氧原子。

[0037] 术语“环烷基”单独或组合使用时是指含有3至6个碳原子的饱和碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-6)环烷基含有3至6个碳原子。(C3-6)环烷基可如具体定义未经取代或经取代。(C3-6)环烷3
基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。倘若“(C3-6)环烷基”是代表“R”的“杂芳基”的取代基，则术语“(C3-6)环烷基”较佳意指环丙基。倘若“R6”代表“未经取代的(C3-6)环烷基”，则该术语较佳意指环丙基、环丁基、环戊基及环己基且更佳环戊基。倘若“R6”代表“经单取代的(C3-6)环烷基”，则该术语较佳意指经单取代的环丙基。倘若具体定义，则(C5-6)环
6
烷基可环化至苯基环。环化(C5-6)环烷基的实例是二氢茚基及四氢萘基。倘若“R”代表“(C5-6)环烷基，其中环烷基环化至苯基环”，则该术语较佳意指四氢萘基(且特别地1-四氢萘基)。

[0038] 术语“芳基”单独或组合使用时是指如具体定义的芳基-基团，该基团如具体定义未经取代或经取代。代表“R3”的“未经取代或经取代的芳基-基团”的较佳实例是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-三氟甲基-苯基及4-三氟甲氧基-苯基；更佳是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基及4-氰基-苯基。代表“R6”的“未经取代或经取代的芳基-基团”的较佳实例是苯基、4-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基及3-二甲基氨基-苯基；更佳是4-氯-苯基及3,4-二氯-苯基。

[0039] 术语“芳基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基代替。举例而言，“芳基-(C1-2)烷基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基代替。实例是芳基-甲基、1-芳基-乙基及2-芳基-乙基，其中芳基是指如具体定义的芳基-基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。代表“R3”的“芳基-(C1-2)烷基”的较佳实例是(4-氯-苯基)-甲基。代表“R6”的“芳基-(C1-2)烷基”的较佳实例是苯基-甲基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(4-氯-苯基)-乙基、2-(3,4-二氯-苯基)-乙基及2-(4-甲氧基-苯基)-乙基。

[0040] 术语“芳基-(Cx-y)烷氧基”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基代替。举例而言，“芳基-(C1-2)烷氧基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷氧基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基代替。实例是芳基-甲氧基、1-芳基-乙氧基及2-芳基-乙氧基，其中芳基是指如具体定义的芳基-基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。代表“R6”的“芳基-(C1-2)烷氧基”的较佳实例是苄基氧基。

[0041] 术语“芳基氧基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基氧基代替，其中芳基氧基是指“芳基-O-”基团。举例而言，“芳基氧基-(C1-2)烷基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的芳基氧基代替。实例是芳基氧基-甲基、1-芳基氧基-乙基及2-芳基氧基-乙基，其中芳基氧基是指如具体定义的“芳基-O-”基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。代表“R6”的“芳基氧基-(C1-2)烷基”的较佳实例是苯基氧基-甲基。

[0042] 术语“芳基-(Cx-y)烷基-磺酰基”是指如前文所定义经由磺酰基-基团附接至分子的剩余部分的芳基-(Cx-y)烷基。举例而言，“芳基-(C1-2)烷基-磺酰基”是指如前文所定义经由磺酰基-基团附接至分子的剩余部分的芳基-(C1-2)烷基。实例是芳基-甲基磺酰基、1-芳基-乙基磺酰基及2-芳基-乙基磺酰基，其中芳基是指如具体定义的芳基-基团，该基团可如3
具体定义未经取代或经取代。代表“R”的“芳基-(C1-2)烷基-磺酰基”的较佳实例是苯基-甲基磺酰基(苄基磺酰基)。

[0043] 术语“杂芳基”单独或组合使用时是指如具体定义的杂芳基-基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。“杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环”的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在杂芳基具有更限制定义的情形下，实例的列表可藉由虑及各自的定义自上文所提及的列表解释。举例而言，“杂芳基，其中该杂芳基是含有1或2个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元或6元单环芳香族环”的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。代表“R3”的“杂芳基-基团”的较佳实例是噁唑基(特别地噁唑-2-基)、噻唑基(特别地噻唑-2-基)、吡啶基(特别地吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(特别地嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、哒嗪基(特别地哒嗪-3-基)、吡嗪基(特别地吡嗪-2-基)、三嗪基(特别地三嗪-2-基)、苯并噁唑基(特别地苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(特别地苯并噻唑-2-基)；该杂芳基可如具体定义未经取代或经取代；代表“R3”的“未经取代或经取代的杂芳基-基团”的较佳实例是5-苯基-噁唑-2-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(吡啶-2-基)-噻唑-2-基、5-氯-噻唑-2-基、5-氰基-噻唑-2-基、5-苯基-噻唑-2-基、5-(吡唑-1-基甲基)-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-溴-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基、2-乙基-嘧啶-5-基、2-丙基-嘧啶-5-基、2-环丙基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-异丙氧基-嘧啶-5-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-(2,2,
2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-基、2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、4,6-二甲氧基-三嗪-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、6-甲基-苯并噻唑-2-基及6-氰基-苯并噻唑-2-基。代表“R6”的“杂芳基-基团”的较佳实例是噁唑基(特别地噁唑-4-基)、吡唑基(特别地吡唑-5-基)及喹啉基(特别地喹啉-6-基)；
该杂芳基可如具体定义未经取代或经取代；代表“R6”的“未经取代或经取代的杂芳基-基团”的较佳实例是噁唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基及喹啉-6-基。

[0044] 术语“杂芳基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的杂芳基代替。举例而言，“杂芳基-(C1-2)烷基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的杂芳基代替。实例是杂芳基-甲基、1-杂芳基-乙基及2-杂芳基-乙基，其中杂芳基是指如具体定义的杂芳基-基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。代表“R1”的“杂芳基-(C1-2)烷基”的较佳实例是吡唑基-甲基(特别地吡唑-1-基-甲基)、吡唑基-乙基(特别地2-(吡唑-1-基)-乙基)、三唑基-甲基(特别地2H-1,2,3-三唑-2-基-甲基及1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)、吡咯并[2,3-b]吡啶基-甲基(特别地1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基)、吡唑并[3,4-b]吡啶基-甲基(特别地1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-甲基及2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-甲基)及咪唑并[4,5-b]吡啶基-甲基(特别地3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
3-基-甲基)；代表“R1”的“杂芳基-(C1-2)烷基”的杂芳基可如具体定义未经取代或经取代；
该等未经取代或经取代的基团的较佳实例是1H-吡唑-1-基-甲基、(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、2-(1H-吡唑-1-基)-乙基、2H-1,2,3-三唑-2-基-甲基、(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基、
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-甲基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-甲基及3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-甲基。“杂芳基-(C1-2)烷基”(若是代表“R3”的杂芳基的取代基)的较佳实例是吡唑基-甲基(特别地1H-吡唑-1-基-甲基)。代表“R6”的“杂芳基-(C1-2)烷基”的较佳实例是吡唑基-甲基(特别地1H-吡唑-1-基-甲基)、吡啶基-甲基(特别地吡啶-3-基-甲基)、吲哚基-甲基(特别地1H-吲哚-1-基-甲基)及苯并咪唑基-甲基(特别地1H-苯并咪唑-1-基-甲基)。

[0045] 术语“杂环基-(Cx-y)烷基”是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的杂环基代替。举例而言，“杂环基-(C1-2)烷基”是指如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷基，其中一个氢原子经如具体定义的未经取代或经取代的杂环基代替。实例是杂环基-甲基、1-杂环基-乙基及2-杂环基-乙基，其中杂环基是指如具体定义的杂环基-基团，该基团可如具体定义未经取代或经取代。如代表“R1”的“杂环基-(C1-2)烷基”中所用的“杂环基”的实例是吡咯啶基、咪唑啶基、六氢吡啶基、六氢嘧啶基及哌嗪基，其独立地环化至苯基或吡啶基环。代表“R1”的“杂环基-(C1-2)烷基”的较佳实例是二氢吲哚-1-基-甲基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及2,3-1
二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基；代表“R”的“杂环基-(C1-2)烷基”的杂环基可如具体定义未经取代或经取代；该等未经取代或经取代的基团的较佳实例是2-氧代基-二氢吲哚-1-基-甲基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基。如代表“R6”的“杂环基-(C1-2)烷基”中所用的“杂环基”的实例是吡咯啶基、四氢呋喃基、六氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基及二氧杂环己基。代表“R6”的“杂环基-(C1-2)烷基”的较佳实例是吗啉-4-基-甲基。

[0046] 2)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其中：

[0047] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-甲基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

[0048] R2代表氢或甲基；

[0049] R3代表芳基，其中该芳基是苯基-或萘基-基团，该等基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

[0050] R4代表氢、卤素、(C1-2)氟烷基或氰基；且

[0051] R5代表氢或卤素；

[0052] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0053] 3)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其中：

[0054] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；或杂环基-甲基，其选自2-氧代基-二氢吲哚-1-基-甲基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基；

[0055] R2代表氢或甲基；

[0056] R3代表苯基，其未经取代或经氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、二甲基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

[0057] R4代表氢、氟、三氟甲基或氰基；且

[0058] R5代表氢或氟；

[0059] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0060] 4)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其中：

[0061] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；

[0062] R2代表氢或甲基；

[0063] R3代表苯基，其未经取代或经卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

[0064] R4代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；且

[0065] R5代表氢或卤素；

[0066] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0067] 5)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其中：

[0068] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

[0069] R2代表氢或甲基；

[0070] R3代表苯基，其未经取代或经氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经氟、氯、甲基、乙基、正丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-氨基单取代；

[0071] R4代表氢、氟或三氟甲基；且

[0072] R5代表氢或氟；

[0073] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0074] 6)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)或2)中任一项的式(I)化合物，其中[0075] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；

[0076] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0077] 7)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至5)中任一项的式(I)化合物，其中[0078] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是选自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

[0079] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0080] 8)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至5)中任一项的式(I)化合物，其中[0081] R1代表(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基；

[0082] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0083] 9)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)或2)中任一项的式(I)化合物，其中[0084] R1代表杂环基-甲基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

[0085] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0086] 10)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)、2)或6)至9)中任一项的式(I)化合物，其中

[0087] R3代表苯基，其未经取代或经卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

[0088] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0089] 11)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)、2)、4)或6)至9)中任一项的式(I)化合物，其中

[0090] R3代表苯基，其未经取代或经卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基单取代；或杂芳基，其中该杂芳基是选自吡啶基及嘧啶基，且其中该杂芳基未经取代或经卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基单取代；

[0091] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0092] 12)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)、2)、4)或6)至9)中任一项的式(I)化合物，其中

[0093] R3代表苯基，其未经取代或经卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基单取代；

[0094] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0095] 13)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)、2)、4)或6)至9)中任一项的式(I)化合物，其中

[0096] R3代表杂芳基，其中该杂芳基是含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-氨基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；

[0097] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0098] 14)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至9)中任一项的式(I)化合物，其中[0099] R3代表杂芳基，其中该杂芳基是选自吡啶基及嘧啶基，且其中该杂芳基未经取代或经氟、甲基、乙基、正丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-氨基单取代；

[0100] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0101] 15)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)或6)至9)中任一项的式(I)化合物，其中

[0102] R3代表R6-羰基；

[0103] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0104] 16)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物，其中

[0105] R4代表氢、氟或三氟甲基；

[0106] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0107] 17)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物，其中

[0108] R4代表氟或三氟甲基；

[0109] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0110] 18)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)、2)、4)或6)至17)中任一项的式(I)化合物，其中

[0111] R5代表氢或氟；

[0112] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0113] 19)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IAr)化合物

[0114]

[0115] 其中

[0116] R1代表杂芳基-(C1-2)烷基，其中该杂芳基是含有1、2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经(C1-4)烷基单取代或二取代；或杂环基-(C1-2)烷基，其中该杂环基是含有1或2个氮原子且环化至苯基或吡啶基环的5元或6元单环非芳香族环，且其中该杂环基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由(C1-4)烷基及氧代基组成的群；

[0117] R2代表氢或甲基；

[0118] X及Y代表＝CH-且R3S代表氢、卤素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基；或X代表＝CH-或＝N-，Y代表＝N-且R3S代表氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基；

[0119] R4代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；且

[0120] R5代表氢、卤素或(C1-2)氟烷基；

[0121] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0122] 20)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)的式(IAr)化合物，其中：

[0123] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；或杂环基-甲基，其是选自2-氧代基-二氢吲哚-1-基-甲基及2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基；

[0124] R2代表氢或甲基；

[0125] X及Y代表＝CH-且R3S代表氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或X代3S
表＝CH-或＝N-，Y代表＝N-且R 代表氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-氨基；

[0126] R4代表氢、氟或三氟甲基；且

[0127] R5代表氢或氟；

[0128] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0129] 21)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)的式(IAr)化合物，其中：

[0130] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是含有2或3个氮原子的5元至10元单环或二环芳香族环，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

[0131] R2代表氢或甲基；

[0132] X代表＝N-；

[0133] Y代表＝N-；

[0134] R3S代表氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-氨基；

[0135] R4代表氢、氟或三氟甲基；且

[0136] R5代表氢或氟；

[0137] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0138] 22)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)至21)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0139] R1代表杂芳基-甲基，其中该杂芳基是选自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中该杂芳基未经取代或经甲基单取代或二取代；

[0140] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0141] 23)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)至21)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0142] R1代表(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基；

[0143] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0144] 24)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)、20)、22)或23)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0145] X及Y代表＝CH-；

[0146] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0147] 25)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)、20)、22)或23)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0148] X代表＝CH-且Y代表＝N-；

[0149] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0150] 26)本发明的又一实施例是关于根据实施例19)、20)、22)或23)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0151] X代表＝N-且Y代表＝N-；

[0152] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0153] 27)本发明的又一实施例是关于根据实施例25)或26)中任一项的式(IAr)化合物，其中

[0154] R3S代表(C1-4)烷基或(C1-2)氟烷基；

[0155] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0156] 28)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至27)中任一项的式(I)化合物，其中倘若R2代表氢，则哌嗪环中附接至R2的碳原子是非手性的，且倘若R2代表甲基，则为(R)构形；

[0157] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0158] 29)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至27)中任一项的式(I)化合物，其中倘若R2代表氢，则哌嗪环中附接至R2的碳原子是非手性的，且倘若R2代表甲基，则为(S)构形；

[0159] 且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0160] 30)如实施例1)中所定义的式(I)化合物的实例是选自由以下组成的群：

[0161] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0162] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0163] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(4-乙基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0164] 1-{(R)-4-[2-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0165] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0166] 1-{(R)-4-[2-(5-氯-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0167] 2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-噻唑-4-甲腈；

[0168] 2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-噻唑-5-甲腈；

[0169] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0170] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0171] 2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯并噻唑-6-甲腈；

[0172] 1-[(R)-4-(2-苯并噁唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0173] 1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0174] 1-{(R)-4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0175] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0176] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0177] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0178] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0179] 1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0180] 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0181] 1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0182] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0183] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0184] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0185] 1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮；

[0186] 1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮；

[0187] 1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮；

[0188] 1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0189] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0190] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0191] 1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

[0192] 1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-乙酮；

[0193] 1-(2-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；

[0194] 1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0195] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0196] 1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0197] 2-(2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0198] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0199] 1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

[0200] 1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0201] 1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0202] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0203] 1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

[0204] 2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0205] 2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0206] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

[0207] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

[0208] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0209] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0210] 1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

[0211] 1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0212] 1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0213] 1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；

[0214] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0215] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0216] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0217] 1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；

[0218] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0219] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0220] 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0221] 1-[(R)-4-(2-环丙烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0222] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0223] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0224] 1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；

[0225] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(噁唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0226] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-吲哚-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0227] 1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-甲基-丙-1-酮；

[0228] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0229] 1-[(R)-4-(2-环戊烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0230] 1-[(R)-4-(2-环己烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0231] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-((R)-1,2,3,4-四氢-萘-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0232] 1-[(R)-4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0233] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0234] 1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0235] 1-{(R)-4-[2-(3,4-二氯-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0236] 1-{(R)-4-[2-(3-二甲基氨基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0237] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0238] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0239] (R)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-丙-1-酮；

[0240] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(1-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0241] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0242] 3-(4-氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙-1-酮；

[0243] 1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-3-苯基-丙-1-酮；

[0244] 3-(3,4-二氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙-1-酮；

[0245] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(喹啉-6-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0246] 1-{(R)-4-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0247] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0248] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0249] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0250] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0251] 1-{(R)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0252] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0253] 1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0254] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0255] 4-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苄腈；

[0256] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0257] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0258] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0259] 1-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0260] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0261] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0262] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0263] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0264] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0265] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0266] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-5-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0267] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0268] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0269] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0270] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0271] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0272] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-((R)-2-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；

[0273] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-噻唑-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0274] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0275] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0276] 1-{(R)-4-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0277] 2-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-噻唑-4-甲腈；

[0278] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0279] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0280] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0281] 1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0282] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0283] 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0284] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0285] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0286] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

[0287] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0288] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0289] 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0290] 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0291] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0292] 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；

[0293] 1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

[0294] 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0295] 8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0296] 8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0297] 8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0298] 8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0299] 8-{4-[2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0300] 1-{2-[4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代基-乙基}-3-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

[0301] 1-甲基-3-{2-氧代基-2-[4-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

[0302] 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；

[0303] 1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；

[0304] 5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0305] 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；

[0306] 5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯；及

[0307] 1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；

[0308] 或该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。

[0309] 31)因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物、如实施例19)中所定义的式(IAr)化合物、及受实施例2)至18)及20)至30)中任一项的特征进一步限制的该等化合物(其皆考虑到其各自的依赖性)；其医药上可接受的盐；及该等化合物作为药剂尤其用于治疗与CXCR3受体功能障碍或经由CXCR3传导信号的配体功能障碍有关的病症(例如尤其自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症)的用途。因此，与式(I)及(IAr)化合物有关的以下实施例尤其可能且意欲且同时以个别形式揭示：1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、6+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、9+1、9+2+1、10+1、10+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+9+1、10+9+2+1、11+1、11+2+
1、11+4+1、11+6+1、11+6+2+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+9+1、11+9+2+1、12+1、12+2+1、12+4+1、12+6+1、
12+6+2+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、
12+8+4+1、12+8+5+1、12+9+1、12+9+2+1、13+1、13+2+1、13+4+1、13+6+1、13+6+2+1、13+7+1、
13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+
1、13+9+1、13+9+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+6+1、14+6+2+1、14+7+1、14+
7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、
14+9+1、14+9+2+1、15+1、15+6+1、15+6+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+9+1、15+9+2+1、16+1、16+2+1、16+
3+1、16+4+1、16+5+1、16+6+1、16+6+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+7+3+1、16+7+4+1、16+7+5+1、
16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+4+1、16+8+5+1、16+9+1、16+9+2+1、16+10+1、16+10+2+1、
16+10+6+1、16+10+6+2+1、16+10+7+1、16+10+7+2+1、16+10+7+3+1、16+10+7+4+1、16+10+7+5+1、16+10+8+1、16+10+8+2+1、16+10+8+3+1、16+10+8+4+1、16+10+8+5+1、16+10+9+1、16+10+
9+2+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+4+1、16+11+6+1、16+11+6+2+1、16+11+7+1、16+11+7+2+
1、16+11+7+3+1、16+11+7+4+1、16+11+7+5+1、16+11+8+1、16+11+8+2+1、16+11+8+3+1、16+11+8+4+1、16+11+8+5+1、16+11+9+1、16+11+9+2+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+4+1、16+12+6+
1、16+12+6+2+1、16+12+7+1、16+12+7+2+1、16+12+7+3+1、16+12+7+4+1、16+12+7+5+1、16+12+8+1、16+12+8+2+1、16+12+8+3+1、16+12+8+4+1、16+12+8+5+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+4+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+7+1、16+13+7+2+1、16+13+7+3+1、16+13+7+4+1、16+13+7+5+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+4+1、16+13+8+5+1、16+13+9+1、16+13+9+2+1、16+14+1、16+14+2+1、16+14+3+1、16+14+4+1、16+14+5+1、16+14+6+1、16+14+6+2+1、16+14+7+1、16+14+7+2+1、16+14+7+3+1、16+14+7+4+1、16+14+
7+5+1、16+14+8+1、16+14+8+2+1、16+14+8+3+1、16+14+8+4+1、16+14+8+5+1、16+14+9+1、16+
14+9+2+1、16+15+1、16+15+6+1、16+15+6+2+1、16+15+7+1、16+15+7+2+1、16+15+7+3+1、16+
15+7+4+1、16+15+7+5+1、16+15+8+1、16+15+8+2+1、16+15+8+3+1、16+15+8+4+1、16+15+8+5+
1、16+15+9+1、16+15+9+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+1、17+5+1、17+6+1、17+6+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+7+4+1、17+7+5+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+4+1、17+8+5+1、17+9+1、17+9+2+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+6+1、17+10+6+2+1、17+10+7+1、17+10+
7+2+1、17+10+7+3+1、17+10+7+4+1、17+10+7+5+1、17+10+8+1、17+10+8+2+1、17+10+8+3+1、
17+10+8+4+1、17+10+8+5+1、17+10+9+1、17+10+9+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+4+1、17+
11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+11+7+3+1、17+11+7+4+1、17+11+7+5+1、
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1、28+17+13+1、28+17+13+2+1、28+17+13+4+1、28+17+13+6+1、28+17+13+6+2+1、28+17+13+7+1、28+17+13+7+2+1、28+17+13+7+3+1、28+17+13+7+4+1、28+17+13+7+5+1、28+17+13+8+1、
28+17+13+8+2+1、28+17+13+8+3+1、28+17+13+8+4+1、28+17+13+8+5+1、28+17+13+9+1、28+
17+13+9+2+1、28+17+14+1、28+17+14+2+1、28+17+14+3+1、28+17+14+4+1、28+17+14+5+1、28+17+14+6+1、28+17+14+6+2+1、28+17+14+7+1、28+17+14+7+2+1、28+17+14+7+3+1、28+17+14+7+4+1、28+17+14+7+5+1、28+17+14+8+1、28+17+14+8+2+1、28+17+14+8+3+1、28+17+14+8+4+1、28+17+14+8+5+1、28+17+14+9+1、28+17+14+9+2+1、28+17+15+1、28+17+15+6+1、28+17+
15+6+2+1、28+17+15+7+1、28+17+15+7+2+1、28+17+15+7+3+1、28+17+15+7+4+1、28+17+15+7+5+1、28+17+15+8+1、28+17+15+8+2+1、28+17+15+8+3+1、28+17+15+8+4+1、28+17+15+8+5+
1、28+17+15+9+1、28+17+15+9+2+1、28+19+1、28+20+19+1、28+21+19+1、28+22+19+1、28+22+
20+19+1、28+22+21+19+1、28+23+19+1、28+23+20+19+1、28+23+21+19+1、28+24+19+1、28+24+20+19+1、28+24+22+19+1、28+24+22+20+19+1、28+24+22+21+19+1、28+24+23+19+1、28+24+
23+20+19+1、28+24+23+21+19+1、28+25+19+1、28+25+20+19+1、28+25+22+19+1、28+25+22+
20+19+1、28+25+22+21+19+1、28+25+23+19+1、28+25+23+20+19+1、28+25+23+21+19+1、28+
26+19+1、28+26+20+19+1、28+26+22+19+1、28+26+22+20+19+1、28+26+22+21+19+1、28+26+
23+19+1、28+26+23+20+19+1、28+26+23+21+19+1、29+1、29+2+1、29+3+1、29+4+1、29+5+1、29+6+1、29+6+2+1、29+7+1、29+7+2+1、29+7+3+1、29+7+4+1、29+7+5+1、29+8+1、29+8+2+1、29+8+3+1、29+8+4+1、29+8+5+1、29+9+1、29+9+2+1、29+10+1、29+10+2+1、29+10+6+1、29+10+6+2+
1、29+10+7+1、29+10+7+2+1、29+10+7+3+1、29+10+7+4+1、29+10+7+5+1、29+10+8+1、29+10+8+2+1、29+10+8+3+1、29+10+8+4+1、29+10+8+5+1、29+10+9+1、29+10+9+2+1、29+11+1、29+11+
2+1、29+11+4+1、29+11+6+1、29+11+6+2+1、29+11+7+1、29+11+7+2+1、29+11+7+3+1、29+11+7+4+1、29+11+7+5+1、29+11+8+1、29+11+8+2+1、29+11+8+3+1、29+11+8+4+1、29+11+8+5+1、29+11+9+1、29+11+9+2+1、29+14+1、29+14+2+1、29+14+3+1、29+14+4+1、29+14+5+1、29+14+6+
1、29+14+6+2+1、29+14+7+1、29+14+7+2+1、29+14+7+3+1、29+14+7+4+1、29+14+7+5+1、29+14+8+1、29+14+8+2+1、29+14+8+3+1、29+14+8+4+1、29+14+8+5+1、29+14+9+1、29+14+9+2+1、29+17+1、29+17+2+1、29+17+3+1、29+17+4+1、29+17+5+1、29+17+6+1、29+17+6+2+1、29+17+7+
1、29+17+7+2+1、29+17+7+3+1、29+17+7+4+1、29+17+7+5+1、29+17+8+1、29+17+8+2+1、29+17+8+3+1、29+17+8+4+1、29+17+8+5+1、29+17+9+1、29+17+9+2+1、29+17+10+1、29+17+10+2+1、
29+17+10+6+1、29+17+10+6+2+1、29+17+10+7+1、29+17+10+7+2+1、29+17+10+7+3+1、29+17+
10+7+4+1、29+17+10+7+5+1、29+17+10+8+1、29+17+10+8+2+1、29+17+10+8+3+1、29+17+10+8+4+1、29+17+10+8+5+1、29+17+10+9+1、29+17+10+9+2+1、29+17+11+1、29+17+11+2+1、29+17+11+4+1、29+17+11+6+1、29+17+11+6+2+1、29+17+11+7+1、29+17+11+7+2+1、29+17+11+7+3+
1、29+17+11+7+4+1、29+17+11+7+5+1、29+17+11+8+1、29+17+11+8+2+1、29+17+11+8+3+1、29+17+11+8+4+1、29+17+11+8+5+1、29+17+11+9+1、29+17+11+9+2+1、29+17+12+1、29+17+12+2+1、29+17+12+4+1、29+17+12+6+1、29+17+12+6+2+1、29+17+12+7+1、29+17+12+7+2+1、29+17+12+7+3+1、29+17+12+7+4+1、29+17+12+7+5+1、29+17+12+8+1、29+17+12+8+2+1、29+17+12+
8+3+1、29+17+12+8+4+1、29+17+12+8+5+1、29+17+12+9+1、29+17+12+9+2+1、29+17+13+1、29+17+13+2+1、29+17+13+4+1、29+17+13+6+1、29+17+13+6+2+1、29+17+13+7+1、29+17+13+7+2+1、29+17+13+7+3+1、29+17+13+7+4+1、29+17+13+7+5+1、29+17+13+8+1、29+17+13+8+2+1、
29+17+13+8+3+1、29+17+13+8+4+1、29+17+13+8+5+1、29+17+13+9+1、29+17+13+9+2+1、29+
17+14+1、29+17+14+2+1、29+17+14+3+1、29+17+14+4+1、29+17+14+5+1、29+17+14+6+1、29+
17+14+6+2+1、29+17+14+7+1、29+17+14+7+2+1、29+17+14+7+3+1、29+17+14+7+4+1、29+17+
14+7+5+1、29+17+14+8+1、29+17+14+8+2+1、29+17+14+8+3+1、29+17+14+8+4+1、29+17+14+8+5+1、29+17+14+9+1、29+17+14+9+2+1、29+17+15+1、29+17+15+6+1、29+17+15+6+2+1、29+17+15+7+1、29+17+15+7+2+1、29+17+15+7+3+1、29+17+15+7+4+1、29+17+15+7+5+1、29+17+15+
8+1、29+17+15+8+2+1、29+17+15+8+3+1、29+17+15+8+4+1、29+17+15+8+5+1、29+17+15+9+1、
29+17+15+9+2+1、29+19+1、29+20+19+1、29+21+19+1、29+22+19+1、29+22+20+19+1、29+22+
21+19+1、29+23+19+1、29+23+20+19+1、29+23+21+19+1、29+24+19+1、29+24+20+19+1、29+24+22+19+1、29+24+22+20+19+1、29+24+22+21+19+1、29+24+23+19+1、29+24+23+20+19+1、29+
24+23+21+19+1、29+25+19+1、29+25+20+19+1、29+25+22+19+1、29+25+22+20+19+1、29+25+
22+21+19+1、29+25+23+19+1、29+25+23+20+19+1、29+25+23+21+19+1、29+26+19+1、29+26+
20+19+1、29+26+22+19+1、29+26+22+20+19+1、29+26+22+21+19+1、29+26+23+19+1、29+26+
23+20+19+1、29+26+23+21+19+1及30+1；在上述列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同的个别实施例由逗号分开。换言之，例如，“6+
2+1”是指依赖于实施例2)且依赖于实施例1)的实施例6)，即实施例“6+2+1”对应于进一步受实施例2)及6)的特征限制的实施例1)的化合物。

[0310] 倘若使用化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类的复数形式，则此亦欲指单一化合物、盐、疾病或诸如此类。

[0311] 若适当且方便，如在实施例1)至31)中任一项中所定义对式(I)化合物的任何提及均应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。

[0312] 术语“医药上可接受的盐”是指仍保留主体化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒物学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此取决于主体化合物中的存在的碱性及/或酸性基团。对于参考文献，例如参见“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑),RSC Publishing,2012。

[0313] 本发明亦包括经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，该等化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子已各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐是在本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性改良。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。可以类似于下文中所述的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式(I)化合物。

[0314] 每当使用词语“介于……之间”阐述数值范围时，应了解所指示范围的端点数值明确地包括在该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。

[0315] 除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，本文所用术语“室温”是指约25℃的温度。

[0316] 如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(例如尤其口服)或非经肠给药(包括局部施加或吸入)的医药组合物形式。

[0317] 医药组合物的产生可以任一本领域技术人员所熟悉的方式(例如，参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑(galenical)给药形式来实现。

[0318] 本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)化合物。

[0319] 在本发明的较佳实施例中，所投与量包含介于每天1mg与1000mg之间、具体而言介于每天5mg与500mg之间、更具体而言介于每天25mg与400mg之间、尤其介于每天50mg与200mg之间。

[0320] 为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则该等化合物同样适用于制备用于预防或治疗该等疾病的药剂。

[0321] 本发明的另一方面是关于预防或治疗患者中下文所提及疾病或病症的方法，其包含向该患者投与医药活性量的如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。

[0322] 如实施例1)至31)中任一项中所定义的式(I)化合物或其医药上可接受的盐可用于预防或治疗与CXCR3受体的功能障碍或经由CXCR3传导信号的配体功能障碍有关的病症。

[0323] 该等与CXCR3受体或其配体功能障碍有关的病症是需要人类CXCR3受体调节剂的疾病或病症。以上所提及的病症具体而言可定义为包含自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。

[0324] 自体免疫病症可定义为包含类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；发炎性肠病(IBD；包含克隆氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；抗磷脂综合征；甲状腺炎，例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴球性甲状腺炎；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝塞特氏病(Behcet's disease)相关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎综合征；变应性脑脊髓炎；特应性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；及感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎。

[0325] 发炎性疾病可定义为包含哮喘；COPD；动脉粥样硬化；心肌炎；干眼病(包含休格伦氏干眼综合征( dry eye syndrome))；肌病变(包含发炎性肌病变)；类肉瘤病；尤其与类肉瘤病相关联的肺动脉高血压；及肥胖症。

[0326] 传染病可定义为包含由各种感染物介导的疾病及由其产生的并发症；例如疟疾、脑型疟、麻疯、结核病、流行性感冒、弓虫病、登革热(dengue)、B型及C型肝炎、单纯性疱疹、利什曼原虫病(leishmania)、砂眼衣原体、莱姆病(lyme disease)、西尼罗病毒(west nile virus)。

[0327] 移植排斥可定义为包含移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；移植物对抗宿主疾病；及慢性同种异体移植血管病变。

[0328] 纤维化可定义为包含肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(PBC)及自体免疫性肝炎)、特发性肺纤维化、肾纤维化、心肌内膜纤维化、全身性硬化症及关节纤维化。

[0329] 神经变性病症可定义为包含神经变性及涉及神经元死亡的病况，例如多发性硬化(包括复发缓解型多发性硬化及进行性多发性硬化)、阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏舞蹈症、HIV相关痴呆、朊病毒介导的神经变性、癫痫、中风、大脑局部缺血、大脑性麻痹、视神经脊髓炎、临床孤立综合征、阿尔珀氏病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体(Lewy bodies)痴呆、雷特氏综合征(Rett syndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、发作性睡病、舌咽神经痛、轻度认知功能减退、认知功能减退、脊髓性肌肉萎缩症及脑型疟。

[0330] 癌症可定义为包含所有种类的癌症，例如大肠癌、直肠癌、乳癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、脾脏癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、睪丸癌、甲状腺癌、胰脏癌、脑肿瘤、血液肿瘤、嗜碱性腺癌、催乳素瘤、高乳促素血症、腺瘤、子宫内膜癌、结肠癌；慢性淋巴球性白血病(CLL)；且尤其彼等癌症的转移扩散。

[0331] 特定而言，根据实施例1)至31)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一者、若干或所有的疾病：

[0332] 1)选自以下的自体免疫病症：类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；发炎性肠病(IBD；包含克隆氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；牛皮癣；狼疮性肾炎；及I型糖尿病；

[0333] 2)选自以下的发炎性疾病：COPD；干眼综合征(包含休格伦氏 干眼综合征)；肌病变(包含发炎性肌病变)；及类肉瘤病；

[0334] 3)选自移植物抗宿主疾病的移植排斥；

[0335] 4)选自肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(PBC)及自体免疫性肝炎)的纤维化；及[0336] 5)选自格林-巴利综合征的神经变性病症。

[0337] 式(I)化合物的制备

[0338] 本发明的又一方面是制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可自市售或熟知的起始材料根据实验部分中所述的方法；藉由类似方法；或根据下文所列示反应的一般顺序来制备，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6是如针对式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确1 2 3 4 5 6
地定义，或者如实验章节中所定义。在一些情形中，通用基团R 、R 、R、R、R及R可与以下方案中所说明的总成不兼容且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于本讨论的目的，将假设该等保护基团视需要处于适当位置。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其其医药上可接受的盐。

[0339] 一般制备途径：

[0340] 式(I)化合物的制备

[0341]

[0342] 方案1

[0343] 式(I)化合物(其中R3代表芳基、杂芳基或Cbz)可遵循方案1中所述的合成路径获得。可在配体(例如DavePhos或RuPhos)存在下、在碱(例如KOtBu或NaOtBu)存在下、在甲苯中使用催化剂(例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)并于介于80℃与90℃之间的温度下加热实施Buchwald型反应以使式(II)化合物与式(III)化合物(其中R3代表芳基或杂芳基且X代表氯、溴或碘)偶合。式(II)化合物的氮原子亦可使用本领域技术人员已知的标准条件(如在TEA存在下于DCM中并于约0℃的温度下与氯甲酸苄基酯反应)经Cbz基团保护。随后可在标准酸性条件下、较佳使用适宜溶剂(例如EA、二噁烷、Et2O、MeOH、EtOH或其混合物)中的HCl及于约室温的温度下使式(IV)的中间体的Boc保护基团裂解，以产生式(I)化合物。最后，式(I)化合物可藉由使用标准肽偶合方法(例如HOBT、EDCI、DCC、HATU、HOAT或其组合、或其聚合物负载形式)、视情况在适宜碱(例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉)存在下及在适宜溶剂(例如DCM、THF、DMF或其混合物)中、较佳于约室温的温度下使式(I)化合物与式(VI)的羧酸衍生物偶合来制备。

[0344] 或者，式(I)化合物(其中R3不同于Cbz)可自式(I)化合物(其中R3代表Cbz)遵循方案2中所述的途径来制备。

[0345]

[0346] 方案2

[0347] 可用甲酸铵及Pd/C在回流MeOH中处理式(I)化合物(其中R3是Cbz)。可使用已经针对方案1所述的条件使所得式(I)化合物与式(III)化合物经受Buchwald型反应。Buchwald反应的替代条件可为Pd2(dba)3作为钯来源、在作为配体的2-(二环己基膦基)联苯存在下使用NaOtBu作为碱、在DME中并于约100℃的温度下加热。式(I)化合物亦可在碱(例如TEA或DIPEA)存在下、在适宜溶剂(例如MeCN)中并于约80℃的温度下用于与式(III)化合物(其中R3代表杂芳基且X代表氯)的芳香族亲核取代型反应。此外，可使用酰胺偶合型反应的标准条件(例如已经针对方案1所述的那些条件)使式(I)化合物与式(III)的羧酸衍生物(其中R3代表R6-羰基且X代表-OH)反应。另外，可在碱(例如DIPEA或TEA)存在下、在溶剂(例如DCM、THF或DMF)中及于约0℃的温度下使式(I)化合物与式(III)的磺酰氯衍生物(其中R3代表芳基-(C1-2)烷基-磺酰基且X代表氯)反应。或者，可在碱(例如TEA或DIPEA)存在下、在溶剂(例如DCM、THF、DMF或EtOH)中及于约室温的温度下使式(I)化合物与式(III)化合物(其中R3代表芳基-(C1-2)烷基且X代表氯、溴或碘)经受烷基化型反应。

[0348] 式(I)化合物(其中R4代表溴、氰基或三氟甲基且R5代表氢)可藉由替代途径自式(I)化合物(其中R4及R5二者皆代表氢)制备，如方案3中所示。

[0349]

[0350] 方案3

[0351] 可于约室温的温度下使用MeCN中的NBS在哌嗪环的对位溴化式(I)化合物(其中R3代表Cbz且R4及R5二者皆代表氢)，以产生式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氢)。此外，可将式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氢)转移至式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表三氟甲基或氰基且R5代表氢)中。举例而言，可使用标准条件在1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)、DCM复合物及二噁烷中的KOAc存在下并于约80℃的温度下加热用硼酸酯基团(例如双(频哪醇)二硼)代替溴原子。随后可使用CuI、1,10-啡啉、3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂噁唑(benziodoxole)及DME中的K2CO3并于约35℃的温度下加热将硼酸酯基团转化成三氟甲基，以产生式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表三
5
氟甲基且R代表氢)。此外，可使用标准条件(例如NMP中的CuCN)并于约130℃的温度下加热用氰基代替式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氢)的溴原子。

[0352] 式(II)化合物的制备

[0353] 式(II)化合物可遵循方案4中所列示的程序制备。

[0354]

[0355] 方案4

[0356] 可使用Pd2(dba)3作为催化剂、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘作为配体及Cs2CO3作为碱、在甲苯中并于约120℃的温度下加热使式(VIII)化合物(其中Y代表氯或溴)与式(IX)的胺衍生物以Buchwald型反应进行反应，以提供式(X)化合物。可使用标准碱性条件(例如EtOH及水的混合物中的K2CO3)并于约90℃的温度下加热使式(X)化合物的三氟乙酰基保护基团裂解。

[0357] 或者，式(II)化合物(其中R4及R5二者皆代表氢)可根据方案5中所述的程序制备。

[0358]

[0359] 方案5

[0360] 可使用催化剂(例如Pd2(dba)3)、在配体(例如外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)存在下、在碱(例如NaOtBu)存在下、在甲苯中并于约90℃的温度下加热使8-溴异喹啉及式(IX)的胺衍生物经受Buchwald型反应。可使用氧化铂(IV)在溶剂(例如异丙醇)中并在约6巴的氢压力下将所得式(XI)化合物还原为式(II)的四氢异喹啉衍生物。

[0361] 式(VII)化合物的制备

[0362] 合成式(I)化合物的替代路径于下文示于方案6中。

[0363]

[0364] 方案6

[0365] 式(I)化合物可自式(X)化合物开始以三个连续步骤(即Boc裂解、之后与式(VI)的羧酸衍生物酰胺偶合反应及最后使用如上文所述反应条件移除三氟乙酰基)获得。

[0366] 式(VIII)化合物的制备

[0367] 式(VIII)化合物可根据方案7中所述的合成途径制备。

[0368] 式(VIII)化合物(其中R4代表氟，R5代表氢且Y代表溴)可自8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐开始制备(WO2013/093842)。使用标准条件、使用吡啶中的三氟乙酸酐并于约0℃的温度下冷却将胺官能基保护为三氟乙酰基。

[0369] 式(VIII)化合物(其中R4及R5二者皆代表氟且Y代表溴)可以两个步骤自市售5,6-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉开始制备。可如上文所述将胺官能基保护为三氟乙酰基。在催化剂(例如FeCl3)存在下、在DCM中及在约0℃至约RT的温度下使用溴在R4-基团的对位溴化所得中间体。

[0370] 式(VIII)化合物(其中R4或R5中的一者代表三氟甲基，其中的另一者代表氢且Y代表氯)可以三个步骤自相应的市售2-(3-氯-三氟甲基-苯基)乙腈衍生物制备。可于约0℃至约75℃的温度下使用THF中的BH3-THF复合物将起始化合物的氰基还原成氨基甲基。如上文所述将胺官能基保护为三氟乙酰基。最后，可藉由于AcOH及H2SO4的混合物中及于约室温的温度下与对甲醛反应来环化三氟乙酰胺衍生物以产生式(VIII)化合物。其他式(VIII)化合物(其中Y代表氯或溴)可类似地制备。

[0371]

[0372] 方案7

[0373] 式(I)化合物有市售或可根据WO2013/114332或实验部分中给出的程序合成。

[0374] 每当式(I)化合物是以镜像异构物的混合物形式获得时，镜像异构物可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如，藉由非镜像异构盐的形成及分离或藉由在手性固定相(例如Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱)上HPLC。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH或iPrOH，在诸如TEA、DEA等胺存在或不存在下)及洗脱剂B(己烷或MeCN)的等梯度混合物、以0.8mL/min至16mL/min的流速。

[0375] 实验部分：

[0376] 缩写(本文及上文说明中所用)：

[0377] Ac        乙酰基

[0378] aq.       水性

[0379] BINAP     外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

[0380] Boc       叔丁氧基羰基

[0381] 盐水      饱和NaCl水溶液

[0382] BSA       牛血清白蛋白

[0383] Bu        丁基(例如于tBuLi＝tert.-BuLi＝叔丁基锂中)

[0384] Cbz       苄基氧基羰基

[0385] CC        硅胶上管柱层析

[0386] CHO       中国仓鼠卵巢

[0387] CV        管柱体积

[0388] d         双峰

[0389] DavePhos  2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯

[0390] dba       二亚苄基丙酮

[0391] DCC       1,3-二环己基碳二亚胺

[0392] DCM       二氯甲烷

[0393] DEA       二乙胺

[0394] DIPEA     N-乙基二异丙基胺

[0395] DME       1,2-二甲氧基乙烷

[0396] DMF       二甲基甲酰胺

[0397] DMSO      二甲亚砜

[0398] EA        乙酸乙酯

[0399] EDCI      N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(呈HCl盐

[0400]           形式)

[0401] Eq        当量

[0402] Et        乙基

[0403] EtOH      乙醇

[0404] FBS       胎牛血清

[0405] FLIPR     荧光成像板读取器

[0406] Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[双(羧基甲基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙氧

[0407]           基)-4-(2,7-二氟-6-羟基-3-氧代基-3H-呫吨-9-基)苯

[0408]           基](羧基甲基)氨基}乙酸

[0409] G418      (2R,3S,4R,5R,6S)-5-氨基-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二

[0410]           氨基-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-甲基氨

[0411]           基噁烷-2-基]氧基-2-羟基环己基]氧基-2-(1-羟基乙

[0412]           基)噁烷-3,4-二醇

[0413] h         小时

[0414] HATU      六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲

[0415]           基脲鎓

[0416] HBSS      汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution)

[0417] HEPES     4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸

[0418] Hept      庚烷

[0419] HOAT      7-氮杂-1-羟基苯并三唑

[0420] HOBT      1-羟基苯并三唑，水合物

[0421] HPLC      高效液相层析

[0422] iPr       异丙基

[0423] LC        液相层析法

[0424] m         多重峰

[0425] M         摩尔浓度[mol L-1]

[0426] Me        甲基

[0427] MS        质谱法

[0428] min       分钟

[0429] N         当量浓度

[0430] NaOtBu    (叔)丁醇钠

[0431] NBS       N-溴-琥珀酰亚胺

[0432] NMP       1-甲基-2-吡咯啶酮

[0433] org.      有机

[0434] Pd/C      碳载钯

[0435] Ph        苯基

[0436] PL-       聚合物负载-

[0437] PL-HCO3   含有HCO3-四级胺盐的StratoSpheresTM固相萃取柱

[0438] q         四重峰

[0439] RT        室温

[0440] RuPhos    2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯

[0441] s         单峰

[0442] Sat.      饱和

[0443] Si-DCC    Silicabond DCC

[0444] t         三重峰

[0445] TEA       三乙胺

[0446] TFA       三氟乙酸

[0447] THF       四氢呋喃

[0448] tR        保留时间

[0449] I.化学

[0450] 以下实例阐释本发明生物活性化合物的制备，但完全不限制其范畴。

[0451] 一般而言：所有温度皆以摄氏温度(℃)陈述。除非另有说明，否则反应于RT下在氩气氛下发生，且在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中进行。

[0452] 所用的表征方法：

[0453] 使用以下洗脱条件获得LC-MS保留时间：

[0454] A)LC-MS(A)：

[0455] 使用来自Waters且于Acquity UPLC管柱管理器(Column Manager)(60℃)中恒温的Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.05％甲酸；溶剂B＝乙腈+0.045％甲酸。洗脱剂流速为1mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0456]t(min) 0 1.4 1.8 1.9 2.0
溶剂A(％) 98 5 2 2 98
溶剂B(％) 2 95 98 98 2

[0457] B)LC-MS(B)：

[0458] Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱，于40℃下恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0459]t(min) 0 1.0 1.45 1.55
溶剂A(％) 95 5 5 95
溶剂B(％) 5 95 95 5

[0460] C)LC-MS(C)：

[0461] Waters XBridge C18,5μm,4.6×50mm管柱，未恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.1％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0462]t(min) 0 0.75 1.45 1.55
溶剂A(％) 95 5 5 95
溶剂B(％) 5 95 95 5

[0463] D)LC-MS(D)：

[0464] Accucore C18,2.6μm,2.1×50mm管柱，于40℃下恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝乙腈；溶剂B＝水+0.05％NH4OH+2％乙腈。洗脱剂流速为1.2mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0465]t(min) 0 2.1 2.4 2.45 2.60
溶剂A(％) 5 95 95 5 5
溶剂B(％) 95 5 5 95 95

[0466] E)LC-MS(E)：

[0467] Accucore C18,2.6μm,2.1×50mm管柱，于40℃下恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝乙腈；溶剂B＝水+0.05％NH4OH+2％乙腈。洗脱剂流速为1.2mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0468]t(min) 0 1.2 1.5 1.55 1.7
溶剂A(％) 5 95 95 5 5
溶剂B(％) 95 5 5 95 95

[0469] 所用制备型LC-MS方法：

[0470] 使用下文所述的条件实施藉由制备型LC-MS的纯化。

[0471] I)制备型LC-MS(I)：

[0472] 使用X-Bridge管柱(Waters Prep C18,10μm,30×75mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0473]t(min) 0 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 95 95 30 30

[0474] II)制备型LC-MS(II)：

[0475] 使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×1000mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为100mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0476]t(min) 0 0.6 7.8 9.2 9.5 10.0
溶剂A(％) 60 60 5 5 60 60
溶剂B(％) 40 40 95 95 40 40

[0477] III)制备型LC-MS(III)：

[0478] 使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm,30×75mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0479]t(min) 0 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 95 95 20 20

[0480] IV)制备型LC-MS(IV)：

[0481] 使用XBridge管柱(Waters Prep C18 5μm,19×50mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.1％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.1％甲酸。洗脱剂流速为40mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0482]t(min) 0 0.2 0.3 3.2 3.3 4.3 4.4
溶剂A(％) 60 60 50 20 95 95 5
溶剂B(％) 40 40 50 80 5 5 95

[0483] V)制备型LC-MS(V)：

[0484] 使用XBridge管柱(Waters Prep C18 5μm,19×50mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.1％HCOOH；溶剂B＝乙腈+0.1％HCOOH。洗脱剂流速为40mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0485]t(min) 0 0.2 0.3 3.2 3.3 4.3 4.4
溶剂A(％) 90 90 80 50 95 95 5
溶剂B(％) 10 10 20 50 5 5 95

[0486] VI)制备型LC-MS(VI)：

[0487] 使用Waters管柱(XBridge Prep C 18 10μm,19×50mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.1％NH4OH；溶剂B＝乙腈+0.1％NH4OH。洗脱剂流速为40mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0488]t(min) 0.0 0.3 4.2 4.3 5.3 6.0
溶剂A(％) 95 35 5 5 5 95
溶剂B(％) 5 65 95 95 95 5

[0489] VII)制备型LC-MS(VII)：

[0490] 使用Waters管柱(XBridge Prep C18,10μm,19×50mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.1％NH4OH；溶剂B＝乙腈+0.1％NH4OH。洗脱剂流速为40mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0491]t(min) 0 0.3 4.2 4.3 5.3 6.0
溶剂A(％) 75 50 20 5 5 95
溶剂B(％) 25 50 80 95 95 5

[0492] VIII)制备型LC-MS(VIII)：

[0493] 使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×1000mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为100mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

[0494]t(min) 0 0.6 7.8 9.2 9.5 10
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20

[0495] 所用制备型手性HPLC方法：

[0496] 藉由制备型手性HPLC的纯化是使用下文所述的条件实施。

[0497] I)制备型手性HPLC(I)：

[0498] 使用ChiralPak IC管柱(5μm,20×250mm)。洗脱溶剂是MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1，运行10分钟且流速为16mL/min。

[0499] 实例1：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0500] 1.1. 2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙胺：

[0501] 向2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙腈(5g)于THF(250mL)中的冰冷溶液中缓慢添加硼烷-四氢呋喃-复合物溶液(89mL,1M)。将所得溶液于0℃下搅拌5分钟并于75℃下加热1小时30分钟。在冰浴中冷却反应混合物并添加2N HCl。于0℃下继续搅拌10分钟。向所得澄清溶液中添加Na2CO3直至pH 8并用EA萃取混合物。用EA萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，以得到5.02g黄色油状物。LC-MS(B):tR＝0.58min；[M+H]+:224.10。

[0502] 1.2. N-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺：

[0503] 于0℃下向中间体1.1(5g)于DCM(56mL)中的溶液中添加吡啶(8.98mL)、之后添加三氟乙酸酐(4.7mL)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时并藉由添加冰/水骤冷。用DCM萃取所得混合物。将有机层用1M HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，以产生6.43g玫瑰色固体。LC-MS(B):tR＝0.93min。1H-NMR(CDCl3):7.63(d,1H,9.0Hz)；7.38(m,2H)；6.42(s,1H)；3.65(q,2H,7.0Hz及14.1Hz)；3.08(t,2H,7.3Hz)。

[0504] 1.3. 1-(8-氯-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0505] 向装有对甲醛(95％,1.27g)及中间体1.2(6.43g)的烧瓶中添加AcOH(37mL)及H2SO4(56mL)的溶液。将混合物于RT下搅拌1小时并冷却至0℃。添加冰/水并用EA萃取所得混合物。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，以得到6.1g黄色油状物。LC-MS(B):tR＝0.98min。1H-NMR(CDCl3):7.57(d,1H,8.5Hz)；7.44(d,1H,8.5Hz)；4.87(s,
1.3H)；4.85(s,0.7H)；3.91(dt,2H,17.8Hz,6.0Hz)；3.15(m,2H)。

[0506] 1.4.(R)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0507] 向中间体1.3(6.1g)于甲苯(122mL)中的溶液中添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(5.68g)、BINAP(145mg)及Cs2CO3(8.87g)。将混合物在真空下脱气并用氩回填三次。添加叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(421mg)并重复脱气。将反应混合物在氩下于120℃下搅拌过夜。在冷却后，添加K2CO3水溶液(20％)及EA。分离各相，将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。CC(Biotage，SNAP 100g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经7CV 
12至74)得到5.84g黄色粉末。LC-MS(B):tR＝1.07min；[M+H]+:496.21。

[0508] 1.5. 2,2,2-三氟-1-[8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮，盐酸盐：

[0509] 将中间体1.4(3.69g)于HCl(4M，于二噁烷中，37mL)中的混合物搅拌1.5小时。在减压下移除溶剂，以得到3.22g浅褐色固体。LC-MS(B):tR＝0.71min；[M+H]+:396.24。

[0510] 1.6. 1-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0511] 将中间体1.5(3.21g)、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(1.26g)及HATU(3.12g)于DIPEA(3.95mL)及DCM(59mL)中的混合物于RT下搅拌过夜。添加NaHCO3及DCM，分离各相并在真空中蒸发有机层。藉由CC(Biotage,SNAP 100g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：25达2CV，经5CV 25至100，100达6CV)纯化粗制物，以得到3.9g黄色固体。LC-MS(B):tR＝0.92min；[M+H]+:532.24。

[0512] 1.7. 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0513] 将中间体1.6(2.13g)及K2CO3(1.11g)于EtOH/水(39mL/39mL)中的混合物于90℃下搅拌0.5小时。在真空下移除EtOH并用EA萃取剩余水性混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发掉，以得到1.66g黄色发泡体。LC-MS(B):tR＝0.63min；[M+H]+:436.25。

[0514] 1.8. 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0515] 在氩下向装有2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑(40mg)的小瓶中添加中间体1.7(43.5mg)于脱气甲苯(1mL)中的溶液、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(3.45mg)、DavePhos(7.87mg)及叔丁醇钾(34.7mg)。将混合物脱气并于80℃下在氩下加热过夜。在真空中移除甲苯并将残余物吸收于DCM/水中。分离各相并蒸发掉有机层。将粗制物溶解于DMF(0.6mL)中并藉由制备型LC-MS(I)纯化，以得到11mg米色粉末。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:599.4。

[0516] 实例2至实例15是自适当氯或溴杂芳基衍生物开始并遵循实例1的步骤1.8中所述的程序合成。实例2至实例15的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件对于实例2至6及8至15为LC-MS(A)。所用LC-MS条件对于实例7为LC-MS(C)。

[0517]

[0518]

[0519]

[0520] 实例16：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0521] 16.1.(R)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0522] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体1.4代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.74min；[M+H]+:400.34。

[0523] 16.2.(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0524] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体16.1代替中间体1.7并用碘苯代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 10g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达
2CV)纯化该化合物。LC-MS(B):tR＝1.11min；[M+H]+:476.24。

[0525] 16.3. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0526] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体16.2代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+H]+:376.31。

[0527] 16.4. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0528] 此化合物使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法、用中间体16.3代替中间体1.5并用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。然而，藉由制备型LC-MS(II)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.27min；[M+H]+:535.3。

[0529] 实例17：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0530] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:567.4。

[0531] 实例18：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0532] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用3-溴茴香醚代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.26min；[M+H]+:565.4。

[0533] 实例19：1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0534] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.16min；[M+H]+:598.4。

[0535] 实例20：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0536] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:581.4。

[0537] 实例21：1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0538] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用1,4-二氯苯代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.35min；[M+H]+:569.4。

[0539] 实例22：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0540] 此化合物是使用类似于实例16的步骤16.2至16.4的方法的方法且用5-溴-2-(正丙基)嘧啶代替步骤16.2中的碘苯以三个步骤制备。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:579.4。

[0541] 实例23：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0542] 23.1.(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0543] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体16.1代替中间体1.7且用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，需要添加更多当量的碱、催化剂及配体以驱动反应前进。藉由CC(溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.08min；
[M+H]+:508.26。

[0544] 23.2. 2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉：

[0545] 将中间体23.1(660mg)于HCl(6.6mL，4M，于二噁烷中)及MeOH(2.2mL)中的溶液于RT下搅拌1.5小时。在真空下移除溶剂。将粗制物悬浮于MeCN/水中，过滤出悬浮液并藉由制备型LC-MS(III)纯化所得溶液，以得到170mg黄色粉末。LC-MS(B):tR＝0.69min；[M+H]+:408.36。

[0546] 23.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0547] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体23.2代替中间体1.5并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)、之后制备型手性HPLC(I)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:545.4。

[0548] 实例24：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0549] 此化合物是使用类似于实例23的步骤23.3的方法的方法且用(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.15min；[M+H]+:544.4。

[0550] 实例25：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮：

[0551] 此化合物是使用类似于实例23的步骤23.3的方法的方法且用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.10min；[M+H]+:516.4。

[0552] 实例26：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮：

[0553] 此化合物是使用类似于实例23的步骤23.3的方法的方法且用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.11min；[M+
+H]:517.3。

[0554] 实例27：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮：

[0555] 此化合物是使用类似于实例23的步骤23.3的方法的方法且用3-(1H-吡唑-1-基)+丙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]:
530.4。

[0556] 实例28：1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0557] 28.1. 4-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0558] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.4的方法的方法且用1-Boc-哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪来制备。LC-MS(B):tR＝1.05min；[M+H]+:482.03。

[0559] 28.2. 4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0560] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体28.1代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.73min；[M+H]+:386.10。

[0561] 28.3. 4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0562] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体28.2代替中间体1.7并用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 25g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.06min；[M+H]+:508.31。

[0563] 28.4. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-8-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0564] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体28.3代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.70min；[M+H]+:408.25。

[0565] 28.5. 1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0566] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体28.4代替中间体1.5并用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.1min；[M+H]+:567.4。

[0567] 实例29至实例33是自适当乙酸衍生物且遵循实例28的步骤28.5中所述的程序来合成。实例29至实例33的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0568]

[0569] 实例34：1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0570] 34.1.(S)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0571] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.4的方法的方法且用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪来制备。LC-MS(B):tR＝1.07min；[M+H]+:496.26。

[0572] 34.2.(S)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0573] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体34.1代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.76min；[M+H]+:400.31。

[0574] 34.3.(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0575] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体34.2代替中间体1.7并用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 25g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：8达4CV，经10CV 8至
66，66达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.09min；[M+H]+:522.31。

[0576] 34.4. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0577] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体34.3代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.71min；[M+H]+:422.26。

[0578] 34.5. 1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0579] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体34.4代替中间体1.5并用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:581.4。

[0580] 实例35至实例37是自适当乙酸衍生物且遵循实例34的步骤34.5中所述的程序来合成。然而，藉由制备型LC-MS(I)纯化实例35及37。实例35至实例37的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0581]

[0582] 实例38：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0583] 38.1.(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0584] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体16.1代替中间体1.7并用2-氯-6-氟苯并噻唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。藉由CC(溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.13min；[M+H]+:551.20。

[0585] 38.2. 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0586] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体38.1代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.78min；[M+H]+:451.18。

[0587] 38.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0588] 向装有(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(18.6mg)的小瓶中添加中间体38.2(45mg)于DMF/DIPEA(0.8mL/0.2mL)中的溶液，之后添加HATU(45.6mg)。将混合物于RT下在氩下搅拌2小时并经由用DCM/MeOH(1/1)预处理的PL-HCO3柱过滤。在真空中移除溶剂并藉由制备型LC-MS(IV)纯化吸收于DMSO/DMF(0.5mL,3/2)中的残余物，以得到30mg米色粉末。LC-MS(A):tR＝1.25min；[M+H]+:588.4。

[0589] 实例39至实例52是自适当乙酸衍生物(A1至A4)及适当胺衍生物(B1至B4)开始且遵循实例38的步骤38.3中所述的程序来合成。

[0590] 乙酸衍生物：A1：(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸；A2：吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸；A3：(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；A4：(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸。

[0591] 胺衍生物：B1：中间体38.2；

[0592] B2：8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐。此化合物是使用类似于实例38的步骤38.1及38.2的方法的方法且用2-溴-4-(三氟甲基)噻唑代替步骤38.1中的2-氯-6-氟苯并噻唑来制备。LC-MS(B):tR+
＝0.78min；[M+H]:451.14。

[0593] B3：2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐。此化合物是使用类似于实例38的步骤38.1及38.2的方法的方法且用5-溴-2-环丙基嘧啶代替步骤38.1中的2-氯-6-氟苯并噻唑来制备。LC-MS(B):tR＝
0.69min；[M+H]+:418.04。

[0594] B4：二甲基-{5-[8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-嘧啶-2-基}-胺，盐酸盐。此化合物是使用类似于实例38的步骤38.1及38.2的方法的方法且用5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶代替步骤38.1中的2-氯-6-氟苯并噻唑来制备。LC-MS(B):tR＝0.65min；[M+H]+:421.27。

[0595] 用于实例39至实例50的合成的乙酸及胺衍生物及LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0596]

[0597]

[0598]

[0599] 实例53：1-{(R)-4-[2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮：

[0600] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸并用胺衍生物B4(如实例39至52的合成中所述)代替中间体1.5来制备。然而，藉由制备型LC-MS(IV，之后III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.20min；[M+H]+:580.4。

[0601] 实例54：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0602] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体20.2代替中间体1.5来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:559.4。

[0603] 实例55：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0604] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.22min；[M+H]+:558.4。

[0605] 实例56：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0606] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用2-氯-5-苯基噁唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由制备型LC-MS(I)纯化该化合物。+
LC-MS(A):tR＝1.33min；[M+H]:579.4。

[0607] 实例57：1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮：

[0608] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法且用2-溴苯并噻唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。然而，藉由制备型LC-MS(I)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.35min；[M+H]+:569.4。

[0609] 实例58：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0610] 58.1.(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0611] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体16.1代替中间体1.7并用5-溴-2-乙基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。藉由CC(溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：8达4CV，经10CV 8至66，66达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.03min；[M+H]+:506.27。

[0612] 58.2. 2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0613] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体58.1代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.67min；[M+H]+:406.27。

[0614] 58.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0615] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体58.2代替中间体1.5来制备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:543.4。

[0616] 实例59：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0617] 59.1.(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0618] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体16.1代替中间体1.7并用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。藉由CC(溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：8达4CV，经10CV 8至66，66达2CV)纯化粗制物。LC-MS(B):tR＝1.10min；[M+H]+:546.04。

[0619] 59.2. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0620] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体59.1代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.76min；[M+MeCN+H]+:487.16。

[0621] 59.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0622] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体59.2代替中间体1.5来制+备。然而，藉由制备型LC-MS(III)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]:583.4。

[0623] 实例60：8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0624] 60.1.(R)-4-异喹啉-8-基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0625] 向8-溴异喹啉(5.3g)于甲苯(120mL)中的溶液中连续添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(4.84g)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.17g)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(2.38g)及叔丁醇钠(3.42g)。将反应混合物于90℃下在氩下搅拌3小时，冷却并经由硅藻土过滤。将塞用EA洗涤并将所得溶液蒸发至干燥。藉由CC(Biotage,SNAP 100g柱，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：15达3CV，经4CV 15至50，50达4CV)纯化粗制物，以得到8.15g褐色发泡体。LC-MS(B):tR＝0.70min；[M+H]+:328.26。

[0626] 60.2.(R)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0627] 在氩下向中间体60.1(8.15g)于异丙醇中的溶液中添加氧化铂(IV)(6.5g,CAS 1314-15-4)。将烧瓶排空并用氩回填三次，随后排空并用氢回填两次。将所得混合物在氢(6巴)下搅拌45小时。在移除氢后，缓慢过滤出混合物并将固体用异丙醇及MeOH小心洗涤。在真空中蒸发溶液，以得到7.98g黑色发泡体。LC-MS(C):tR＝0.92min；[M+H]+:332.25。

[0628] 60.3. 8-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0629] 向中间体60.2(7.98g)及TEA(10.27mL)于DCM(160mL)中的冰冷溶液中添加氯甲酸苄基酯(3.98mL)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，添加0.2当量氯甲酸苄基酯并将混合物于0℃下进一步搅拌1小时。添加10％柠檬酸并分离各相。将水相用DCM洗涤，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。藉由CC(硅胶，EA/Hept 3/7)纯化粗制物，以得到8.26g黄+色油状物。LC-MS(B):tR＝1.07min；[M+H]:466.13。

[0630] 60.4. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯，盐酸盐：

[0631] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体60.4代替中间+体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.72min；[M+H]:366.13。

[0632] 60.5. 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0633] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法，用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体60.4代替中间体1.5来制备。然而，藉由CC(Biotage；首次纯化：SNAP 100g柱，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B表示的梯度：1达4CV，经10CV 1至10，10达6CV；第二次纯化：FLASH C18 70g柱，溶剂A：水；溶剂B：MeCN；以％B表示的梯度：10达4CV，经10CV 10至100，100达1CV)纯化该化合物。LC-MS(A):tR＝
1.11min；[M+H]+:525.4。

[0634] 实例61：1-[(R)-4-(2-环丙烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0635] 61.1. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0636] 向中间体60.5(1.82g)于无水MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10％,185mg)及甲酸铵(1.09g)。将反应混合物回流1小时，冷却，经由硅藻土过滤并浓缩至干燥。将所得固体用MeCN洗涤，过滤出所得悬浮液并在真空中蒸发。藉由CC(FLASH C18 20g柱，溶剂A：水；溶剂B：MeCN；以％B表示的梯度：5达2CV，经10CV 5至100，100达1CV)纯化粗制物，以得到
1.32g无色油状物。LC-MS(C):tR＝0.70min；[M+H]+:391.20。

[0637] 61.2. 1-[(R)-4-(2-环丙烷羰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0638] 向环丙烷甲酸(10.3mg)中添加中间体61.1(39mg)于DMF/DIPEA(0.54mL,5/1)中的溶液及HOAT(16.3mg)于DMF(0.45mL)中的溶液，之后添加Si-DCC(0.93mmol/g,323mg)。将反应混合物于RT下搅拌3小时并于50℃下搅拌2小时，并经由用DCM/MeOH(1/1)预处理的PL-HCO3柱过滤。将柱用DCM/MeOH 1/1冲洗并在真空中蒸发所得溶液。藉由制备型LC-MS(V)纯化粗制物，以得到21mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:459.4。

[0639] 实例62至实例89是自适当乙酸衍生物开始并遵循实例61的步骤61.2的程序的程序来合成。实例62至实例89的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0640]

[0641]

[0642]

[0643] 实例90：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0644] 90.1.(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0645] 在氩下向装有2-溴-5-甲基吡啶(51.6mg)的小瓶中连续添加甲苯(0.4mL)、叔丁醇钾(58.2mg)、中间体60.2(49.7mg)于甲苯(0.2mL)中的溶液、DavePhos(9.8mg)于甲苯(0.1mL)中的溶液及双(二亚苄基丙酮)钯(0)(4.73mg)于甲苯(0.3mL)中的微细悬浮液。将所得混合物于80℃下在氩下搅拌17小时。移除溶剂并将残余物吸收于DCM/水(4mL/3mL)中。分离各层并在真空中浓缩有机相。将所得粗制物吸收于DMSO/MeCN(0.5mL/0.1mL)中并藉由制备型LC-MS(VI)纯化，以得到10mg黄色油状物。LC-MS(D):tR＝2.08min；[M+H]+:423.0。

[0646] 90.2.(R)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，盐酸盐：

[0647] 此化合物是使用类似于实例23的步骤23.2的方法的方法且用中间体90.1代替中间体23.1来制备。LC-MS(E):tR＝1.15min；[M+H]+:323.1。

[0648] 90.3. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0649] 向装有中间体90.2(23.7mg)的小瓶中连续添加DMF/DCM(0.2mL,1/1)、咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸(12.8mg)于DMF(0.12mL)、DIPEA(0.054mL)中的溶液及HATU(24mg)于DMF(0.126mL)中的溶液。将反应混合物于RT下在氩下搅拌17小时。添加DCM/DMF(0.5mL,1/
1)及PL-HCO3(1.8mmol/g,133mg)并继续搅拌1小时。过滤出混合物，用DMF/DCM洗涤树脂并在真空中蒸发所得溶液。将残余物吸收于DMSO/MeCN(0.4mL/0.05mL)中并藉由制备型LC-MS(VII)纯化，以得到6mg米色固体。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:482.4。

[0650] 实例91至实例100是遵循类似于实例90的步骤90.1至90.3的程序的程序、自适当溴衍生物代替步骤90.1中的2-溴-5-甲基吡啶开始以三个步骤合成。实例91至实例100的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0651]

[0652]

[0653] 实例101：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0654] 将中间体61.1(50mg)、溴苯(23.3mg)、叔丁醇钠(16.9mg)、叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(17.6mg)及2-(二环己基膦基)联苯(13.4mg)于DME(1mL)中的混合物于100℃下在氩下搅拌过夜。添加DCM/水并分离各相。在真空中蒸发有机层。藉由制备型LC-MS(II)纯化残余物，以得到2mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:467.4。

[0655] 实例102：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0656] 将中间体61.1(20mg)、2-氯嘧啶(9.07mg)及TEA(0.0107mL)于MeCN(1mL)中的混合物于80℃下在氩下搅拌过夜。在真空中移除溶剂并藉由制备型LC-MS(VIII)纯化残余物，以得到6mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:469.4。

[0657] 实例103：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0658] 103.1.(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0659] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体60.2代替中间体1.7并用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。LC-MS(B):tR＝1.09min；[M+H]+:477.05。

[0660] 103.2. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0661] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体103.1代替中间体1.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.72min；[M+H]+:376.91。

[0662] 103.3. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0663] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体103.2代替中间体1.5并用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.23min；[M+H]+:536.3。

[0664] 实例104至实例117是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序自适当氯、溴或碘衍生物代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶开始来合成。实例104至实例117的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)，只是实例105、111、115除外，其中所用LC-MS条件是LC-MS(B)。

[0665]

[0666]

[0667]

[0668] 实例118至实例122是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序自适当氯或溴衍生物代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶开始并使用4M HCl于二噁烷/MeOH中的3/1混合物替代步骤103.2中的二噁烷中的4M HCl以三个步骤合成。实例118至实例122的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。

[0669]

[0670]

[0671] 实例123：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0672] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并使用4M HCl于二噁烷/EtOH中的3/1混合物替代步骤103.2中的二噁烷中的4M HCl以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝1.01min；
[M+H]+:513.4。

[0673] 实例124：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0674] 124.1.(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0675] 在氩下向装有2-氯-4-(苯基)噻唑(14mg)的小瓶中添加中间体60.2(20mg)于脱气甲苯(1mL)中的溶液、二乙酸钯(II)(1.35mg)、RuPhos(2.82mg)及叔丁醇钠(7.17mg)。将混合物脱气并于85℃下在氩下加热过夜。在真空中移除甲苯并藉由CC(Biotage；SNAP 10g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV，MeOH达4CV)纯化残余物，以得到13mg米色粉末。LC-MS(B):tR＝1.11min；[M+H]+:491.27。

[0676] 124.2. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0677] 此化合物是遵循实例103的步骤103.2至103.3的程序的程序且用中间体124.1代替步骤103.2中的中间体103.1以两步制备。LC-MS(A):tR＝1.30min；[M+H]+:550.4。

[0678] 实例125：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0679] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:515.4。

[0680] 实例126：1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：

[0681] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-(环丙基)嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:487.4。

[0682] 实例127：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0683] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl于二噁烷/EtOH中的3/1混合物替代步骤103.2中的二噁烷中的4M HCl并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(C):tR＝0.79min；[M]+:491.27

[0684] 实例128：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0685] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl/EtOH于二噁烷中的3/1混合物替代步骤103.2中的二噁烷中的4M HCl并用(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝1.10min；[M+H]+:490.4。

[0686] 实例129：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0687] 129.1. 1-(8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0688] 向8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(1.9g,WO2013/093842)于DCM(18mL)中的冰冷悬浮液中添加吡啶(2.87mL)，之后添加三氟乙酸酐(1.5mL)。将所得溶液于0℃下搅拌45分钟并添加水。分离各层且用DCM萃取水相。将合并的有机相用1M HCl及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发，以得到2.15g褐色油状物。LC-MS(B):tR＝0.94min。

[0689] 129.2.(R)-4-[5-氟-2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0690] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.4的方法的方法且用中间体129.1代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M+H]+:446.26。

[0691] 129.3.(R)-4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0692] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体129.2代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.71min；[M+H]+:350.06。

[0693] 129.4.(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0694] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.8的方法的方法用中间体129.3代替中间体1.7并用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑来制备。LC-MS+
(B):tR＝1.05min；[M+H]:472.31。

[0695] 129.5. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉，盐酸盐：

[0696] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法用中间体129.4代替中间体1.4且使用4M HCl/EtOH于二噁烷中的3/1混合物替代二噁烷中的4M HCl来制备。LC-MS(B):
tR＝0.67min；[M+H]+:372.35。

[0697] 129.6. 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0698] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体129.5代替中间体1.5并用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:531.4。

[0699] 实例130：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0700] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法且用中间体129.5代替中间体1.5来制备。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:508.4。

[0701] 实例131：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0702] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用中间体129.5代替中间体1.5并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸来制备。LC-MS(B):tR＝0.77min；[M+H]+:508.85。

[0703] 实例132：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：

[0704] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用中间体129.3代替中间体60.2并用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡+
啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝1.04min；[M+H]:533.4。

[0705] 实例133：1-{(R)-4-[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：

[0706] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用中间体129.3代替中间体60.2并用5-溴-2-(环丙基)嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-
3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:505.4。

[0707] 实例134：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0708] 134.1. 1-(8-氯-6-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0709] 此化合物是遵循类似于实例1的步骤1至3的程序的程序且用2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙腈代替步骤1中的2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙腈以三个步骤合成。其是以2/1比率的区域异构物的混合物以及1-(6-氯-8-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,
2-三氟-乙酮的形式获得。主要区域异构物：LC-MS(B):tR＝0.98min。1H-NMR(CDCl3):7.56(d,1H)；7.38(m,1H)；4.90(m,2H)；3.90(m,2H)；3.05(m,2H)。次要区域异构物：LC-MS(B):tR＝0.93min。1H-NMR(CDCl3):7.56(d,1H)；7.38(m,1H)；4.90(m,2H)；3.65(m,2H)；2.98(m,
2H)。134.2.(R)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-
8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0710] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.4的方法的方法且用中间体134.1(区域异构物的混合物)代替中间体1.3来制备。主要区域异构物：LC-MS(B):tR＝1.07min；[M+H]+:496.22。次要区域异构物：LC-MS(B):tR＝1.02min。

[0711] 134.3.(R)-2-甲基-4-(6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0712] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体134.2(区域异构物的混合物)代替中间体1.6来制备。主要区域异构物：LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+H]+:400.11。次要区域异构物：LC-MS(B):tR＝0.77min；[M+H]+:400.10。

[0713] 134.4. 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0714] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用中间体134.3代替中间体60.2并用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl/EtOH于二噁烷中的3/1混合物替代步骤103.2中的二噁烷中的4M HCl以三个步骤合成。最终化合物是在类似于步骤103.3的最终步骤之后藉由制备型LC-MS(III)与第二区域异构物分离。LC-MS(B):tR＝0.88min；[M+H]+:581.32。1H-NMR(CDCl3):8.42(d,1H,
4.5Hz)；8.33(s,1H)；8.27(s,2H)；8.15(d,1H,7.8Hz)；7.31(dd,1H,4.8Hz及7.8Hz)；7.27(s,1H)；7.20(s,1H)；5.31(m,1H)；5.18(m,1H)；4.88(m,0.5H)；4.50(m,3H)；4.39(q,2H,
7.0Hz)；3.99(m,0.5H)；3.78(m,0.5H)；3.54(m,2H)；3.26(m,0.5H)；3.08(m,2H)；3.13-2.89(m,4H)；1.66(s,1.5H)；1.50(d,1.5H,5.5Hz)；1.45(t,3H,7.0Hz)。在7.27ppm处的质子与
3.08ppm处的质子之间及7.20ppm处的质子与3.13-2.89ppm处的质子之间观察Roesy信号。

[0715] 实例135：8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0716] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸且用中间体60.4代替中间体1.5来制备。LC-MS(A):tR＝1.14min；[M+H]+:474.4。

[0717] 实例136：8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0718] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体60.4代替中间体1.5来制备。LC-MS(A):tR＝1.04min；[M+H]+:503.4。

[0719] 实例137：8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0720] 137.1. 8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0721] 此化合物是遵循类似于实例60的步骤60.1至60.3的程序的程序且用1-Boc-哌嗪代替步骤60.1中的(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪以三个步骤合成。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M++H]:452.55。

[0722] 137.2. 8-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0723] 将EA(8.3mL)中的中间体137.1(1.65g)及HCl(4M，于二噁烷中，5.5mL)的混合物于RT下搅拌48小时。将其在冰浴中冷却并缓慢添加NaHCO3固体及水。将所得混合物用EA萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。藉由CC(Biotage；首次纯化：SNAP 28g KP-NH柱，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B表示的梯度：1达4CV，经10CV 1至10，10达2CV，20达3CV；第二次纯化：SNAP 11g KP-NH柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：80达4CV，经1CV 80至100，100达5CV，随后DCM/MeOH 8/2达5CV；第三次纯化：SNAP 10g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV，随后MeOH达15CV)纯化粗制物，以得到166mg米色粉末。LC-MS(B):tR＝0.71min；[M+H]+:352.44。

[0724] 137.3. 8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0725] 向咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸(83.2mg)于DCM(4mL)中的混合物中添加HOBT(114mg)，之后添加EDCI(139mg)、中间体137.2(165mg)及DIPEA(0.265mL)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。添加DCM/NaHSO4(1M)并分离各相。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。藉由制备型LC-MS(VIII)纯化残余物，以得到168mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:511.4。

[0726] 实例138：8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0727] 此化合物是使用类似于实例137的步骤137.3的方法的方法且用2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸代替咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.23min；
[M+H]+:510.4。

[0728] 实例139：8-{4-[2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0729] 此化合物是使用类似于实例137的步骤137.3的方法的方法且用(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙酸代替咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸来制备。LC-MS(A):tR＝1.21min；[M+H]+:540.4。

[0730] 实例140：1-{2-[4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代基-乙基}-3-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮：

[0731] 140.1. 1-甲基-3-{2-氧代基-2-[4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮：

[0732] 此化合物是使用类似于实例61的步骤61.1的方法的方法且用实例139代替中间体60.5来合成。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M+H]+:452.55。

[0733] 140.2. 1-{2-[4-(2-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代基-乙基}-3-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮：

[0734] 向中间体140.1(40mg)于DCM(1mL)中的冰冷溶液中添加DIPEA(0.02mL)及苯甲酰氯(0.012mL)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，添加MeOH并在真空中移除溶剂。藉由制备型LC-MS(VIII)纯化残余物，以得到23mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:510.4。

[0735] 实例141：1-甲基-3-{2-氧代基-2-[4-(2-苯基乙酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮：

[0736] 此化合物是使用类似于实例140的步骤140.2的方法的方法且用苯基乙酰氯代替苯甲酰氯来制备。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:524.4。

[0737] 实例142：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0738] 142.1. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0739] 此化合物是使用类似于实例61的步骤61.1的方法的方法且用实例139代替中间体+60.5来合成。LC-MS(B):tR＝0.51min；[M+H]:377.36。

[0740] 142.2. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：

[0741] 向中间体142.1(25mg)于DCM(1mL)中的冰冷溶液中添加DIPEA(0.012mL)，之后添加苯基甲烷磺酰氯(12.7mg)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时并添加水。分离各层并在真空中蒸发有机相。藉由制备型LC-MS(VIII)纯化残余物，以得到13.7mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:531.4。

[0742] 实例143：1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：

[0743] 向中间体61.1(50mg)于EtOH(1mL)中的溶液中添加TEA(0.036mL)，之后添加4-氯苄基溴(27.1mg)。将反应混合物于RT下搅拌过夜。添加DCM及NaHCO3水溶液并分离各层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中蒸发。藉由制备型LC-MS(II)纯化残余物，以得到15.4mg白色粉末。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:515.4。

[0744] 实例144：5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0745] 144.1. 5-溴-8-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0746] 向中间体60.3(1g)于MeCN(20mL)中的溶液中添加NBS(394mg)。将所得混合物于RT下搅拌1小时。添加DCM及NaHCO3水溶液。分离各相且用DCM萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。藉由CC纯化(Biotage,SNAP 25g柱，溶剂A：Hept；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：12达4CV，经10CV 12至100，100达2CV)残余物，以得到674mg黄色油状物。
+ 1
LC-MS(B):tR＝1.11min；[M+H]:543.95。H-NMR(CD3CN):7.47(d,1H,8.6Hz)；7.36(m,5H)；
6.92(d,1H,8.6Hz)；5.13(s,2H)；4.71(br s,2H)；4.22(br s,1H)；3.87(br s,2H)；3.72(m,
1H)；3.65(br s,1H)；3.19(br s,1H)；2.85(m,2H)；2.77(m,2H+1H)；2.67(m,1H)；1.48(s,
9H)；1.38(br s,1.5H)；1.20(br s,1.5H)。在6.92ppm处的质子与2.77ppm及2.67ppm处的质子之间观察Roesy信号。

[0747] 144.2. 5-溴-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯，盐酸盐：

[0748] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体144.1代替中间体1.4来合成。LC-MS(B):tR＝0.76min；[M+H]+:443.91。

[0749] 144.3. 5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0750] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体144.2代替中间体1.5来制备。LC-MS(A):tR＝1.23min；[M+H]+:603.3。

[0751] 实例145：8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0752] 145.1.8-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0753] 在氩下向中间体144.1(50mg)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(48mg)，之后添加[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(7.5mg)及KOAc(27mg)的复合物。将所得混合物于80℃下搅拌过夜。添加水/EA，分离各层并用EA萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并在真空中蒸发，以得到54mg褐色油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS(B):tR＝1.15min；[M+H]+:592.19。

[0754] 145.2. 8-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0755] 在氩下向中间体145.1(54mg)于二乙二醇二甲基醚(0.5mL)中的溶液中添加CuI(0.9mg)、1,10-啡啉(1.6mg)、3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂噁唑(38mg)及K2CO3(2.5mg)。将所得混合物于35℃下搅拌过夜。添加水/DCM，分离各层并用DCM萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并在真空中蒸发。藉由制备型LC-MS(II)纯化残余物，以得到5mg白色粉末。LC-MS(B):tR＝1.11min；[M+H]+:534.08。19F-NMR(CDCl3):-60.14ppm(d,
34.1Hz)。

[0756] 145.3. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯，盐酸盐：

[0757] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体145.2代替中间体1.4来合成。LC-MS(B):tR＝0.78min；[M+H]+:434.01。

[0758] 145.4. 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0759] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体145.3代替中间体1.5来制备。+
LC-MS(A):tR＝1.22min；[M+H]:593.4。

[0760] 实例146：5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0761] 146.1. 8-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0762] 在氩下向中间体144.1(50mg)于NMP(1mL)中的溶液中添加CuCN(8.4mg)。将所得混合物于130℃下搅拌过夜。添加额外当量的CuCN，将反应混合物于130℃下进一步搅拌8小时。添加额外当量的CuCN，将反应混合物于130℃下进一步搅拌过夜。在冷却后，添加盐水并将混合物于RT下搅拌30分钟。过滤后，用Hept萃取所得混合物并用EA萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空中蒸发，以得到45mg褐色油状物，其直接用于下一步+骤。LC-MS(B):tR＝1.05min；[M+H]:491.01。

[0763] 146.2. 5-氰基-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯，盐酸盐：

[0764] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.5的方法的方法且用中间体146.1代替中间+体1.4来合成。LC-MS(B):tR＝0.70min；[M+H]:391.01。

[0765] 146.3. 5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯：

[0766] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.6的方法的方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸并用中间体146.2代替中间体1.5来制备。LC-MS(A):tR＝1.04min；[M+H]+:550.4。

[0767] 实例147：1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：

[0768] 147.1. 1-(5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0769] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.2的方法的方法且用5,6-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉代替中间体1.1来制备。LC-MS(B):tR＝0.89min；[M+MeCN+H]+:307.01。

[0770] 147.2. 1-(8-溴-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：

[0771] 向中间体147.1(110mg)于DCM(2.2mL)中的溶液中添加FeCl3(142mg)并将混合物冷却至0℃。逐滴添加Br2(0.047mL)并将所得混合物于RT下搅拌过夜。添加DCM及碎冰并将混合物剧烈搅拌5分钟。分离各层且用DCM萃取水相。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、NaHSO3水溶液(10％)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。藉由CC(Biotage,SNAP 25g柱，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：8达4CV，经10CV 8至66，66达6CV)纯化残余物，以得到83mg黄色油状物。LC-MS(B):tR＝0.95min。1H-NMR(CDCl3):7.38(m,1H)；4.71(m,2H)；3.88(dt,2H,6.1Hz及26.5Hz)；2.99(m,2H)。

[0772] 147.3.(R)-4-[5,6-二氟-2-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0773] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.4的方法的方法且用中间体147.2代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝1.05min；[M+H]+:464.07。

[0774] 147.4.(R)-4-(5,6-二氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：

[0775] 此化合物是使用类似于实例1的步骤1.7的方法的方法且用中间体147.3代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.72min；[M+H]+:368.24。

[0776] 147.5. 1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：

[0777] 此化合物是遵循类似于实例103的步骤103.1至103.3的程序的程序用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步骤103.1中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步骤103.3中的咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三个步骤合成。LC-MS(B):tR＝0.84min；[M+H]+:551.1。

[0778] II.生物学分析

[0779] FLIPR分析：在荧光成像板读取器(FLIPR:Molecular Devices)中使用表现偶联至G蛋白(Galpha(16))的人类CXCR3A(基因库:AY242128)的经改造CHO-K1细胞测试化合物的生物活性。在生物分析的前一天将细胞平铺于补充有10％FBS及G418及潮霉素抗生素的F12培养基中以维持重组选择。在生物分析当天，将细胞洗涤并用于经20mM pH 7.4的Hepes及碳酸氢钠(0.038％)缓冲且含有5mM丙磺舒(probenecid)汉克氏平衡盐溶液(Invitrogen)中的Fluo-4-AM(Invitrogen)加载染料1小时。此不含有染料且含有浓度为2.5nM的丙磺舒的缓冲液亦用于洗涤步骤(洗涤缓冲液)；或不含染料及丙磺舒但补充有0.1％BSA的缓冲液用于化合物稀释步骤(稀释缓冲液)。细胞经洗涤不含过量染料并添加60微升洗涤缓冲液。测试化合物的原液由DMSO中的10mM的浓度构成，且于稀释缓冲液中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度。于37℃下10分钟培育时段后，根据制造商的说明书在FLIPR仪器中将10微升每一化合物稀释液自化合物板转移至含有重组细胞的板。在基础读取之后，再次使用FLIPR仪器添加10微升浓度为20nM的CXCL10拮抗剂(来自Peprotech)。监测在添加测试化合物之前及之后的荧光变化。在基线减除之后输出CXCL10添加之后超过基线为准的发射峰值。

[0780] 所计算IC50值可端视每日分析性能而波动。彼等本领域技术人员已知此类波动。在已针对同一化合物测定IC50值若干次的情形下，给出平均值。数据示于表1中。

[0781] 表1

[0782]

[0783]