大环吡啶衍生物

摘要

本发明涉及具有式(I)的取代的大环嘧啶衍生物其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

权利要求

1.一种具有式(I)的化合物

其互变异构体或立体异构形式，其中

Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N，其中Xa、Xb和Xc中不超过一个是N；

-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

-Xe-表示-C(R2)2-；

a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(H)2-C(＝O)-；

b表示

其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自

2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；

Xd1表示CH或N；

Xd2表示NH；

c表示键、-[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-；

环 表示苯基或吡啶基；

R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基或-C(＝O)-C3-6环烷基；

每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2或-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；

或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NH2或-NH-SO2-NH2；

或R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基；

每个R3独立地表示氢；羟基；羟基C1-4烷基；C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、-NH2或–NH-(C＝O)-C1-4烷基取代；或附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；

R4表示氢或C1-4烷基；

每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

R5a’表示氢或C1-4烷基；

每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NH-(C＝O)-C1-4烷基或NH2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；或C3-6环烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

每个R6独立地表示氢、卤素、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NHC1-4烷基；

每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

n表示具有值1或2的整数；

m表示具有值1或2的整数；

p表示具有值1或2的整数；

p1表示具有值1或2的整数；

每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

r表示具有值0、1或2的整数；

每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；

或其药学上可接受的加成盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N，其中Xa、Xb和Xc中不超过一个是N；

-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

-Xe-表示-C(R2)2-；

a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(H)2-C(＝O)-；

b表示

其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自

2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；

Xd1表示CH或N；

Xd2表示NH；

c表示键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

环 表示苯基或吡啶基；

R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基或-C(＝O)-C3-6环烷基；

每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2或-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；

或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NH2或-NH-SO2-NH2；

每个R3独立地表示氢；羟基；羟基C1-4烷基；C1-4烷基，任选地被氰基、-NH2或-NH-(C＝O)-C1-4烷基取代；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、-NH2或-NH-(C＝O)-C1-4烷基取代；或附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；

R4表示氢或C1-4烷基；

每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

R5a’表示氢或C1-4烷基；

每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NH-(C＝O)-C1-4烷基或NH2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；或C3-6环烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

每个R6独立地表示氢、卤素、-C(＝O)NH2或-C(＝O)-NHC1-4烷基；

每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

n表示具有值1或2的整数；

m表示具有值1或2的整数；

p表示具有值1或2的整数；

p1表示具有值1或2的整数；

每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

r表示具有值0、1或2的整数；

每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

每个s独立地表示具有值0、1或2的整数。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中

Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N，其中Xa、Xb和Xc中不超过一个是N；

-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

-Xe-表示-C(R2)2-；

a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(H)2-C(＝O)-；

b表示

其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自

2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；

Xd1表示CH或N；

Xd2表示NH；

c表示键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

环 表示苯基或吡啶基；

R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-C3-6环烷基；

每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；

或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代，该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NH2、-NH-SO2-NH2；

或者R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基；

每个R3独立地表示氢；羟基C1-4烷基；C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、-NH2或-NH-(C＝O)-C1-4烷基取代；或附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；

R4表示氢或C1-4烷基；

每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

R5a’表示氢或C1-4烷基；

每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NH-(C＝O)-C1-4烷基或-NH2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；或C3-6环烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

每个R6独立地表示氢、卤素或-C(＝O)NH2或-C(＝O)NHC1-4烷基；

每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

n表示具有值1的整数；

m表示具有值1的整数；

p表示具有值1的整数；

p1表示具有值1或2的整数；

每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

r表示具有值1的整数；

每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

每个s独立地表示具有值0或1的整数。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

Xa是N；Xb和Xc表示CH；

R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基或-C(＝O)-C3-6环烷基；

每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基或-C(＝O)-NH2；或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NH2或-NH-SO2-NH2；

R12是氢。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中

-X1-表示-CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷基氧基C1-4烷基；

a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(H)2-C(＝O)-。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中如果R1与一个R2结合在一起，则朝向第二个R2取代基的键如下面所示取向：

7.根据权利要求1所述的化合物，其中b表示

8.根据权利要求1所述的化合物，其中

R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-C3-6环烷基；

每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代，该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NH2、-NH-SO2-NH2。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中c是CH2。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Xa是N；Xb和Xc表示CH。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-C3-6环烷基。

13.一种化合物，其选自：

14.一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。

15.如权利要求1至13中任一项所定义的化合物，用作一种药剂。

16.如权利要求1至13中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防选自癌症、抑郁症以及记忆和学习障碍的疾病或病症。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中该疾病或病症选自成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌。

说明书

大环吡啶衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性的取代的大环吡啶衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

[0002] 发明背景

[0003] 在所有真核细胞类型中，蛋白质伸长为新蛋白质的合成中的关键且能量上昂贵的步骤。因此严格调节蛋白质伸长的速率以使资源(能量、氨基酸)的可用性与新合成蛋白质的需求协调。真核细胞伸长因子2(EF2)是对于蛋白质伸长是必不可少的：其对核糖体的亲和力，以及因此蛋白质伸长率由其磷酸化状态控制。通过伸长因子2激酶(EF2K或eEF2K)在苏氨酸56的eEF2磷酸化降低了EF2对于核糖体的亲合性，并且降低了蛋白质伸长率(Browne等人，欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem.)2002，269(22):5360-5368)。这种调节在各种形式的细胞应激(如营养限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉锻炼)条件下是关键的。此外，通过EF2K在神经生长锥或在突触的EF2磷酸化的局部亚细胞调节确保优先翻译某些神经生长因子和神经递质。EF2(Thr56)磷酸化的调节异常与若干严重病症、包括癌症以及抑郁症相关联。肿瘤细胞经常经历各种形式的应激(缺氧、营养缺乏)，并且因此激活eEF2K活性以平衡蛋白质伸长率与重新蛋白质合成的高需求。的确，相对于正常组织，EF2在肿瘤组织中是高度磷酸化的，作为对营养限制的适应性应答(Leprivier等人，细胞(Cell)2013，
153(5):1064-1079)。通过抑制eEF2K的这种控制的失调(deregulation)被认为不可避免地增加在肿瘤细胞中的能量消耗，并且代表通过引发代谢危机的抗肿瘤策略(Hait等人，临床癌症研究(Clin CancerRes.2006，12:1961-1965；Jin等人，细胞科学杂志(J Cell Sci).2007，120(3):379-83；Leprivier等人，细胞2013，153(5):1064-1079)。突触蛋白质如BDNF(脑衍生的神经营养因子)的增加的局部翻译在快速作用的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起关键作用；降低的EF2磷酸化水平被认为是对于实现BDNF翻译是关键的，并且因此已经提出EF2K抑制作为一种快速作用的抗抑郁疗法(Kavalali等人，美国精神病学杂志(Am J Psychiatry)2012，169(11):1150-1156)。

[0004] 与其在缺氧和不足时的作用一致，EF2K被通过经由AMPK的直接磷酸化激活，而EF2K通过经由生长和细胞周期激酶(如S6K和CDK2)的抑制磷酸化被调节。此外，EF2K是一种Ca2+/钙调蛋白-依赖性激酶；这种调节可能对于EF2K的突触调节是关键的。(Browne等人，欧洲生物化学杂志2002，269(22):5360-5368)。

[0005] EF2K是一种非典型的激酶：其催化结构域的初级序列仅极轻地与典型的激酶(如丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶，或脂质激酶)的催化结构域有关。具有EF2K抑制活性的化合物可以防止在细胞中和在小鼠中的异种移植的肿瘤中应激-诱导的eEF2磷酸化。

[0006] 除了在如以上所描述的细胞应激下的蛋白质合成的严格调节之外，很多细胞类型利用自噬作为再循环机制以应对低养分有效性，缺氧和其他形式的细胞应激。自噬是一种分解代谢过程，其中胞质内含物，包括蛋白质、蛋白质聚集体和整个细胞器被吞没在囊泡(自噬体)中，这些囊泡熔合成溶酶体以使得能够将大分子降解从而复原结构单元(氨基酸、脂肪酸、核苷酸)和能量(Hait等人，临床癌症研究2006，12:1961-1965)。自噬体的双膜很大程度上由磷脂酰肌醇-(3)-磷酸[PI(3)P]，类别III PI3K、Vps34的产物(也称为PIK3C3)组成。Vps34，和衔接蛋白(Beclin1)都对于哺乳动物细胞中的自噬是必不可少的(Amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654-666)。自噬在肿瘤中被上调，并且使用抗溶酶体剂、氯喹(其抑制溶酶体融合为自噬体)、或RNAi方法抑制自噬可以减少肿瘤发生。此外，抑制自噬已经显示出使肿瘤对于化疗剂、放射、蛋白酶体抑制剂、和激酶抑制剂(如受体酪氨酸激酶EGFR，类别I PI3K，mTOR，和Akt)敏感(Amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654-666)。氯喹在治疗具有疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和HIV的患者中的临床应用也表明自噬抑制剂用于那些病症的潜在效用(Ben-Zvi等人，变态反应与免疫学临床评论(Clin Rev Allergy Immunol.)2012，42(2):145-53)。

[0007] 抑制类别III PI3K、Vps34可以抑制在应激下的癌症细胞的自噬。此外，发现癌细胞(通过敲低Beclin部分地缺乏自噬)是尤其对于Vps34抑制敏感的，表明缺乏自噬的肿瘤(例如，由于beclin1的单等位基因缺失，如经常发现于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病变中)，(Maiuri等人，细胞死亡与分化(Cell Death Differ.)，2009，16(1):87-93)可能是最易受Vps34抑制影响的。

[0008] WO 2009/112439描述了4-芳基-2-苯胺基-嘧啶作为PLK激酶抑制剂。

[0009] 存在对于新颖的化合物的强烈需要，这些化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性，由此打开用于治疗癌症的新途径。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。因此本发明的目的是提供此类新颖的化合物。

[0010] 发明概述

[0011] 已经发现本发明的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性。根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾
病，如癌症、抑郁症、以及记忆和学习障碍。具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。

[0012] 本发明涉及具有式(I)的化合物

[0013]

[0014] 其互变异构体以及立体化学异构形式，其中

[0015] Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N；

[0016] -X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或-(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；其中所述C1-4烷二基部分各自任选被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0017] -Xe-表示-C(R2)2-或-C(＝O)-；

[0018] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-或-C(＝O)-NR4-C(R5b)2-；

[0019] b表示

[0020] 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；

[0021] Xd1表示CH或N；

[0022] Xd2表示CH2或NH；

[0023] 其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮；

[0024] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-O-、-NR5a’-、-SO2-、或-SO-；

[0025] 环 表示苯基或吡啶基；

[0026] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0027] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)任选地取代，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(＝O)-N(C1-4烷基)2任选地取代，其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代；

[0028] 或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基(oxo)、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0029] 或R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0030] 每个R3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羟基C1-4烷基；卤代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代；C1-4烷基，任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(＝O)-Q、或-SO2-Q取代；羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代；或

[0031] 附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0032] R3a和R3b各自独立地表示氢；-(C＝O)-C1-4烷基；-SO2-NR3cR3d；或C1-4烷基，任选地被C1-4烷基氧基取代；或

[0033] R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0034] R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0035] R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0036] R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基；

[0037] R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0038] 每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或

[0039] 附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0040] R5a’表示氢或C1-4烷基；

[0041] 每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；C3-6环烷基；或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基；或

[0042] 附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0043] R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基；

[0044] R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0045] R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0046] 每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；

[0047] R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基；

[0048] R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；或

[0049] R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0050] R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；

[0051] 每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0052] 每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0053] 每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

[0054] Q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0055] n表示具有值1或2的整数；

[0056] m表示具有值1或2的整数；

[0057] p表示具有值1或2的整数；

[0058] p1表示具有值1或2的整数；

[0059] 每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0060] r表示具有值0、1或2的整数；

[0061] 每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

[0062] 每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0063] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0064] 本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包含它们的药物组合物的方法。

[0065] 发现本发明的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病，如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍；特别是疾病，如癌症、抑郁症和记忆和学习障碍。具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。

[0066] 鉴于上述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。

[0067] 具体而言，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可能是适合的。

[0068] 本发明还涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防，尤其是治疗疾病，如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍；特别是疾病，如癌症、抑郁症和记忆和学习障碍。

[0069] 现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结
合。

[0070] 发明详述

[0071] 当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。

[0072] 取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生化学上稳定化合物即可。“稳定化合物”意欲指示足够稳健以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制为一种治疗剂的化合物。

[0073] 当任何变量在任何组分或任何式(例如式(I))中出现大于一次时，在每次出现时其定义独立于其在所有其他出现时的定义。

[0074] 每当一个原子团或基团在本发明中被定义为“可任选地取代的”时，意指所述原子团或基团是未被取代的或取代的。

[0075] 从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。

[0076] 每当术语“被1至4个取代基取代”用于本发明时，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的从1至4个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项代替，其条件是不超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。

[0077] 每当术语“被...取代的”在没有指示取代基的数目下用于本发明时，除非另外指明或从上下文是清楚的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一(1)个氢被来自所指示组的取代基代替，其条件是该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。例如“被氰基取代的C1-4烷基”是指被一个氰基取代的C1-4烷基。“任选地被氰基取代的C1-4烷基”是指未取代的C1-4烷基或被一个氰基取代的C1-4烷基。

[0078] 如在此所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-4烷基含有从1到4个碳原子，C3-6环烷基含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基含有从1到4个碳原子，等等。

[0079] 除非另外指明或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。

[0080] 作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。C1-4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。C1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。

[0081] 作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基”指的是具有式-ORc的基团，其中Rc是C1-4烷基。适合的C1-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。

[0082] 术语“C3-6环烷基”单独的或在组合中，是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-6环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0083] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个氢原子被羟基代替。因此，术语“羟基C1-4烷基”包括单羟基C1-4烷基以及还有多羟基C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基代替，因此该羟基C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基以及类似物。

[0084] 在一个具体实施例中“羟基C1-4烷基”被限于单羟基C1-4烷基。

[0085] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基”是指羟基C1-4烷基-O-基团，其中“羟基C1-4烷基”是如之前定义的。

[0086] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指羟基C1-4烷基-O-C1-4烷基基团，其中“羟基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定义的。

[0087] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-羟基C1-4烷基基团，其中“羟基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定义的。

[0088] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基”是指羟基C1-4烷基-O-羟基C1-4烷基基团，其中“羟基C1-4烷基”是如之前定义的。

[0089] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此，术语“卤代C1-4烷基”包括单卤代C1-4烷基以及还有多卤代C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替，因此该卤代C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及类似物。

[0090] 在此使用的术语“氰基C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基，其被一个氰基取代。

[0091] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基是如在此定义的。此类基团的实例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、和类似物。

[0092] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基氧基”是指如在此定义的-O-C1-4烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此，术语“卤代C1-4烷基氧基”包括单卤代C1-4烷基氧基以及还有多卤代C1-4烷基氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替，因此该卤代C1-4烷基氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基和类似物。

[0093] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指被一个卤代C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基。因此术语“卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指卤代C1-4烷基氧基-C1-4烷基基团，其中卤代C1-4烷基氧基和C1-4烷基是如以上定义的。此类基团的实例包括1-氟乙基氧基甲基、2-氟乙基氧基甲基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基等。

[0094] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4烯基”是指含有从2到4个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基，如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。

[0095] 如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4炔基”是指具有从2到4个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。

[0096] 含有最高达2个选自N、O或SO2的杂原子的4至7元饱和的单环的杂环(例如在R10的定义中)的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及类似物。

[0097] 含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子的4至7元单环的杂环(例如在R11的定义中)包括芳环和非芳环体系二者。这包括不饱和的、部分饱和的和饱和的杂环体系。实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。

[0098] 作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷二基”定义了具有从1到4个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如像亚甲基或甲烷二基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基等。

[0099] 作为基团或基团的一部分的术语“C2-5烷二基”定义了具有从2到5个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如像乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,1-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基等。

[0100] 作为基团或基团的一部分的术语“C2-4烯二基”定义了具有从2到4个碳原子并且具有双键的直链或支链二价烃基，例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基等。

[0101] 是对于 的替代表示。

[0102] 经由其例如环b被附接到分子的剩余部分的键被表示为：

[0103]

[0104] 每当环b被一个或两个R3取代基取代时，那些R3取代基可以代替键合到环b中的碳或氮原子上的任何氢原子，包括桥的原子、包括在该Xd2的定义中的NH和CH基团、并且包括在该Xd1的定义中的CH基团。当存在两个R3取代基时，它们可以存在于相同或不同的原子上。例如当Xd2表示NH时，则该R3取代基可以存在于所述氮原子上(每当可能时)。在所述情况下，Xd2表示NR3。或者例如，当Xd1或Xd2表示碳原子时，则该R3取代基可以存在于所述碳原子上。在所述情况下，Xd1可以表示CR3并且Xd2可以表示CHR3或C(R3)2。或者例如，当p2不为0时，该R3取代基可以存在于由(CH2)p2表示的任何碳原子上。

[0105] 除非另外指明或者是从上下文清楚，否则环b可以经由代替在环b中的任何碳或氮原子(包括在Xd2定义中的碳和氮原子)上的氢原子附接到变量‘a’。

[0106] 在一个具体实施例中，在‘b取代基’中，与‘a取代基’的连接体(linker)存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上。

[0107] 在一个具体实施例中，在‘b取代基’中，与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上。

[0108] 在本发明中，该b环被如下连接到该分子的剩余部分：

[0109]

[0110] 在本发明中，将连接体(-a-)连接到该分子的剩余部分，如以下描述的：

[0111] -X1-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-b-；-X1-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-b-；-X1-C(＝O)-NR4-C(R5b)2-b-。

[0112] 在本发明中，为-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或-(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-的X1被如下附接到该分子的剩余部分：

[0113] 或

[0114]

[0115] 与在含有Xa、Xb和Xc的环的α位的碳原子、氮原子(当式(X1')中s是0时)或氧原子(当在式(X1”)中s是0时)附接、并与变量a的β位的基团((SO2)p3或C1-4烷二基(当p3是0时))附接。在两个X1式中，C1-4烷二基是根据本发明范围任选取代的。

[0116] 例如，当-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-时，形成具有式(I’)的化合物：

[0117]

[0118] 如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。

[0119] 如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。

[0120] 术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。

[0121] 如在此所用，术语“治疗”旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。

[0122] 如在此所用，术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0123] 如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

[0124] 每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。

[0125] 在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。

[0126] 在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。

[0127] 本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。

[0128] 对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。

[0129] 阻转异构体(Atropisomer)(或阻转异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。对于本发明的化合物，这可以由大环的连接体(-X1-a-b-c-)引起。式(I)化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。

[0130] 非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含一个双取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要是化学上可能的。

[0131] 所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。

[0132] 绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

[0133] 当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。

[0134] 一些具有式(I)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。

[0135] 由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。

[0136] 为了治疗用途，具有式(I)的化合物的盐及其溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。

[0137] 如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(I)的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

[0138] 还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(I)的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及异喹啉的盐；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

[0139] 术语溶剂化物包括具有式(I)的化合物连同其药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。

[0140] 如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。
这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。

[0141] 在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的式(I)化合物可以包含一种选自以下项的组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下项的组：2H、3H、11C以及18F。更优选地，放射性同位素是2H。具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。

[0142] 如说明书及所附权利要求书所用，单数形式“一个/一种(a/an)”及“该”也包括复数对象，除非上下文另外明确说明。例如“一种化合物”意指1种化合物或1种以上的化合物。

[0143] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

[0144] Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N；

[0145] -X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

[0146] -Xe-表示-C(R2)2-；

[0147] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；

[0148] b表示

[0149] 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；

[0150] Xd1表示CH或N；

[0151] Xd2表示NH；

[0152] 其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮；

[0153] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

[0154] 环 表示苯基或吡啶基；

[0155] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；具体地R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0156] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)任选地取代，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(＝O)-N(C1-4烷基)2任选地取代，其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代；

[0157] 或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0158] 或R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0159] 每个R3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羟基C1-4烷基；卤代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代；C1-4烷基，任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(＝O)-Q、或-SO2-Q取代；羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代；或

[0160] 附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0161] R3a和R3b各自独立地表示氢；-(C＝O)-C1-4烷基；-SO2-NR3cR3d；或C1-4烷基，任选地被C1-4烷基氧基取代；或

[0162] R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0163] R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0164] R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0165] R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基；

[0166] R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0167] 每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或

[0168] 附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0169] R5a’表示氢或C1-4烷基；

[0170] 每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；C3-6环烷基；或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基；或

[0171] 附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0172] R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基；

[0173] R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0174] R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0175] 每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；

[0176] R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基；

[0177] R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；或

[0178] R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0179] R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；

[0180] 每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0181] 每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0182] 每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

[0183] Q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0184] n表示具有值1或2的整数；

[0185] m表示具有值1或2的整数；

[0186] p表示具有值1或2的整数；

[0187] p1表示具有值1或2的整数；

[0188] 每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0189] r表示具有值0、1或2的整数；

[0190] 每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

[0191] 每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0192] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0193] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

[0194] Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N；

[0195] -X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

[0196] -Xe-表示-C(R2)2-；

[0197] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；

[0198] b表示

[0199] 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；

[0200] Xd1表示CH或N；

[0201] Xd2表示NH；

[0202] 其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮；

[0203] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

[0204] 环 表示苯基或吡啶基；

[0205] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0206] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)任选地取代，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(＝O)-N(C1-4烷基)2任选地取代，其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代；

[0207] 或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0208] 每个R3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羟基C1-4烷基；卤代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代；C1-4烷基，任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(＝O)-Q、或-SO2-Q取代；羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代；或

[0209] 附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0210] R3a和R3b各自独立地表示氢；-(C＝O)-C1-4烷基；-SO2-NR3cR3d；或C1-4烷基，任选地被C1-4烷基氧基取代；或

[0211] R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0212] R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0213] R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0214] R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基；

[0215] R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0216] 每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或

[0217] 附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0218] R5a’表示氢或C1-4烷基；

[0219] 每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；C3-6环烷基；或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基；或

[0220] 附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0221] R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基；

[0222] R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或

[0223] R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0224] 每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；

[0225] R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基；

[0226] R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；或

[0227] R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基；

[0228] R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；

[0229] 每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2)，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0230] 每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0231] 每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

[0232] Q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基；

[0233] n表示具有值1或2的整数；

[0234] m表示具有值1或2的整数；

[0235] p表示具有值1或2的整数；

[0236] p1表示具有值1或2的整数；

[0237] 每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0238] r表示具有值0、1或2的整数；

[0239] 每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

[0240] 每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0241] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0242] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

[0243] Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N；

[0244] -X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

[0245] -Xe-表示-C(R2)2-；

[0246] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；

[0247] b表示

[0248] 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；

[0249] Xd1表示CH或N；

[0250] Xd2表示NH；

[0251] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

[0252] 环 表示苯基或吡啶基；

[0253] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；具体地R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；

[0254] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；

[0255] 或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8的取代基取代；

[0256] 或者R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基；

[0257] 每个R3独立地表示氢；羟基C1-4烷基；C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基或-NR3eR3f取代；或

[0258] 附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；

[0259] R3e和R3f各自独立地表示氢或-(C＝O)-C1-4烷基；

[0260] R4表示氢或C1-4烷基；

[0261] 每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或

[0262] 附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0263] R5a’表示氢或C1-4烷基；

[0264] 每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；C3-6环烷基；或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基；或

[0265] 附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0266] R5b1和R5b2独立地表示氢、-(C＝O)-C1-4烷基；

[0267] 每个R6独立地表示氢、卤素或-C(＝O)NR6aR6b；

[0268] R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基；

[0269] R7和R8各自独立地表示氢；

[0270] 每个R11独立地表示C3-6环烷基；

[0271] 每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；

[0272] n表示具有值1的整数；

[0273] m表示具有值1的整数；

[0274] p表示具有值1的整数；

[0275] p1表示具有值1或2的整数；

[0276] 每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0277] r表示具有值1的整数；

[0278] 每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

[0279] 每个s独立地表示具有值0或1的整数；

[0280] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0281] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

[0282] Xa是N；

[0283] Xb和Xc表示CH；

[0284] -X1-表示-NH-(CH2)3-、或-X1-表示

[0285] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；

[0286] b表示(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)：

[0287]

[0288] c表示[C(R5a)2]m-，当b表示(b-1)、(b-2)或(b-3)时；或c表示-O-，当b表示(b-4)时；

[0289] 环 表示苯基；

[0290] R4表示氢；

[0291] 每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；具体地每个R5表示氢；

[0292] 每个R5b独立地表示氢；或附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0293] 每个R6独立地表示氢、或卤素；

[0294] n表示具有值1的整数；

[0295] m表示具有值1的整数；

[0296] p表示具有值1的整数；

[0297] r表示具有值1的整数；

[0298] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0299] 熟练人员将清楚的是在以上实施例中，其中-X1-表示例如该-(CH2)2-基团附接到‘变量a’。

[0300] 本发明的另一个实施例涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：

[0301] (i)Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N；

[0302] (ii)-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-；

[0303] (iii)-Xe-表示-C(R2)2-；

[0304] (iv)a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；

[0305] (v)b表示

[0306] 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基；

[0307] (vi)Xd1表示CH或N；

[0308] (vii)Xd2表示NH；

[0309] (viii)c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-；

[0310] (ix)环 表示苯基或吡啶基；

[0311] (x)R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；具体地氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；

[0312] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；

[0313] 或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8的取代基取代；

[0314] (xi)每个R3独立地表示氢；羟基C1-4烷基；C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基或-NR3eR3f取代；或

[0315] 附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；

[0316] (xii)R3e和R3f各自独立地表示氢或-(C＝O)-C1-4烷基；

[0317] (xiii)R4表示氢或C1-4烷基；

[0318] (xiv)每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基；或

[0319] 附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0320] (xv)R5a’表示氢或C1-4烷基；

[0321] (xvi)每个R5b独立地表示氢；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羟基；C3-6环烷基；或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基；或

[0322] 附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-；

[0323] (xvii)R5b1和R5b2独立地表示氢、-(C＝O)-C1-4烷基；

[0324] (xviii)每个R6独立地表示氢、卤素或-C(＝O)NR6aR6b；

[0325] (xix)R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基；

[0326] (xx)R7和R8各自独立地表示氢；

[0327] (xxi)每个R11独立地表示C3-6环烷基；

[0328] (xxii)每个R12独立地表示氢或C1-4烷基；特别是氢；

[0329] (xxiii)n表示具有值1的整数；

[0330] (xxiv)m表示具有值1的整数；

[0331] (xxv)p表示具有值1的整数；

[0332] (xxvi)p1表示具有值1或2的整数；

[0333] (xxvii)每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；

[0334] (xxviii)r表示具有值1的整数；

[0335] (xxix)每个p3独立地表示具有值0或1的整数；

[0336] (xxx)每个s独立地表示具有值0或1的整数。

[0337] 本发明的另一个实施例涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：

[0338] (i)Xa表示N；Xb和Xc表示CH；

[0339] (ii)-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-；

[0340] (iii)-Xe-表示-C(R2)2-；

[0341] (iv)a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具体地a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；

[0342] (v)b表示

[0343] 其条件是与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上；

[0344] (vi)c表示CH2；

[0345] (vii)r是1。

[0346] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0347] 特别是其中b表示

[0348] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0349] 其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系；特别是其中b表示 其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系。

[0350] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0351]

[0352] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0353] 其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。

[0354] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0355] r是1；

[0356] -X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0357] m是1；

[0358] R6不同于C1-4烷基；

[0359] R3不同于羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；并且

[0360] b表示

[0361] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0362] r是1；

[0363] -X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0364] c是CH2；

[0365] R6不同于C1-4烷基；

[0366] R3不同于羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；并且

[0367] b表示

[0368] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0369]

[0370] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示

[0371] 其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。

[0372] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1；并且b表示

[0373]

[0374] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1；并且b表示

[0375] 其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。

[0376] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中环b不含有形成桥环体系的额外的键。

[0377] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1；并且Xd2是NH。

[0378] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1，Xd1是N并且Xd2是NH。

[0379] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xd1是N并且Xd2是NH；并且c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或-SO-。

[0380] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xd1是CH并且Xd2是NH；并且c表示-O-。

[0381] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当Xd1是N时，则c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或-SO-；特别是当Xd1是N时，则c表示一个键或-[C(R5a)2]m-；更特别是当Xd1是N时，则c表示-[C(R5a)2]m-；甚至更特别是当Xd1是N时，则c表示-CH2-。

[0382] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当b表示
时，则c不同于-O-或-NR5a’-。

[0383] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当b表示
时，则c不同于-O-或-NR5a’-。

[0384] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当Xd1表示CH或N时，c表示一个键或-[C(R5a)2]m-；或当Xd1表示CH时，c还可以表示-O-或-NR5a’-。

[0385] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当Xd1表示CH或N时，c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或-SO-；或当Xd1表示CH时，c还可以表示-O-或-NR5a’-。

[0386] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xd1表示CH并且Xd2表示NH。

[0387] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中s是1。

[0388] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中p3是0。

[0389] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中s是0或1。

[0390] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中s是0。

[0391] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中s是0并且p3是0。

[0392] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中s是1，p3是0并且R12是H。

[0393] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中m是1。

[0394] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中p2是1。

[0395] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N。

[0396] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；Xb和Xc表示CH。

[0397] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa、Xb和Xc之一是N并且其他是CH。

[0398] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；Xb和Xc表示CH；

[0399] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0400] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C1-4烷基氧基取代，或-C(＝O)-NH2；或

[0401] R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0402] R12是氢。

[0403] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0404] Xa是N；Xb和Xc表示CH；

[0405] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0406] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被C1-4烷基氧基取代，或-C(＝O)-NH2；或

[0407] R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；

[0408] s是0。

[0409] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0410] Xa是N；Xb和Xc表示CH；

[0411] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；

[0412] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、或-C(＝O)-NH2；

[0413] 或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1个取代基取代，该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、或-NH-SO2-NR7R8；

[0414] s是0。

[0415] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中环A是苯基。

[0416] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中环A是吡啶基。

[0417] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11。

[0418] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；具体地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基。

[0419] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11。

[0420] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；
或R1与一个R2或R12结合在一起。

[0421] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1与一个R2或R12结合在一起。

[0422] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1与一个R2或R12结合在一起。

[0423] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R1和R12不结合在一起。

[0424] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0425] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；

[0426] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；或R1和一R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代，该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8；

[0427] R12是氢。

[0428] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0429] R1不同于羟基C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0430] s是0。

[0431] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0432] R1不同于羟基C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0433] R1和R12不结合在一起；

[0434] R12是氢。

[0435] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；
或R1与一个R2结合在一起。

[0436] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1与一个R2结合在一起。

[0437] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1与一个R2结合在一起。

[0438] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；具体地氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；

[0439] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；或

[0440] R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代，该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8。

[0441] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11。

[0442] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；或R1与一个R2结合在一起。

[0443] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1表示氢，或R1与一个R2结合在一起。

[0444] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1不同于氢。

[0445] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当R1和R2结合在一起时，它们形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0446] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当R1和R12结合在一起时，它们形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0447] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0448] R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；

[0449] 每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)任选地取代，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(＝O)-N(C1-4烷基)2任选地取代，其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代；或

[0450] R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8；或

[0451] R1和R12结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0452] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R2表示氢。

[0453] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R2表示氢；或R1和R2结合在一起。

[0454] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基，该烷二基任选地被1个羟基取代基取代；并且其中其他R2变量是氢。

[0455] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R4表示氢。

[0456] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个R10独立地表示6元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个杂原子(选自N或O)，所述杂环任选被1个C1-4烷基取代基取代。

[0457] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个R10独立地表示任选地被1个C1-4烷基取代基取代的吗啉基或哌嗪基。

[0458] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个R11独立地表示C3-6环烷基。

[0459] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中CHR12是CH2。

[0460] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R12是H。

[0461] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示CH2。

[0462] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示-[C(R5a)2]m-。

[0463] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-。

[0464] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-。

[0465] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；
并且r是1。

[0466] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-。

[0467] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在‘b取代基’中，与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上。

[0468] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在‘b取代基’中，与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上。

[0469] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在‘b取代基’中，与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上；并且其中p1是1。

[0470] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代。

[0471] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-。

[0472] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中p是1。

[0473] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R3是H。

[0474] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R6是H。

[0475] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示-CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0476]

[0477] R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基氧基C1-4烷基；具体地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；

[0478] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具体地a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；更具体地a表示-NR4-C(＝O)-CH2-。

[0479] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0480] -X1-表示-NH-(CH2)3-，或-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0481]

[0482] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具体地a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；更具体地a表示-NR4-C(＝O)-CH2-。

[0483] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示-CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-或-NR1-CH2-C1-4烷二基-。

[0484] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0485]

[0486] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具体地a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；更具体地a表示-NR4-C(＝O)-CH2-。

[0487] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0488]

[0489] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具体地a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；更具体地a表示-NR4-C(＝O)-CH2-。

[0490] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中如果R1与一个R2结合在一起，则朝向第二个R2取代基的键如下面所示取向：

[0491]

[0492] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中如果R1与一个R2结合在一起，则-X1-表示以下基团，其中C1-4烷二基被附接到‘变量a’：

[0493]

[0494] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1总是与一个R2结合在一起。

[0495] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中R1总是与一个R2结合在一起，并且朝向第二个R2取代基的键如下面所示取向：

[0496]

[0497] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个R3独立地表示氢；氧代基；
羟基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羟基C1-4烷基；卤代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代；C1-4烷基，任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、或-SO2-NR3eR3f取代；羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代。

[0498] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个R3独立地表示氢；羟基C1-4烷基；C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任选地被氰基或-NR3eR3f取代；或附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基。

[0499] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0500] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；并且

[0501] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-。

[0502] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0503] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且

[0504] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-。

[0505] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0506] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且

[0507] c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-。

[0508] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0509] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示-[C(R5a)2]m-。

[0510] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0511] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示-[C(R5a)2]m-。

[0512] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0513] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示-CH2-。

[0514] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0515] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示-CH2-。

[0516] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0517] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；并且其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成：C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0518] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0519] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；并且其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0520] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0521] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；并且其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0522] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0523] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0524] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0525] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；并且其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基。

[0526] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0527] a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基；并且c表示-CH2-。

[0528] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0529] a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-、特别是C2-5烷二基；并且c表示-CH2-。

[0530] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0531] -X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0532] -Xe-表示-C(R2)2-；并且

[0533] R1和R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0534] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0535] -X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0536] -Xe-表示-C(R2)2-；并且

[0537] R1和R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0538] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中

[0539] -X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0540] -Xe-表示-C(R2)2-；并且

[0541] R1和R2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的C1-4烷二基。

[0542] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；

[0543] -X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；

[0544] -Xe-表示-C(R2)2-；并且

[0545] R1和R2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的C1-4烷二基。

[0546] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示
其中-(CH2)2-附接到‘变量a’。

[0547] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；并且-X1-表示
其中-(CH2)2-附接到‘变量a’。

[0548] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0549]

[0550] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；并且-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0551]

[0552] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；
r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；-Xe-表示-C(R2)2-；并且R1和R2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的C1-4烷二基。

[0553] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；-Xe-表示-C(R2)2-；并且R1和R2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的C1-4烷二基。

[0554] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；
r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；-Xe-表示-C(R2)2-；并且R1和R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0555] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代；-Xe-表示-C(R2)2-；并且R1和R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或-NH-C(＝O)-NR7R8。

[0556] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；
r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；并且-X1-表示 其中-(CH2)2-附接到‘变量a’。

[0557] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；并且-X1-表示 其中-(CH2)2-附接到‘变量a’。

[0558] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示-NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；
r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；并且-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0559]

[0560] 在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Xa是N；a表示NR4-C(＝O)-[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基；c表示-CH2-；并且-X1-表示以下基团之一，其中-(CH2)2-附接到‘变量a’：

[0561]

[0562] 在一个实施例中，本发明涉及具有如在通用反应流程中所定义的式(I)的子组。

[0563] 在一个实施例中，式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物2、6、10、23、33、36、44、46、47、53、54、55、56、57、59、62、65、66、76、104、和107，其互变异构体及立体异构形式，以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0564] 在一个实施例中，式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物43、107、1、62、57、56、64、20、22、81、65、53、97、11、35、52、89、96和50，其互变异构体及立体异构形式，以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0565] 在一个实施例中，式(I)化合物选自下组，该组由以下各项组成：示例的化合物中任一者，

[0566] 其互变异构体和立体异构形式，及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0567] 以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。

[0568] 用于制备具有式(I)的化合物的方法

[0569] 在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则提及式(I)还包括所有其他的子组和其实例，如在此所定义的。

[0570] 具有式(I)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。

[0571] 可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。此外，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与WO 2009112439中描述的方法组合来制备本发明的化合物。起始材料还可通过如文献中所描述的方法例如通过以下项中描述的程序制备：WO 2009150230、WO 2004105765、WO 2005058318、WO 2005058913、WO 2006061415、WO 2006061417、WO 2009016132、WO 2008155421和WO 2007003525。

[0572] 熟练人员将认识到在这些方案中描述的反应中，可能必要的是保护在终产物中是所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基(例如在式(XXIII-a)的中间体中的NHR4)、或羧基，以避免它们在这些反应中的不希望的参与。可根据标准实践使用常规保护基团。这在具体实例中说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。熟练人员将认识到在这些方案中描述的反应中，例如当在该反应中使用NaH时，可能明智或必要的是在惰性气氛下如像在N2-气氛下进行该反应。对于熟练人员将明显的是，可能有必要在反应处理(work-up)之前冷却该反应混合物，该反应处理是指分离并纯化化学反应的一种或多种产物所要求的系列操作如例如淬灭、柱色谱法、萃取。

[0573] 熟练人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可以提高反应结果。在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。

[0574] 熟练人员将认识到在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的式(I)的化合物。

[0575] 熟练人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域的普通技术人员众所周知的方法进一步功能化。实例在具体实验部分中示出。

[0576] 熟练人员将认识到更多的式(I)的化合物可以通过使用如以下方案中所述的类似合成试验方案制备。例如，其中该X1连接体中不存在(SO2)p3的通用方案典型地也可以用来制备化合物，其中(SO2)p3作为该X1连接体的一部分。

[0577] 在起始材料之一是以盐的形式可获得的情况下，熟练人员将认识到，可能有必要首先用碱例如像DIPEA处理该盐。

[0578] 尽管未示于这些通用方案中，在环b的位置的这些环还可以含有额外键以根据本发明范围形成桥环。

[0579] 在以下方案，在这些中间体和最终化合物中的C1-4烷二基部分，例如像在该-X1-连接体中的C1-4烷二基部分，如在本发明范围内定义的可任选地取代。

[0580] 所有变量都如以上提到的定义，除非另外指明或从上下文清楚。

[0581] 总体上，具有式(I-a)的化合物可以根据方案1来制备：

[0582] 方案1

[0583]

[0584] 在方案1中，“卤素1”被定义为Br、I或Cl；“卤素2”被定义为Cl或F；“Pg”被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且“ra”被定义为1或2。在方案1中的所有其他变量是根据本发明的范围定义的。

[0585] 在方案1中，以下反应条件适用：

[0586] 1：在适合的溶剂混合物例如像水/二噁烷中，在合适的碱如像Na2CO3存在下，在催化剂例如像四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)存在下；

[0587] 2(只针对卤素2为Cl)：布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)胺化；具有式(IV)和(V)的中间体之间的反应，典型地在合适的溶剂例如像二噁烷中，在合适的碱例如像Cs2CO3存在下，在催化剂例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)存在下，在配体例如像
2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(S-Phos)存在下；

[0588] 3：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0589] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0590] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0591] 4：在酸性条件下的式(IV)的中间体与式(V)的中间体之间的偶联反应；典型地在合适的溶剂例如像正丁醇中，在酸例如HCl(例如6M的HCl在2-丙醇中的溶液)存在下；

[0592] 5：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0593] 式(II)、(III)和(V)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0594] 式(IV)的中间体(其中Xa是N并且Xb和Xc是CH，由此称为式(IV-a)的中间体)，替代地可以根据在方案1a中描述的方法制备：

[0595] 方案1a

[0596]

[0597] 在方案1a中，“卤素2”被定义为F或Cl；“Pg”被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。

[0598] 式(VIII)和(IX)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0599] 式(VII)的中间体(其中Xa是N并且Xb和Xc是CH，并且其中R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基(各自被羟基取代)，其中p3是0并且其中R4是氢，由此称为式(VII-a)的中间体)，替代地可以根据在方案1b中描述的方法制备：

[0600] 方案1b

[0601]

[0602] 在方案1b中，“卤素2”被定义为Cl或F；“Pg”被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且所有其他变量是如前所述定义的。

[0603] 在方案1中，以下反应条件适用：

[0604] 1：式(VIII)和(X)的中间体之间的偶联反应，在碱例如像Na2CO3、三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下、在合适的溶剂例如像DMF中；

[0605] 2：式(XI)和(V)的中间体之间的偶联反应，在合适的溶剂例如像叔丁醇中，在合适的碱例如像K2CO3存在下，在金属例如(Pd2(dba)3)存在下，在配体例如像X-Phos(二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-二苯基]-2-基]-膦)存在下；

[0606] 3：氰基的还原，在H2-气体气氛存在下，在合适的溶剂例如像甲醇(MeOH)中，在碱例如像NH4OH存在下，在催化剂如像拉尼镍存在下；

[0607] 4：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0608] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0609] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下。

[0610] 式(VIII)和(X)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0611] 总体上，具有式(I-b)的化合物可以根据方案2来制备：

[0612]

[0613] 在方案2中，‘PG’是如之前所定义的并且在此方案中附加地还可以是苄基；‘LG’是指离去基团如像氯或甲磺酸盐(mesylate)；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。

[0614] 熟练人员将认识到，保护基团可以通过使用熟知的反应(如在具体实例中示出的)容易地被转化为彼此。

[0615] 在方案2中，以下反应条件适用：

[0616] 1：羟基的脱保护，通过添加适当的脱保护试剂例如像四丁基氟化铵，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0617] 2：哌嗪基部分的脱保护，在H2-气氛和催化剂如像Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂例如像MeOH中；

[0618] 3：引入离去基团(LG)，使用磺酰氯如像甲磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯(TsCl)，在合适的碱如像DIPEA存在下，在合适的溶剂例如像DCM存在下；

[0619] 4：哌嗪基部分的脱保护，在酸(例如像在溶剂如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；

[0620] 5：在去保护试剂例如像在THF中的TBAF存在下；或可替代地在酸(例如像在H2O中的HCl)存在下；或可替代地在CH3COOH存在下，任选在水存在下；

[0621] 6：哌嗪基部分的脱保护，在酸(例如像在溶剂如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；

[0622] 7：引入离去基团(LG)，使用例如亚硫酰氯，在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷存在下；

[0623] 8：在合适的碱如像K2CO3存在下，在合适的溶剂例如像DMF存在下；

[0624] 总体上，具有式(XVII)的中间体可以根据方案2b来制备：

[0625]

[0626] 在方案2b中，‘PG’是如之前所定义的并且在此方案中此外还可以是苄基；‘卤素3’被定义为Br或I；‘卤素2’是如之前在通用反应方案中所定义的；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。

[0627] 在方案2b中，以下反应条件适用：

[0628] 1：在溶剂或溶剂的混合物诸如二噁烷/THF中，在合适的碱例如像Cs2CO3存在下，在催化剂例如像Pd(II)乙酸盐、连同配体例如9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨存在下；

[0629] 2：与式(XVI-a1)的中间体的反应：

[0630]

[0631] 任选地在合适的碱如像Na2CO3存在下，任选地在合适的溶剂例如像DMA或NMP存在下、或在溶剂的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亚砜)中；

[0632] 3：首先是与式(XVII-a)的中间体的反应，在合适的碱如像Et3N存在下，在合适的溶剂例如像CH3CN存在下；并且随后加入(XVII-b)至该混合物中：

[0633]

[0634] 4：与式(XVI-a2)的中间体的反应：

[0635]

[0636] 在合适的碱如像K2CO3存在下，在合适的溶剂例如像DMF存在下。

[0637] 方案2b中的起始材料是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0638] 总体上，式(I-c)的化合物可以根据方案3制备：

[0639]

[0640] 在方案3中，‘卤素2’和‘卤素3’是如之前定义的；‘Pg’被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；‘C1’被定义为一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或-SO-；并且所有其他变量是如前所述定义的。

[0641] 在方案3中，以下反应条件适用：

[0642] 1：式(XV)和(XXIII)的中间体之间的偶联反应，在合适的溶剂例如像CH3CN中；

[0643] 2：布赫瓦尔德-哈特维希胺化；具有式(XXIV)和(XXV)的中间体之间的反应，典型地在合适的溶剂例如像二噁烷中，在合适的碱例如像Cs2CO3存在下，在催化剂例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)存在下，在配体例如像S-Phos存在下；

[0644] 3：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0645] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0646] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0647] 4：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0648] 方案3中的起始材料是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0649] 总体上，具有式(I-d)的化合物可以根据方案4来制备：

[0650]

[0651] 在方案4中，‘PG’、‘卤素2’和‘卤素3’是如之前所定义，‘PG-a’另外还可以是苄基；并且所有其他变量是如之前定义的。

[0652] 在方案4中，以下反应条件适用：

[0653] 1：在溶剂或溶剂的混合物诸如二噁烷/THF中，在合适的碱例如像Cs2CO3存在下，在催化剂例如像Pd(II)乙酸盐、连同配体例如9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨存在下；

[0654] 2：式(XXIX)的中间体与式(XXIII-a)的中间体之间的偶联反应：

[0655]

[0656] 任选地在合适的碱如像Na2CO3存在下，任选地在合适的溶剂例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶剂的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亚砜)存在下；

[0657] 3：首先，在没有保护基团还存在于NR4上的情况下，通过在合适的溶剂例如像DCM中与叔-丁氧基羰基酸酐反应将保护基团引入到NR4上；然后是还原反应，在H2-气氛和催化剂如例如Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂例如像MeOH或THF中；

[0658] 4：通过使用例如溴乙酸叔丁酯，在碱例如像K2CO3存在下，在合适的溶剂如DMF中，将具有保护基团的底物引入到哌啶基的氮原子上；

[0659] 5：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0660] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0661] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0662] 6：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0663] 总体上，具有式(I-e)的化合物可以根据方案5来制备：

[0664]

[0665] 在方案5中，‘PG’是如之前所定义的；‘卤素’被定义为Br、Cl或F；并且所有其他变量是如之前定义的。

[0666] 在方案5中，以下反应条件适用：

[0667] 1：任选地在合适的溶剂例如像DMF中并任选地在碱例如像K2CO3存在下；

[0668] 2：在2-硝基苯磺酰氯存在下，在合适的碱例如像Et3N或DIPEA存在下，在合适的溶剂例如像DCM中；

[0669] 3：首先，式(XXXV)的中间体与式(XXVI)的中间体之间的反应(PG还可以典型地在式(XXXVI)的中间体中是苄氧基羰基)，在合适的碱例如像K2CO3或Cs2CO3存在下，在合适的溶剂例如像DMF中；并且随后在脱保护基团如像苯硫酚存在下；最后将保护基团用叔-丁氧基羰基酸酐在合适的溶剂例如像DCM中引入；

[0670]

[0671] 4：经由在H2-气氛和催化剂如例如Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂例如像MeOH或THF中的反应；

[0672] 5：首先，在脱保护试剂例如像在THF中的四丁基氟化铵(TBAF)存在下；或可替代地在酸(例如像在H2O中的HCl)存在下；或可替代地在CH3COOH存在下，任选在水存在下；

[0673] 其次，引入离去基团(LG)，使用例如亚硫酰氯，在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷存在下；

[0674] 6：在合适的碱如像K2CO3存在下，在合适的溶剂例如像DMF存在下。

[0675] 总体上，具有式(I-f)的化合物可以根据方案6来制备：

[0676]

[0677] 在方案6中，所有变量是如之前所定义的。

[0678] 在方案6中，以下反应条件适用：

[0679] 1：首先，将保护基团用例如叔-丁氧基羰基酸酐在合适的溶剂例如像DCM中引入；其次，在脱保护试剂例如像在THF中的四丁基氟化铵(TBAF)存在下；

[0680] 2：在氧化剂如像MnO2存在下，在合适的溶剂例如像DCM存在下；

[0681] 3：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)存在下，以及在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

[0682] 4：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0683] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0684] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0685] 5：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0686] 总体上，具有式(I-g)的化合物可以根据方案7来制备：

[0687]

[0688] 在方案7中，所有变量是如之前所定义的；熟练人员将认识到另外的保护基团可以存在，若必要的话。

[0689] 在方案7中，以下反应条件适用：

[0690] 1：式(XLV)和(XLVI)的中间体之间的偶联反应，在合适的催化剂如像[1,1'-双(二苯基膦基-κ-P)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))存在下，在合适的碱如像Na2CO3存在下，在合适溶剂的混合物例如像水/1,4-二噁烷存在下；

[0691] 2：在氧化剂如像MnO2存在下，在合适的溶剂例如像DCM或乙酸乙酯(EtOAc)存在下；

[0692] 3：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)存在下，以及在合适的溶剂例如像DCM或1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

[0693] 4：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

[0694] 可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或

[0695] 可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下；

[0696] 5：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0697] 式(XLVI)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。

[0698] 总体上，式(I-g)的化合物可以转化为式(I-g-2)的化合物，如方案7b中示出的：

[0699] 方案7b

[0700]

[0701] 在方案7b中，式(I-g)的化合物与式R1-Br的中间体反应，以产生式(I-g-2)的化合物。此反应典型地在合适的碱如像DIPEA存在下、在合适的溶剂例如像DMF存在下进行。

[0702] 类似的官能化反应可以通过例如，用烷基磺酰氯、酰基氯或磺酰胺替代R1Br进行。其他官能团也可以通过还原胺化被引入。所有这些反应可以在熟练人员众所周知的标准反应条件下进行。

[0703] 总体上，式(I-h)的化合物可以根据方案8来制备：

[0704]

[0705] 在方案8中，‘Ms’是指甲磺酰基(甲烷磺酰基)，并且所有其他变量是如之前所定义的。

[0706] 在方案8中，以下反应条件适用：

[0707] 1：式(XLV-a)和(XLVI)的中间体之间的偶联反应，在合适的催化剂如像PdCl2(dppf)存在下，在合适的碱如像Na2CO3存在下，在合适的溶剂或合适溶剂的混合物例如像水/1,4-二噁烷存在下；

[0708] 2：经由在H2-气氛和催化剂如例如Pt/C或Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂或合适溶剂的混合物例如像EtOAc/乙酸中的反应；

[0709] 3：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)存在下，以及在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷(DCE)或合适溶剂的混合物如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)/乙酸存在下；

[0710] 4：首先，将保护基团用例如叔-丁氧基羰基酸酐在合适的溶剂例如像DCM中，任选地在碱如像Et3N存在下引入；其次，与甲磺酰氯反应，在合适的溶剂例如像DCM中在合适的碱例如像Et3N或DIPEA存在下；

[0711] 5：首先，式(LVI)和(XLIX)的中间体之间的偶联反应，任选地在合适的溶剂例如像DMF存在下；其次，去除保护基团，在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下。

[0712] 6：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0713] 如方案7b中描述的类似反应也可以在式(I-h)的化合物上进行。

[0714] 总体上，式(I-i)的化合物可以根据方案9来制备：

[0715]

[0716] 在方案9中，‘PG’是如之前所定义的；‘卤素2’是如之前所定义的(Cl或F)；并且所有其他变量是如之前定义的。

[0717] 在方案9中，以下反应条件适用：

[0718] 1：在合适的溶剂例如像2-甲基-2-丙醇或NMP中、任选地在碱例如像DIPEA存在下；

[0719] 2：在氧化剂如像MnO2存在下，在合适的溶剂例如像DCM存在下；

[0720] 3：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)存在下，以及在合适的溶剂例如像DCM或1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

[0721] 4：在酸(例如像在溶剂如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任选在水存在下；或可替代地，首先在碱如像NaOH存在下、并且随后在酸例如像HCl存在下，在合适的溶剂例如像THF存在下。

[0722] 5：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，在碱例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合适的溶剂例如像DMF中。

[0723] 熟练人员将认识到，取决于方案9中(LIX)的选择，方案9中描述的反应也可以用来制备以下化合物，其中Xa、Xb和Xc具有如本发明范围内定义的含义(Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N)。

[0724] 式(I-i)的化合物(其中R2代表-C(＝O)-O-C1-4烷基)可以转化成其中R2表示COOH的化合物(通过例如碱性水解反应)，其进而可以通过本领域普通技术人员已知的方法转化成其中R2表示酰胺的化合物。

[0725] 总体上，式(LXVI)的中间体可以根据方案10从式(LXIV)和(LXV)的中间体开始制备，其中所有变量是如之前所定义的。通过使用如之前在其他通用方案中描述的类似反应试验方案，式(LXVI)的中间体可进一步反应成式(I)的最终化合物。式(LXIV)和(LXV)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中
描述的标准手段制备。

[0726]

[0727] 总体上，式(LXX)的中间体可以根据方案11制备，其中所有变量是如之前所定义的。通过使用如之前在方案1b中描述的类似反应试验方案，式(LXX)的中间体可进一步反应成式(I)的最终化合物。

[0728]

[0729] 这些式(I)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转化而转化成彼此。

[0730] 例如，式(I)的化合物，其中R6表示氨羰基，可以通过与合适的酸如像HCl反应被转化成其中R6表示羧基的化合物。在此反应期间，可能发生大环的开环。在这种情况下，必要的是使反应产物与偶联剂例如像氰基膦酸二乙酯，在碱例如像三乙胺(Et3N)存在下、在合适的溶剂例如像DMF中反应，以关闭该大环。

[0731] 式(I)的化合物，其中R1和R2，或R1和R12，结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，并且它们是被羟基在所述C1-4烷二基或C2-4烯二基上取代的，可以按下列反应转化为其他式(I)的化合物：

[0732] -羟基至叠氮化物离子：在合适的溶剂如THF中，在配体如三苯基膦(PPh3)、叠氮化物来源例如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)存在下并且在偶氮二甲酸酯例如像偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)存在下；

[0733] -叠氮化物至NH2：经由在H2-气氛和催化剂如例如Pt/C或Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂例如像MeOH或THF中的还原反应；

[0734] -NH2至NH2-S(＝O)2-NH-：通过与磺酰胺在合适的溶剂例如像二噁烷中的反应；

[0735] -羟基至氧代基：使用草酰氯、二甲亚砜(DMSO)以及有机碱如像Et3N的斯文氧化为酮；

[0736] -羟基至氰基：经由与甲磺酰氯在合适的溶剂例如DCM中，在合适的碱例如像DIPEA存在下的反应将羟基首先转化成CH3-S(＝O)2-O-；通过与例如NaCN在合适的溶剂例如像DMSO的反应将CH3-S(＝O)2-O-第二次转化为氰基；

[0737] -羟基至氟：在合适的溶剂例如THF中在合适的碱(促进剂)例如像1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)存在下在氟化试剂如(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐存在下。

[0738] 尽管未明确示于通用反应方案中，熟练人员将认识到，其中NR1被O替代的化合物可以根据如以上概述的类似反应试验方案结合熟练人员已知的方法制备。

[0739] 在所有这些制备中，这些反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，诸如例如，萃取、结晶、研磨及色谱法。具体地，立体异构体可以使用手性固定相诸如例如 AD(直链淀粉3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或AS(两者都购自日本的大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries，
Ltd))色谱法分离，或通过超临界流体色谱法(SFC)分离。

[0740] 具有式(I)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此该中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(I)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(I)的化合物的制备中也是有用的。

[0741] 药理

[0742] 已经发现本发明的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还可以具有Vps34抑制活性。

[0743] 根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性以及非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍。特别是疾病如癌症、抑郁症和记忆和学习障碍。

[0744] 具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗血液恶性病或实体肿瘤。

[0745] 在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌。

[0746] 可被治疗(或抑制)的其他癌症的实例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠癌如结肠腺癌和肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺鳞癌)、食道癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠间质肿瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴系的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；髓系的造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生障碍、骨髓增生性综合征、骨髓发育不良综合症、或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤。特别地，肺鳞癌、乳癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、脑下垂体癌。

[0747] 根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物还可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病如疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和HIV。

[0748] 本发明的化合物和其组合物还可以用于治疗异常细胞增生的造血疾病，无论是癌前或稳定的如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“MPD”)是产生过量细胞的一组骨髓疾病。它们与骨髓增生异常综合症相关，并且可能演变成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一种血液障碍是高嗜酸性粒细胞综合征。T细胞淋巴细胞增生性疾病包括来源于自然杀伤细胞的那些。

[0749] 因此，在本发明的用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，用途和方法中，在一个实施例中包括异常细胞生长的疾病或病症是癌症。

[0750] 本发明的化合物还具有敏化肿瘤细胞用于放疗和化疗中的治疗应用。

[0751] 因此，本发明的化合物可以用作“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”或可与另一种“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”组合给予。

[0752] 如在此使用的术语“放射敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对离子化放射的敏感性和/或以促进用离子化放射可治疗的疾病的治疗。

[0753] 如在此使用的术语“化学敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对化疗的敏感性和/或以促进用化疗药物可治疗的疾病的治疗。

[0754] 已经在文献中建议了用于放射敏化剂的作用方式的若干机制，包括：在缺氧下模拟氧的或可替代地行为类似的生物还原试剂的低氧细胞放射敏化剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)；非低氧细胞放射敏化剂(例如，卤化嘧啶)可以为DNA碱基的类似物并且优先结合到癌细胞的DNA中并且由此促进放射诱导的DNA分子的断裂和/或防止正常DNA修复机制；并且各种其他可能的作用机制已经被假设为在治疗疾病中的放射敏化剂。

[0755] 许多癌症治疗方案目前采用放射敏化剂结合x-射线放射。X-射线激活的放射敏化剂的实例包括，但不限于以下各项：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿甙(BUdR)、5-碘脱氧尿甙(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、和治疗有效类似物以及它们的衍生物。

[0756] 癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射敏化剂的实例包括，但不限于以下项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、和治疗有效的类似物和它们的衍生物。

[0757] 放射敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进放射敏化剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；在有或没有附加的放射下作用于肿瘤的化学治疗剂；或其他对于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。

[0758] 化学敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进化学敏化剂结合到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂或其他用于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米，用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。

[0759] 本发明涉及用作一种药剂的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0760] 本发明还涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于抑制EF2K以及任选地还用于抑制Vps34。

[0761] 本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。

[0762] 本发明还涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于治疗以上提及的疾病。

[0763] 本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)所述疾病的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0764] 本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)EF2K介导的疾病或病症的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0765] 本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)EF2K以及任选地Vps34介导的疾病或病症的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0766] 本发明还涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。

[0767] 本发明还涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制EF2K以及任选地还用于抑制Vps34的药剂的用途。

[0768] 本发明还涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗或预防(特别是治疗)任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

[0769] 本发明还涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

[0770] 可以将具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。

[0771] 本发明的化合物还可以用于工业蛋白质生产的优化。

[0772] 鉴于具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物
(包括人类)罹患任一种上文提及的疾病的方法。

[0773] 所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予，有效量的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0774] 在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg，特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg，更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg，甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg，最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。

[0775] 治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

[0776] 可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给
予，连同具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。

[0777] 虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。

[0778] 因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

[0779] 载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者是无害的。

[0780] 为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给药的组合物。

[0781] 为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其它油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。

[0782] 为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。
此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder 
packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregated multiple)。

[0783] 为了增强具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(诸如醇类)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。

[0784] 取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

[0785] 作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。

[0786] 为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。

[0787] 抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：

[0788] -铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；

[0789] -紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；

[0790] -拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；

[0791] -拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

[0792] -抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

[0793] -抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

[0794] -烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

[0795] -抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

[0796] -靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

[0797] -替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；

[0798] -糖皮质激素，例如强的松；

[0799] -抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；

[0800] -雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

[0801] -芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；

[0802] -分化剂，如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；

[0803] -DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

[0804] -抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

[0805] -抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

[0806] -抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；

[0807] -细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

[0808] -微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

[0809] -激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多标靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

[0810] -法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

[0811] -组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立诺他；

[0812] -泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；

[0813] -曲贝替定(Yondelis)；

[0814] -端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；

[0815] -基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

[0816] -重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

[0817] -MAPK抑制剂；

[0818] -类视黄素，例如亚利崔托宁、贝瑟罗汀、维甲酸；

[0819] -三氧化二砷；

[0820] -天冬酰胺酶；

[0821] -类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

[0822] -促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；

[0823] -沙立度胺、来那度胺；

[0824] -巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

[0825] -BH3模拟物，例如ABT-737；

[0826] -MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

[0827] -集落刺激因子类似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

[0828] -一种类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；

[0829] -醇解抑制剂，如2-脱氧葡萄糖；

[0830] -mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制剂；

[0831] -PI3K抑制剂和双重mTOR/PI3K抑制剂；

[0832] -自噬抑制剂，如氯喹和羟基-氯喹；

[0833] -B-raf抑制剂，例如维罗非尼(vemurafenib)；

[0834] -雄激素受体拮抗剂药物，例如恩杂鲁胺或ARN-509。

[0835] 本发明进一步涉及一种产品，含有一种根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。

[0836] 一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本
发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易
地确定。

[0837] 当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。所述比率以及确切的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及个体可以服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显然该有效的每日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1，更尤其从1/5到5/1，甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。

[0838] 铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)，例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。

[0839] 紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)，例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。

[0840] 喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)，例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m2给予。

[0841] 抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)，例如50到250mg/m22
体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。

[0842] 抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1到
2 2
2mg/m的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m的剂量给予。

[0843] 抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)，例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于5-FU，以每个疗程200到500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800到1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2
2500mg/m给予。

[0844] 烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)，例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。

[0845] 抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)，例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以每个疗程约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。

[0846] 抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约
1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。

[0847] 抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)，尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。

[0848] 这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。

[0849] 下面的实例说明本发明。如果针对化合物或中间体的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指该化合物或该中间体作为R和S对映体的混合物获得。

[0850] 当中间体表示为“HCl盐”或“TFA盐”时，这意味着HCl或TFA的当量数没有确定。

[0851] 实例

[0852] 在下文中，术语“NaH”是指氢化钠(在矿物油中60％)；“DCM”是指二氯甲烷；“aq.”是指水性的；“TFE”是指2,2,2-三氟乙醇；“q.s.”是指适量；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“Int.”是指中间体；“TBAF”是指四丁基氟化铵；“DPPA”是指二苯基磷酰基叠氮化物；
是指(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐；“DBU”是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]
十一碳烯-7；“AcOH”是指乙酸；“tBuOH”是指叔丁醇；“Co.”是指化合物；“r.t.”是指室温；
“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DIPE”是指二异丙醚；“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙酯；“Boc”是指叔-丁氧基羰基；“(BOC)2O”是指二碳酸二叔丁酯；“ACN”是指乙腈；“NH4Ac”是指乙酸铵；
“X-Phos”是指二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯基]-2-基]-膦；“S-Phos”是指2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；“DEA”是指二乙醇胺；“BDS”是指碱性去活的二氧化硅”；“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮；“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；“MeOH”是指甲醇；
“LC”是指液相色谱法；“LCMS”是指液相色谱法/质谱法；“HATU”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“HPLC”是指高效液相色谱法；“BINAP”是指[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[二苯基膦](消旋的)；“TFA”是指三氟乙酸；
“m.p.”是指熔点；“N2”是指氮气；“RP”是指反相；“Min”是指分钟；“h”是指小时“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et3N”是指三乙胺；“PE”是指石油醚；“Xantphos”是指(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-
4,5-二基)双[二苯基膦]；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氢呋喃； 是指硅藻土；
“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“DECP”是指氰基膦酸二乙酯；“iPrOH”是指2-丙醇；“iPrNH2”是指异丙胺；“SFC”是指超临界流体色谱法；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)合钯；“HBTU”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“w/v”是指重量/体积；“NaBH(OAc)3”是指三乙酰氧基硼氢化钠；“PPh3”是指三苯基膦；“Et2O”是指二乙醚；“Pd/C”是指在碳上的钯；“Pt/C”是指在碳上的铂；“Pd(OAc)2”是指乙酸钯(II)；“Pd2(dba)3”是指三(二苯亚甲基丙酮)二钯；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“PdCl2(dppf)-DCM”是指[1,1'-双(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷(1:1)；“PdCl2(dppf)”是指[1,1'-双(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯钯；并且“TLC”是指薄层色谱法。

[0853] A.中间体的制备

[0854] 实例A1

[0855] a)中间体1的制备

[0856]

[0857] 将2-氯-5-溴嘧啶(23.4g；121mmol)溶解于EtOH(450ml)中。加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(52.7g；302.5mmol)。将该混合物回流6h，然后冷却至室温。将该混合物进行过滤。将滤饼用水性Na2CO3洗涤并且干燥，产生45g的中间体1(100％)。

[0858] 根据如用于中间体1的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0859]

[0860] b)中间体4的制备

[0861]

[0862] 在0℃下，将NaH 60％(603mg；15.081mmol)添加到中间体3(1.7g；5.027mmol)在DMF(9.7mL)中的搅拌溶液里。将该反应混合物搅拌20min。在0℃添加1-溴-3-甲氧基丙烷(1g；6.535mmol)。允许该反应混合物在室温下搅拌1h，用水水解并且用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则15-40μm 90g Merck)上纯化。流动相(85％庚烷、15％EtOAc)。收集所希望的部分并蒸发溶剂，以给出中间体4(1.66g；79％)。

[0863] 根据如用于中间体4的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0864]

[0865]

[0866] c)中间体8的制备

[0867]

[0868] 将中间体1(34.4g；104mmol)溶解在二噁烷(1000ml)中。在N2气氛下加入2-氯吡啶-4-硼酸(18g；114mmol)、Pd(PPh3)4(6.12g；2.12mmol)和Na2CO3(2M水性溶液)(235ml)。将该混合物回流过夜。将该混合物进行过滤并将滤液浓缩。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 10/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生19g的中间体8(53.0％)。

[0869] 根据如用于中间体8的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0870]

[0871]

[0872] 通过相继地使用如用于中间体1和中间体8的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0873]

[0874] 实例A2-a

[0875] a)中间体14的制备

[0876]

[0877] 将2-氟-3-硝基甲苯(33g；213mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(41.7g；234.3mmol)和催化量的偶氮二异丁腈在四氯化碳(300ml)中的混合物加热至回流持续24h。将该混合物进行过滤。将有机溶剂在真空中蒸发以产生50g的中间体14(100％)。

[0878] b)中间体15的制备

[0879]

[0880] 将哌嗪-1-乙酸叔丁酯(42.6g，213mmol)添加到中间体14(50g，213mmol)和碳酸钾在ACN(200ml)中的悬浮液中。在室温下将该混合物搅拌2h。将该混合物进行过滤。将该有机溶剂在真空中蒸发。将该残余物通过色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 8/1至纯EtOAc)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂蒸发，产生38g的中间体15(50％)。

[0881] c)中间体16的制备

[0882]

[0883] 将中间体15(38g；108mmol)溶解在THF(120ml)、水(60ml)和MeOH(60ml)的混合物中。加入Fe(60.3g；1080mmol)和氯化铵(57.8g；1080mmol)。将该混合物回流2h。将该混合物进行过滤。将盐水和DCM添加至滤液中。将有机层分离，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥以给出26g的中间体16(74％)。

[0884] 实例A2-b

[0885] a)中间体17的制备

[0886]

[0887] 在50℃下将2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(110g，401mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(81g，405mmol)和K2CO3(适量)在ACN(1000ml)中的溶液搅拌6h。将沉淀过滤出并将该溶剂去除。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上(梯度洗脱液：PE/EtOAc从10/1至1/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：130g的中间体17(93％)。

[0888] b)中间体18的制备

[0889]

[0890] 在室温下将中间体17(91g，231.3mmol)和LiOH(在水中1mol/L；693.9mL，693.9mmol)在THF(700mL)中的溶液搅拌3h。通过加入2N HCl将反应的pH调节至pH 4-5。将该有机溶剂在减压下蒸发。将混合物冷却至室温，并滤出沉淀物并且干燥以给出70g的中间体18(80％)。

[0891] c)中间体19的制备

[0892]

[0893] 在室温下将中间体18(33g，87mmol)、铵盐酸盐(6.52g，121.8mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑水合物(14.11g，104.4mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺.HCl(20.01g，104.4mmol)和Et3N(35.21g，348mmol)在DMF(250ml)中的溶液搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发，将水加入残余物中并且将此水性混合物用DCM萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将该溶剂蒸发并通过柱色谱法在硅胶上纯化该粗产物在(洗脱液：EtOAc)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：18.8g的中间体19(57％)。

[0894] 根据如用于中间体19的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0895]

[0896] d)中间体21的制备

[0897]

[0898] 将Pt/C(5％)(1g，5.1mmol)加入中间体19(18.8g，49.7mmol)在EtOH(350ml)中的溶液中并且将所得悬浮液在40℃下在氢气氛下氢化15h。将该催化剂通过过滤除去并且将滤液在减压下蒸发。产量：16.0g的中间体21(92％)。

[0899] 根据如用于中间体21的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0900]

[0901] 实例A2-c

[0902] a)中间体23的制备

[0903]

[0904] 将3-氧杂环丁酮(4g；55mmol)、氰化三甲基硅烷(5.46g；55mmol)和ZnI2(0.010g)在叔丁基甲基醚(10ml)中的溶液搅拌过夜。然后加入1-哌嗪甲酸，1,1-二甲基乙酯，乙酸盐(1:1)并且将该溶液进一步搅拌过夜。去除该溶剂。将产物以原样直接用于下一反应步骤中。产量：14g的中间体23(98％)。

[0905] b)中间体24的制备

[0906]

[0907] 将中间体23(14g；52mmol)在2M NaOH(水性；50ml)和MeOH(100ml)中的溶液回流6h并且然后浓缩。将剩余溶液冷却至0℃，通过添加浓HCl酸化至pH 5，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以给出作为白色固体的产物。产量：14g的中间体24(94％)。

[0908] c)中间体25的制备

[0909]

[0910] 在室温下向中间体24(10g；34.92mmol)和Cs2CO3(16.9g；52mmol)在DMF(30ml)中混合物中添加MeI(10.50g；74mmol)。在搅拌12h之后，将该混合物在 上过滤。将滤液蒸发并且使用柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：100/10PE/EhOAc)。收集所希望的部分并且去除溶剂以便给出作为白色固体的7.2g的中间体25，将该白色固体原样用于下一反应步骤中。

[0911] d)中间体26的制备

[0912] TFA盐

[0913] 将中间体25(1.2g；4mmol)在20％在DCM中的TFA(10ml)中搅拌1h。去除溶剂以给出粗产物，将该粗产物直接按原样用于下一反应步骤中。

[0914] e)中间体27的制备

[0915]

[0916] 在室温下将中间体26(粗的；约4mmol)、3-硝基苄溴(0.86g；4mmol)、K2CO3(2.2g；16mmol)和ACN(20ml)的混合物搅拌过夜。过滤后，将该溶剂去除并通过柱色谱法在硅胶上纯化该粗产物(洗脱液：EtOAc)。收集所希望的部分并去除溶剂，以给出产物。产量：0.67g的中间体27。

[0917] f)中间体28的制备

[0918]

[0919] 在H2(20Psi)下在室温下将中间体27(0.67g；2mmol)，以Pt/C(0.1g)作为催化剂，在MeOH(10ml)中氢化16h。然后将该催化剂过滤出并且将溶剂蒸发以给出中间体28(0.6g；92％产率)。

[0920] 实例A2-d

[0921] a)中间体29的制备

[0922]

[0923] 在0℃下向2-氟-3-硝基-苯-1-乙醇(4.6g；23.602mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入DIPEA(10.611ml；61.572mmol)和甲磺酰氯(2.383ml；30.786mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的水性NaHCO3并且加入EtOAc以萃取产物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将该溶剂在真空中去除以给出5g的中间体29(80％)。

[0924] b)中间体30的制备

[0925]

[0926] 将1-(1-哌嗪基)-环丙烷甲酸甲酯.HCl(3.521g；15.955mmol)加入中间体29(4.2g；15.955mmol)和K2CO3(8.832g；64mmol)在DMF(50ml)中的混合物中并且将该反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗产物溶解在DCM中并且加入10ml HCl/二噁烷(4M)。将沉淀物过滤并且然后溶解在H2O中并调节至pH>7。水层用EtOAc萃取并且蒸发。将残余物通过HPLC柱分离：Chiralpak OJ-H 250×4.6mm I.D，5μm，流动相：甲醇(0.05％乙醇胺)在CO2中从5％至
40％，流速：2.35m L/min。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，以给出150mg的中间体30(40％)。

[0927] c)中间体31的制备

[0928]

[0929] 将中间体30(2.8g；7.969mmol)、Fe(4.768g；85.38mmol)、NH4Cl(4.567g；85.38mmol)在MeOH/H2O/THF 1/1/2(60ml)中的混合物回流30min。将该有机溶剂在真空中去除。将残余物用EtOAc萃取。收集有机层并且在真空中蒸发以给出2.473g的中间体31，将其原样用于下一反应步骤中。

[0930] 实例A2-e

[0931] a)中间体32的制备

[0932]

[0933] 在25℃下将2,2-二甲基哌嗪(2.3g；20mmol)和K2CO3(5.5g；40mmol)溶解于ACN(50ml)中。在25℃下滴加3-硝基苄溴(4.3g；20mmol)并且将该反应搅拌另外16h。将该反应混合物进行过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH 5/1)纯化。收集所希望的部分并且将溶剂进行蒸发以给出黄色固体。产量：2g的中间体32(40％)。

[0934] b)中间体33的制备

[0935]

[0936] 在25℃下将中间体32(2g；8mmol)和K2CO3(2.5g；18mmol)在ACN(30ml)中搅拌。在25℃下滴加2-溴-乙酸1,1二甲基乙酯(1.9g；9mmol)并且将该混合物搅拌16h。将该混合物进行过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱法(PE/EtOAc 5/1)纯化。收集所希望的部分并且将溶剂进行蒸发以给出黄色固体。产量：中间体33(1.6g；63％)

[0937] c)中间体34的制备

[0938]

[0939] 在H2气氛下，将Pt/C(0.2g)加入溶解在MeOH(20ml)中的中间体33(1.6g；4.4mmol)中并且将该混合物在20℃下氢化12h。将该催化剂滤出并且将滤液浓缩以给出油。产量：中间体34(1.5g；81.7％)。

[0940] 通过依次使用如用于中间体32、中间体33、中间体34和中间体35的类似反应试验方案，从4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,盐酸盐(1:2)和3-硝基苄溴开始制备中间体73：

[0941] 中间体73

[0942] 实例A2-f

[0943] a)中间体35的制备

[0944]

[0945] 将2,2-二甲基-哌嗪(2g；17.5mmol)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.4g；17.5mmol)和Na2CO3(3.7g；35mmol)在ACN(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤。将滤液浓缩以给出粗产物。产量：4.0g的中间体35(100％)。

[0946] b)中间体36的制备

[0947]

[0948] 将中间体35(4g；17.5mmol)、3-硝基苄基溴(3.8g；17.5mmol)和Na2CO3(3.7g；35mmol)在ACN(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤。将滤液浓缩以给出粗产物。产量：4.5g的中间体36(70.3％)。

[0949] c)中间体37的制备

[0950]

[0951] 在H2气氛(20Psi)下以Pt/C(0.5g)作为催化剂在室温下氢化在EtOH(100ml)中的中间体36(4.4g；12mmol)。在消耗3当量的H2后，将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发以便给出所希望的产物。产量：4g的中间体37(100％)。

[0952] 通过依次使用如用于中间体35、中间体36和中间体37的类似反应试验方案、从4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,盐酸盐(1:2)和2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯制备中间体74：

[0953] 中间体74

[0954] 实例A2-g

[0955] a)中间体40的制备

[0956]

[0957] 该合成方案在相同量的1-(3-硝基苄基)哌嗪(20g；84.74mmol)上进行两次。

[0958] 在室温下将NaH(在矿物油中60％)(8.7g；216.94mmol)分部分加入到1-(3-硝基苄基)哌嗪(40g；180.784mmol)在DMF(190mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟。在5℃下滴加溴乙酸叔丁酯(26.5mL；180.784mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟。添加水和EtOAc并且将各层进行分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干燥。将固体通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 1000g DAVISIL)纯化。流动相(60％的庚烷、3％的MeOH、37％的EtOAc)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。

[0959] 总产量：44.5g的中间体40(73％)。

[0960] b)中间体41的制备

[0961]

[0962] 该合成方案在相同量的中间体40(9g；26.833mmol)上进行两次。

[0963] 在大气压下的H2气氛下在室温下在拉尼镍(19g；322.819mmol)作为催化剂存在下氢化中间体40(18g；53.667mmol)在MeOH(650mL)中的混合物。将该催化剂在 垫上过滤出并且将滤液蒸发。总产量：15.3g的中间体41(93％)。

[0964] 实例A2-h

[0965] a)中间体62的制备

[0966]

[0967] 在室温下将1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙基酯,乙酸盐(1:1)(9.5g；50.8mmol)、2-溴-3-甲氧基-丙酸,甲酯(10.0g；50.8mmol)和K2CO3(10.5g；76.2mmol)在ACN(150ml)中的混合物搅拌过夜。然后将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/EtOAc 1/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以提供13.9g的中间体62(51％)。

[0968] b)中间体63的制备

[0969] HCl盐

[0970] 在室温下将中间体62(2.6g；8.6mmol)在HCl/二噁烷(15ml)中的溶液搅拌16h。在真空下浓缩该反应混合物。得到2g的粗制中间体63，将其原样用于下一反应步骤中。

[0971] c)中间体64的制备

[0972]

[0973] 在室温下搅拌中间体63(2g)在ACN(15ml)中的溶液。然后加入K2CO3(4.6；33.6mmol)。10分钟后添加3-硝基苄基氯(2g；9.26mmol)。将该反应混合物搅拌20h。然后将该混合物在真空下浓缩并且将残余物吸收到水中并且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干
燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.2g的中间体64。

[0974] d)中间体65的制备

[0975]

[0976] 将中间体64(2.2g；6.5mmol)与Pt/C(0.2g)作为催化剂在MeOH(15ml)中的混合物在室温下在H2气流下氢化20h。将该催化剂过滤出并且将滤液在真空下浓缩。将残余物按原样用于下一反应步骤中。产量：2g的中间体65(100％)。

[0977] 通过依次使用如用于中间体62、中间体63、中间体64和中间体65的类似反应试验方案，从2-溴-3-羟基-丙酸,甲酯和哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙基酯,乙酸盐(1:1)开始制备中间体66：

[0978] 中间体66

[0979] 实例A2-i

[0980] a)中间体67的制备

[0981]

[0982] 将(3R)-3-(羟甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(2.41g；11.15mmol)、3-硝基苄基溴(2.53g；11.7mmol)和K2CO3(1.34g；29mmol)在ACN(50ml)中的混合物在室温下搅拌12h。过滤出沉淀物。将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：3.1g的中间体67(88％产率)。

[0983] b)中间体68的制备

[0984] HCl盐

[0985] 将中间体67(3.1g；8.83mmol)在HCl(在二噁烷中4M)(30ml)的混合物在室温下搅拌3h。在真空中去除溶剂以给出4g的粗制中间体68，将其原样用于下一反应步骤中。

[0986] c)中间体69的制备

[0987]

[0988] 将中间体68(4g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.8g；9.3mmol)和K2CO3(3.6g；25.5mmol)在ACN(60ml)中的混合物在室温下搅拌12h。过滤出沉淀物。将滤液在真空中浓缩。将该粗品通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.8g的中间体69(对于两个步骤88％产率)。

[0989] d)中间体70的制备

[0990]

[0991] 在室温下在H2气体的大气压下以Pt/C(0.1g)作为催化剂将中间体69(2.8g；7.66mmol)在MeOH(20ml)中的混合物氢化。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。产量：2.4g的中间体70(93％)。

[0992] 通过相继地使用如用于中间体67、中间体68、中间体69和中间体70的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[0993]

[0994] 实例A2-j

[0995] a)中间体75的制备

[0996]

[0997] 将(3S)-3-(羟甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(3.5g；16.183mmol)、3-硝基苄基溴(5.243g；24.27mmol)、K2CO3(6.71g；48.55mmol)和ACN(50ml)的混合物在室温下搅拌12h。过滤出固体。将溶剂蒸发。将残余物通过短柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 1/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出2.5g的中间体75(88％)。

[0998] b)中间体76的制备

[0999]

[1000] 在室温下将碘化四丁铵(0.665g；1.8mmol)添加到中间体75(5g；14.229mmol)在NaOH(80ml；640mmol)和甲苯(8ml)中的混合物中。然后将丙烯腈(20.4g；384.5mmol)添加到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层干燥并蒸发。将粗产物通过短柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 1/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出5.7g的中间体76(95％)。

[1001] c)中间体77的制备

[1002] TFA盐

[1003] 将中间体76(5g；11.75mmol)、TFA(9ml)和DCM(27ml)的混合物在室温下搅拌2h。将该溶剂去除以获得5.17g的中间体77。

[1004] d)中间体78的制备

[1005]

[1006] 将中间体77(5.172g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.511g；18mmol)、K2CO3(8.28g；60mmol)和ACN(100ml)的混合物在室温下搅拌12h。过滤出固体。将溶剂蒸发。将残余物通过短柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出3.5g的中间体78。

[1007] e)中间体79的制备

[1008]

[1009] 将中间体78(3.5g；7.95mmol)溶解在THF(50ml)、MeOH(25ml)和水(25ml)中。添加铁(4.4g；79mmol)和NH4Cl(4.23mmol；79mmol)。将该混合物回流2h。将该混合物进行过滤。将盐水和DCM添加至滤液中。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。产量：3g的中间体79(92％)。

[1010] 实例A3

[1011] a)中间体38的制备

[1012]

[1013] 将中间体8(727.693mg；2mmol)和中间体16(905.55mg；2.8mmol)溶解在二噁烷(6ml)中。添加Pd2(dba)3(183.147mg；0.2mmol)、S-phos(82.1mg；0.2mmol)和Cs2CO3
(1303.277mg；4mmol)。将该混合物在160℃下加热55min。将反应混合物倒入二噁烷(100ml)中。将该混合物进行过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。产量：740mg的中间体38(56.9％)。

[1014] b)中间体39的制备

[1015] TFA盐

[1016] 将中间体38(740mg；1.137mmol)在TFA(9.326g；81.789mmol)和DCM(18.652ml)中的溶液在室温下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物原样用于下一步骤中。产量：1.211g的中间体39。

[1017] 通过首先使用如用于中间体38的类似的反应实验方案、接着如用于中间体39的类似的反应实验方案制备在下表中的中间体。

[1018]

[1019]

[1020]

[1021]

[1022]

[1023] 实例A4-a

[1024] a)中间体57的制备

[1025]

[1026] 将2-氯甲基-4-硝基吡啶(2.75g；15.936mmol)加入1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.2g；15.978mmol)和K2CO3(4.4g；31.837mmol)在ACN(50ml)中的混合物中。将产生的混合物在室温下搅拌16小时。将该沉淀过滤出并将该滤液在真空下蒸发。将该粗产物通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出4g的中间体57(74％)。

[1027] b)中间体58的制备

[1028]

[1029] 将中间体57(4g；11.778mmol)溶解在THF(60ml)、MeOH(30ml)和水(15ml)中。

[1030] 添加铁(6.577g；117.78mmol)和NH4Cl(6.3g；117.78mmol)。将该混合物回流1h。添加EtOAc并且将该混合物过滤。将滤液浓缩。加水并且将该混合物用10％NaHCO3水溶液碱化至pH>7。用DCM和MeOH(DCM/MeOH 5/11)萃取该混合物。

[1031] 将有机层分离，用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且蒸发以给出3g的中间体58(76％)。

[1032] 通过首先使用如用于中间体57的类似的反应实验方案、接着如用于中间体58的类似的反应实验方案制备在下表中的中间体。

[1033]

[1034] 实例A5a

[1035] a)中间体92的制备

[1036]

[1037] 向(3R)-3-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(10g；49.93mmol)、3-硝基苄基溴(10.79g；49.93mmol)在ACN(200ml)中的溶液中添加K2CO3(13.8g；99.86mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂。产量：18g的中间体92(100％)。

[1038] b)中间体93的制备

[1039] HCl盐

[1040] 将中间体92(18g；53.67mmol)溶解于DCM(150mL)中。添加在二噁烷中的HCl(60ml)。将该溶液搅拌过夜，并且将溶剂蒸发。将该粗残余物(15g)(含有中间体93)原样用于下一个反应步骤中。

[1041] c)中间体94的制备

[1042]

[1043] 向中间体93(15g)和2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(11.31g；57.96mmol)在DCM(200ml)中的溶液中添加DIPEA(21.4g；165.6mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 2/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：14g的中间体94。

[1044] d)中间体95的制备

[1045]

[1046] 在H2气体的40psi压力下将中间体94(14g；40.07mmol)(以Pt/C(0.9g)作为催化剂)在MeOH(140ml)中的混合物氢化5h。将该催化剂在 垫上过滤出，将该 垫
用MeOH洗涤若干次。将合并的滤液蒸发至干燥。产量：12g的中间体95(94％)。

[1047] 通过相继地使用如用于中间体92、中间体93、中间体94和中间体95的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1048]

[1049] 实例A5b

[1050] a)中间体97的制备

[1051]

[1052] 将哌嗪-1-乙酸叔丁酯(25.67g，128mmol)添加到3-溴甲基-4-氟硝苯(药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)(1994),37(9),1362-70)(30g，128mmol)和K2CO3(35.3g，256mmol)在ACN(400ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌2h，并且然后过滤。在真空中蒸发该滤液。将该残余物通过色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 8/1至纯EtOAc)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：28g的中间体97(62％产率)。

[1053] b)中间体98的制备

[1054]

[1055] 将中间体97(28g；79.2mmol)溶解在THF(40ml)、H2O(40ml)和MeOH(80ml)的混合物中。添加Fe(44.2g；792mmol)和NH4Cl(42.3g；792mmol)。将该混合物回流2h。在冷却后，将该混合物过滤。将盐水和DCM添加至滤液中。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。产量：24.3g的中间体98(95％)。

[1056] 实例A5c

[1057] a)中间体99的制备

[1058]

[1059] 将(2S,6S)-2,6-二甲基-哌嗪(1.142g；10mmol)在THF(适量)中搅拌。

[1060] 添加首先DIPEA(5.17ml；30mmol)并且然后溴乙酸叔丁酯(1.624ml；11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在50℃下加热2h。将该反应混合物蒸发、溶解于DCM中并且将该有机层用NaHCO3-溶液洗涤、经MgSO4干燥并且蒸发。将残余物在硅胶上纯化(洗脱液：梯度DCM100％至90％/MeOH-NH30％至10％)。收集并且蒸发纯的部分。产量：0.56g的中间体99(24.5％)。

[1061] b)中间体100的制备

[1062]

[1063] 将中间体99(0.56g；0.00245mol)、3-硝基苄基溴(0.583g；2.698mmol)和DIPEA(1.268ml；7.358mmol)在DMF(23.738ml)中的混合物在75℃下搅拌18h。将该反应混合物进行蒸发。将NaHCO3水溶液加入该残余物中。将产物用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：梯度
DCM100％至90％/MeOH-NH30％至10％)。收集并且蒸发纯的部分。将残余物溶解在庚烷中并且过滤。将滤液进行蒸发。产量：0.59g的中间体100(66％)。

[1064] c)中间体101的制备

[1065]

[1066] 将中间体100(0.59g；1.266mmol)以Pt/C 5％(0.2g)作为催化剂在室温下在THF(25.762ml)中在氢气气氛下进行氢化直到3当量的氢气被吸收。将催化剂通过经由
的过滤去除。将滤液蒸发并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：梯
度DCM 100％至90％/MeOH-NH30％至10％)。收集并且蒸发纯的部分。产量：0.4g的中间体
101(94.7％)。

[1067] 通过相继地使用如用于中间体100和中间体101(用于中间体102)，和中间体99、中间体100和中间体101(用于中间体103)的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：

[1068]

[1069] 实例A5d

[1070] a)中间体104的制备

[1071]

[1072] 向(2R,5S)-2,5-二甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(1g；3.99mmol)在DMF(30.877ml)中的混合物中添加DIPEA(2.749ml；15.951mmol)并且将该混合物搅拌5min。加入3-硝基苄基溴(0.948g；4.387mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌18h。将该反应混合物蒸发、溶解于DCM中并且加入NaHCO3水溶液。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。

[1073] 将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：梯度DCM 100％至90％/MeOH-NH30％至10％)。收集并且蒸发纯的部分。产量：1.22g的中间体104(87.5％)。

[1074] b)中间体105的制备

[1075] HCl盐

[1076] 将中间体104(1.22g；0.00349mol)溶解在iPrOH(80ml)中。加入HCl(在iPrOH中6M)(8.728ml)。将该反应混合物在回流温度下搅拌1.5h并且蒸发。产量：0.87g的中间体105。

[1077] c)中间体106的制备

[1078]

[1079] 将中间体105(0.75g)悬浮于ACN(47.136ml)中。加入DIPEA(1.037ml；0.00602mol)，并且滴加溴乙酸叔丁酯(0.645g；0.00331mol)。将该反应混合物在室温下搅拌5h并且然后蒸发。将残余物溶解于DCM和NaHCO3水溶液中。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，并且蒸发。产量：1.22g的中间体106。

[1080] d)中间体107的制备

[1081]

[1082] 将中间体106(1.22g；2.618mmol)以Pt/C 5％(0.2g)作为催化剂在室温下在THF(53.27ml)中在氢气气氛下进行氢化直到3当量的氢气被吸收。将催化剂通过经由
的过滤去除。将滤液蒸发并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：梯
度DCM 100％至85％/MeOH-NH30％至15％)。收集并且蒸发纯的部分。产量：0.88g的中间体
107(100％)。

[1083] 实例A5e

[1084] a)中间体108的制备

[1085]

[1086] 将(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(17.13g；85.6mmol)溶解于ACN(150ml)中。添加3-硝基苄基溴(15.57g；77mmol)和K2CO3(13.6g，171.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物进行过滤。将滤液浓缩。产量：28.2g的中间体108。

[1087] b)中间体109的制备

[1088] HCl盐

[1089] 将中间体108(28.2g；84mmol)溶解在HCl/EtOAc(200ml)中。在室温下将该混合物搅拌1h。过滤沉淀并在真空下干燥。产量：11g的中间体109。

[1090] c)中间体110的制备

[1091]

[1092] 将中间体109(0.73g)溶解于DCM(20ml)中。加入溴乙酸叔丁酯(1.17g；3.7mmol)和Et3N(1.2g；9.3mmol)。在室温下将该混合物搅拌3h。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以给出2.4g的粗制中间体110，将其原样用于下一反应步骤中。

[1093] d)中间体111的制备

[1094]

[1095] 将中间体110(2.4g)溶解于MeOH(10ml)中。加入Pt/C(0.2g)。在40℃下在氢气氛(40psi)下氢化该混合物。将该催化剂过滤。将滤液浓缩。产量：0.2g的中间体111。

[1096] 实例A6

[1097] a)中间体87的制备

[1098]

[1099] 将3,6-二氯哒嗪(3.0g；20mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g；40mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在回流下加热过夜。在真空中蒸发该混合物以给出粗制中间体。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH 10/1)纯化此粗制中间体。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：4.5g的中间体87(79％)。

[1100] b)中间体88的制备

[1101]

[1102] 将中间体87(2.55g；8.89mmol)、2-氟吡啶4-硼酸(1.87g；13.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g；0.18mmol)和2M Na2CO3(18ml；36mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物加热至回流持续12h。然后添加100ml的H2O并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 5/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2g的中间体88(65％)。

[1103] 通过首先使用如用于中间体87的类似的反应实验方案、接着如用于中间体88的类似的反应实验方案制备在下表中的中间体。

[1104]

[1105] 实例A7

[1106] a)中间体90的制备

[1107] HCl盐

[1108] 将中间体8(1.41g；3.604mmol)和中间体41(1.79g；5.406mmol)在正丁醇(11ml)和HCl(在iPrOH中6M)(6.007ml)中的混合物搅拌并且在140℃下使用微波辐射加热3h。将溶剂蒸发。产量：3.17g的中间体90，将其原样用于下一反应步骤中。

[1109] 通过使用如用于中间体90的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1110]

[1111]

[1112]

[1113] 实例A8a

[1114] a)中间体120的制备

[1115]

[1116] 将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(31.6g；200mmol)、2-氯4-溴吡啶(40.4g；209mmol)和Na2CO3(42.4g)在二噁烷(1000ml)中溶液用N2脱气30min。添加Pd(PPh3)4并且将该混合物回流过夜。将该混合物经过 过滤并倒入水中。将沉淀物过滤并且用叔丁基甲醚洗涤。
将该残余物通过柱层析(洗脱液：PE/EtOAc 2/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：12g的中间体120(26.7％)。

[1117] b)中间体121的制备

[1118]

[1119] 在室温下向[2-(2S)-2-吡咯烷基乙基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(1.90g；8.85mmol)在ACN(80ml)中的溶液中加入中间体120(2g；8.85mmol)和DIPEA(10ml)。将该混合物搅拌过夜。去除该溶剂。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.40g的中间体121(39％)。

[1120] 根据类似的反应试验方案制备中间体121b 但[2-(2R)-2-吡咯烷基乙基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯被用作起始材料。

[1121] 实例A8b

[1122] a-1)中间体122的制备

[1123]

[1124] 将中间体120(3g；13.271mmol)、KF(2.503g；43.084mmol)和18-冠-6(350.747mg；1.327mmol)在ACN(40ml)中的混合物在40℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。有机层干燥并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集产物部分并蒸发溶剂，以给出产物。产量：2.8g的中间体122(90％)。

[1125] a-2)中间体123的制备

[1126]

[1127] 将(2S)-1-(苯甲基)-2-氮杂环丁烷甲醇(1.77g；10mmol)、甲磺酰氯(1374.612mg；12mmol)和Et3N(2.168ml；15mmol)在DCM(60ml)中的混合物在室温下搅拌10h。将该溶液用水性NaHCO3、水洗涤并且将有机层分离。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出
2.55g作为粘性的油的中间体123。

[1128] b)中间体124的制备

[1129]

[1130] 将中间体123(2553.33mg；10mmol)、NaCN(1470.3g；30mmol)和KI(0.1mg)在DMSO(10ml)中的混合物加热至50℃持续10h。该反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶(洗脱液：EtOAc/PE 4/1)上进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂去除以给出粘性的油。

[1131] 产量：700mg的中间体124(37.6％)。

[1132] c)中间体125的制备

[1133]

[1134] 在0℃下向中间体124(800mg；4.3mmol)、二碳酸、C,C’-双(1,1-二甲基乙基)酯(1876.924mg；8.6mmol)和NiCl.6H2O(868.621mg；4.295mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中分部分地加入NaBH4(816.694mg；21.475mmol)。继续搅拌30分钟，并且然后将该溶剂除去并且将残余物倒入水中，并且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以给出粗产物，将该粗产物进一步通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液:己烷/EtOAc10/1)纯化。

[1135] 收集并且蒸发所希望的部分以作为油给出300mg的所希望产物(24％)。

[1136] d)中间体126的制备

[1137]

[1138] 在室温下在H2气体的大气压下以Pd/C(0.3g)作为催化剂氢化中间体125(300mg；1mmol)在MeOH(20ml)中的混合物。吸收H2(1当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。产量：200mg的中间体126(99％)。

[1139] e)中间体127的制备

[1140]

[1141] 将中间体126(200.278mg；1mmol)、中间体122(209.607mg；1mmol)和Et3N(151.785mg；1.5mmol)在THF(5ml)中的溶液搅拌过夜。将该溶剂去除并通过柱色谱法在硅胶上纯化该残余物(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)。收集所希望的部分并去除溶剂，以给出所希望的产物。

[1142] 产量：310mg的中间体127(65％)。

[1143] 实例A9a

[1144] a)中间体136的制备

[1145]

[1146] 将(2S,4S)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-(羟甲基)-1-吡咯烷甲酸,1,1-二甲基乙酯(134g；404.195mmol)溶解于吡啶(330ml)中。在0℃添加甲磺酰氯(61.9g；540.371mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。然后将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物溶解在EtOAc中并且用10％NaHCO3溶液洗涤有机层。将该有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以给出粗产物，将该粗产物原样用于下一反应步骤中而无需纯化。产量：
146.0g的中间体136。

[1147] b)中间体137的制备

[1148]

[1149] 将NaCN(73.5g；1499.78mmol)加入中间体136(163g；397.937mmol)在DMSO(300ml)中的溶液中并且将该反应溶液加热至60℃持续6h。反应完成之后，将混合物溶解于EtOAc中。将有机层用水和盐水洗涤。将该有机层在减压下浓缩。将粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 20/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：108.0g的中间体137。

[1150] c)中间体138的制备

[1151]

[1152] 将中间体137(40g；117.463mmol)和TFA(133.935g；1174.63mmol)在DCM(400ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3处理并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发以给出粗中间体，将该粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 2/1)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：21.0g的中间体138(70.6％)。

[1153] 通过相继地使用如用于中间体136、中间体137、和中间体138的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1154]

[1155]

[1156] d)中间体140的制备

[1157]

[1158] 将中间体120(11.754g；51.993mmol)、中间体138(21g；87.348mmol)和DIPEA(33.599g；259.965mmol)在DMF(150ml)中的混合物在90℃下搅拌2h。向该混合物中添加水并用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且真空蒸发以给出粗中间体，将该粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 1/1)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：12.0g的中间体140(52.6％)。

[1159] 根据类似的反应试验方案制备中间体142 但中间体120和中间体139被用作起始材料。

[1160] e)中间体141的制备

[1161]

[1162] 在N2气氛下，将Pd2(dba)3(192mg；0.21mmol)添加到中间体140(1g；2.093mmol)、中间体98(0.787g；2.093mmol)、X-Phos(400mg；0.839mmol)和K2CO3(580mg；4.197mmol)在tBuOH(30ml)中的混合物中并且将该混合物回流过夜。过滤出沉淀物。在真空中浓缩滤液以给出粗产物。将该粗产物通过柱(洗脱液：PE/EtOAc 1/4)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.05g的中间体141(50.45％；固体)。

[1163] f)中间体143的制备

[1164]

[1165] 将中间体141(1.05g；1.336mmol)在MeOH(30ml)中的溶液在85℃(大气压)下以拉尼Ni(1g)作为催化剂在NH4OH(6ml)存在下氢化。在消耗H2(2当量)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发以给出830mg的中间体143。

[1166] g)中间体144的制备

[1167] HCl盐

[1168] 用在二噁烷(20ml)中的4N HCl处理中间体143(800mg；1.037mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。在真空中蒸发该混合物以给出610mg的中间体144。

[1169] 通过相继地使用如用于中间体141、中间体143、和中间体144的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1170]

[1171]

[1172]

[1173] 实例A9b

[1174] a)中间体128的制备

[1175]

[1176] 在N2气氛下向中间体121(1.20g；2.97mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液中添加中间体41(1.00g；3.27mmol)、S-phos(0.617g；1.485mmol)、Pd2(dba)3(0.135g；0.1485mmol)和Cs2CO3(1.94g；5.94mmol)。将该混合物加热至回流持续3h。添加EtOAc并且将该混合物过滤。收集滤液并且将其蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc比1/5)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.48的中间体128(74％)。

[1177] b)中间体129的制备

[1178]

[1179] 将中间体128(1.48g；2.20mol)在20％CF3COOH的DCM(30ml)中的溶液搅拌2h。将溶剂蒸发。加入NaHCO3溶液将pH调到7-8。将混合物用DCM萃取。将有机层分离、干燥并蒸发。产量：1.13g的中间体129(99％)。

[1180] 通过首先使用如用于中间体128的类似的反应实验方案、接着如用于中间体129的类似的反应实验方案制备在下表中的中间体。

[1181]

[1182]

[1183] 实例A10

[1184] a)中间体190的制备

[1185] 将化合物55(102.9mg；0.2mmol)和DIPEA(155mg；1.2mmol)在DCM(5ml)中在5℃下搅拌。滴加甲磺酰氯(144.5mg；1mmol)。在室温下继续搅拌持续1h。添加水。用DCM萃取该反应混合物并且将有机层用MgSO4干燥、过滤并且蒸发，产生中间体190，将其原样用于下一反应步骤中。

[1186] 根据类似的反应试验方案制备中间体191(用于化合物79)但是化合物57被用作起始材料。

[1187] 实例A11a

[1188] a)中间体192a的制备

[1189]

[1190] 在N2气氛下将1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓,碘化物(1:1)(30g)在H2O(70ml)中的溶液在30分钟的时间内加入到1-氨基-环丙烷甲酸,甲酯,盐酸盐(1:1)(11.253g，
74.233mmol)和K2CO3(1.026g，7.423mmol)在MeOH(200ml)中的回流混合物中。将该反应混合物加热至回流温度持续1h。然后将更多的在H2O(20ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶
鎓,碘化物(1:1)(12g)在10分钟的时间内加入到该回流混合物中。将该反应混合物再搅拌
1h并且然后缓慢冷却到室温。(搅拌2h)。将该溶液浓缩，并且将浓缩物用H2O稀释。将该水性混合物用DCM进行萃取。将有机层干燥并蒸发。将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 9/1)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：4.32g的中间体192a(29％)。

[1191] b)中间体192的制备

[1192]

[1193] 在室温下分部分地向中间体192a(10g；50.7mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入NaBH4(2.88g；76.05mmol)。将溶剂进行蒸发并且添加水。将混合物用DCM萃取。将有机层分离、收集、干燥并蒸发。产量：10.102g的中间体192(95％)。

[1194] c)中间体193的制备

[1195]

[1196] 在0℃下在N2气氛下向中间体192(3.49g；17.5mmol)、2-氟-3-羟基硝基苯(2.5g；15.9mmol)和PPh3(4.59g；17.5mmol)在THF(60ml)中的溶液中添加DEAD(3.05g；17.5mmol)。
然后将该混合物升温至室温且搅拌过夜。将该溶剂蒸发并通过快速色谱法在二氧化硅上纯化该粗产物(洗脱液：PE/EtOAc 5/1)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：4.2g的中间体193(50.7％)。

[1197] d)中间体202的制备

[1198]

[1199] 将中间体193(2.4g；4.97mmol)溶解于THF(20ml)、水(10ml)和MeOH(10ml)的混合物中。添加Fe(2.38g；42.56mmol)和NH4Cl(2.28g；42.56mmol)。将该混合物回流2h，并且然后过滤。将盐水和DCM添加至滤液中。

[1200] 将有机层收集、干燥并蒸发。将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.38g的中间体202(88.3％)。

[1201] 根据如用于中间体202的类似的反应试验方案从中间体197开始制备中间体212

[1202] e)中间体203的制备

[1203]

[1204] 在N2气氛下向中间体202(1.38g；4.38mmol)在tBuOH(100ml)中的溶液中添加中间体8(1.77mg；4.38mmol)、K2CO3(1.21g；0.439mmol)、X-phos(209.1mg；0.439mmol)和Pd2(dba)3(200.8mg；0.219mmol)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应过滤并且蒸发。将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 1/10)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.7g的中间体203(57.9％)。

[1205] f)中间体204的制备

[1206] TFA盐

[1207] 在室温下将中间体203(1.7g；2.54mmol)在25％TFA于DCM(100ml)中搅拌2h。将溶剂蒸发。产量：1.737g的中间体204。

[1208] g)中间体205的制备

[1209] Hcl盐

[1210] 在100℃下将中间体204(1.637g)在6N HCl(50ml)中搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将残余物(1.406g)原样用于下一反应步骤中。

[1211] 通过相继地使用如用于中间体202、中间体203、中间体204和中间体205的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1212]

[1213] 实例A11b

[1214] a)中间体194的制备

[1215]

[1216] 将4-(3-硝基苯氧基)-哌啶,盐酸盐(1:1)(4.8g；18.55mol)溶解在ACN(150ml)中。将2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(4g；20.5mmol)和DIPEA(6g；46.51mmol)加入。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且有机层用水和盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。将所希望的部分收集并且浓缩。产量：5.2g的中间体194(83.2％)。

[1217] 实例A11c

[1218] a)中间体195的制备

[1219]

[1220] 在0℃下在N2气氛下向4-羟基-1-哌啶甲酸,1,1-二甲基乙酯(3.52g；17.5mmol)、2-氟-3-羟基硝基苯(2.5g；15.9mmol)和PPh3(4.59g；17.5mmol)在THF(60ml)中的溶液中加入DEAD(3.049g；17.5mmol)。然后将该混合物升温至室温且搅拌过夜。将溶剂去除并且将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 5/1)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：4.2g的中间体195(52.8％)。

[1221] b)中间体196的制备

[1222] HCl盐

[1223] 在室温下将在二噁烷中的HCl(50ml)中的中间体195(2g；8.0mmol)搅拌2h。将溶剂蒸发。加入DCM并且将固体过滤出、用DCM洗涤、并且干燥。产量：2.31g的中间体196(110％)。

[1224] c)中间体197的制备

[1225]

[1226] 在室温下将2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.284g；16.8mmol)添加到中间体196(2.31g；7.93mmol)和K2CO3(3.49g；25.25mmol)在ACN(100ml)的混合物中。将该反应混合物搅拌过夜并将然后过滤。在真空中蒸发该滤液。将残余物溶解于水和EtOAc中。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 3/2)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.8g的中间体197(64.0％)。

[1227] 通过相继地使用如用于中间体195、中间体196、和中间体197的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1228]

[1229] 实例A12a

[1230] a)中间体213的制备

[1231]

[1232] 在N2气氛下向中间体212(1g；2.93mmol)在tBuOH(60ml)中的溶液中加入中间体140(1.26g；2.93mmol)、K2CO3(0.191g；0.586mmol)、X-phos(140mg；0.293mmol)和Pd2(dba)3(134mg；0.146mmol)。在80℃下搅拌该混合物过夜，并且然后过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 1/1)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：
0.68g的中间体213(30.7％)。

[1233] b)中间体214的制备

[1234]

[1235] 在H2气氛下向中间体213(0.68g；0.9mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入NH4OH(5ml)和拉尼镍(0.5g)。将该混合物在50℃下氢化过夜。将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发。产量：0.55g的中间体214(76.2％)。

[1236] c)中间体215的制备

[1237] TFA盐

[1238] 在室温下将中间体214(550mg；0.686mmol)在30％TFA于DCM(30ml)中搅拌过夜。将该反应混合物进行蒸发。产量：0.507g的中间体215。

[1239] 通过相继地使用如用于中间体212、中间体213、中间体214和中间体215的类似的反应实验方案从中间体194开始制备中间体216 (TFA盐)。

[1240] d)中间体215a和中间体216a的制备

[1241]

[1242] 通过遵循如对于化合物89(B5)所描述的类似的反应试验方案分别从中间体215和中间体216制备中间体215a和中间体216a。

[1243] 实例A12b

[1244] a)中间体217的制备

[1245]

[1246] 在N2气氛下向中间体202(1.4g；4.22mmol)在二噁烷(70ml)中的溶液中加入中间体140(1.82g；4.22mmol)、Cs2CO3(2.75g；8.446mmol)、S-phos(86.68mg；0.211mmol)和Pd2(dba)3(96.67mg；0.106mmol)。将该混合物回流3h。将该反应过滤并且蒸发。将粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱液：PE/EtOAc 3/2)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.8g的中间体217(59.8％)。

[1247] b)中间体218的制备

[1248]

[1249] 在H2气氛下向中间体217(1.8g；2.53mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入NH4OH(9ml)和拉尼镍(1g)。将该混合物在50℃下氢化过夜。将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发。
产量：1.78g的中间体218(95％)。

[1250] c)中间体219的制备

[1251] HCl盐

[1252] 在100℃下将中间体218(1.783g；2.4mmol)在6N HCl(70ml)中搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将残余物原样用于下一反应步骤中。产量：1.556g的中间体219(用于化合物96)。

[1253] 通过相继地使用如用于中间体202、中间体217、中间体218和中间体219的类似的反应实验方案从中间体201开始制备中间体220(HCl盐)(用于化合物97)

[1254] 实例A13a

[1255] a)中间体221的制备

[1256]

[1257] 向中间体192a(3g；15mmol)和3-硝基-苯胺(1.73g；12.55mmol)在DCE(60ml)中的溶液中加入乙酸(1.055g；17.6mmol)，并且将该溶液搅拌1h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.457g；16.31mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并且将该反应混合物用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(DCM/EtOAc 20/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.2g的中间体221(54％)。

[1258] 实例A13b

[1259] a)中间体222的制备

[1260]

[1261] 将乙酸(4.32g；72mmol)加入3-硝基苯胺(5.53g；40mmol)、4-氧代-1-哌啶甲酸,1,1-二甲基乙酯(9.56g；48mmol)在DCM(50ml)中的溶液中并继续搅拌持续30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.17g；48mmol)并且继续搅拌持续16h。然后加入水并且将该混合物用DCM萃取2x。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将此粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上(洗脱液：PE/EtOAc 2/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：
12.87g的中间体222(100％)。

[1262] b)中间体223的制备

[1263]

[1264] 在0℃下在N2气氛下向中间体222(8g；24.893mmol)在DMF(240ml)中的溶液中添加NaH 60％(5g)，并且将该混合物在室温下搅拌1h。然后添加CH3I(19.4g；136.68mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水分解并用EtOAc萃取。将有机相通过水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出粗中间体。产量：8.35g的中间体223(100％)。

[1265] c)中间体224的制备

[1266] Hcl盐

[1267] 将中间体223(8.35g；24.896mmol)和MeOH/HCl(150ml)在DCM(150ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将此粗中间体直接用于下一反应步骤中。产量：
7.67g的中间体224。

[1268] d)中间体225的制备

[1269]

[1270] 在室温下将中间体224(7.67g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(7.28g；37.33mmol)和K2CO3(17.19g；124.43mmol)在ACN(200ml)中的混合物搅拌过夜。将该混合物过滤并且真空蒸发滤液以给出粗中间体，将该粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 1/1)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：7.5g的中间体225。

[1271] 实例A13c

[1272] a)中间体226的制备

[1273]

[1274] 在0℃下在N2气氛下向中间体221(0.65g；2.035mmol)在DMF(30ml)中的溶液中添加NaH 60％(0.407g；10.175mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌1h。然后添加CH3I
(1.44g；10.175mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将该混合物用DCM萃取。将有机相通过水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出粗中间体，该粗中间体原样用于下一反应步骤中。产量：0.692g的中间体226(100％)。

[1275] 实例A13d

[1276] a)中间体227的制备

[1277]

[1278] 将2-氟-3-硝基苯胺(5g；32mmol)、中间体192a(6.3g；32mmol)和乙酸(2.885g；48mmol)在DCE(50ml)中的混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.1g；
48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将有机层收集、干燥并在真空中蒸发。将该残余物通过柱在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集各产物部分并且将溶剂进行蒸发。产量：3g的中间体227。

[1279] b)中间体228的制备

[1280]

[1281] 向中间体227(2.4g；7.11mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入甲醛(1.73g；21.34mmol)、氰基硼氢化钠(3.14g；50mmol)和乙酸(1.58g；26.32mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在DCM与饱和NaCl之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将该粗品通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 5/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2g的中间体228。

[1282] 实例A13e

[1283] a)中间体229的制备

[1284]

[1285] 将3-硝基-苯胺(5.0g；36.2mmol)溶解在DCE(75ml)中。添加4-氧代哌啶-1-乙酸叔-丁基酯(15.4g；72.4mmol)和乙酸(4.3g；72.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，然后分部分地添加乙酰氧基硼氢化钠(15.3g；72.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水、盐水进行洗涤、干燥并浓缩以给出3.0g的中间体229(69.5％)。

[1286] 实例A14a

[1287] a)中间体230的制备

[1288]

[1289] 在H2气氛下向中间体221(0.67g；2.098mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入Pt/C(0.3g)。将该反应搅拌过夜，然后过滤并蒸发。产量：0.57g的中间体230(93％)。

[1290] 根据类似的反应试验方案 制备中间体226b (用于中间体237)但是使用中间体226作为起始材料。

[1291] 根据类似的反应试验方案 制备中间体228b(用于中间体240)但是使用中间体228作为起始材料。

[1292] b)中间体231的制备

[1293]

[1294] 在N2气氛下向中间体230(570mg；1.97mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液中加入中间体8(788.5mg；2.167mmol)、Cs2CO3(1.28g；3.93mmol)、S-phos(40.4mg；0.0985mmol)和Pd2(dba)3(45.099mg；0.0493mmol)。将该混合物回流3h。添加EtOAc并且将该混合物过滤。将滤液进行蒸发。将该粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(PE/EtOAc 1/9)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.59g的中间体231(43％)。

[1295] c)中间体232的制备

[1296] HCl盐

[1297] 在室温下将中间体231(0.59g；0.861mmol)在二噁烷中的HCl(30ml)中搅拌2h。去除该溶剂。将残余物溶解在水性6N HCl(50ml)中并且回流过夜。将该混合物蒸发并且将粗制中间体232(0.52g)原样用于下一反应步骤中。

[1298] 通过相继地使用如用于中间体230、中间体231、和中间体232的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1299]

[1300] 实例A14b

[1301] a)中间体237的制备

[1302]

[1303] 在N2气氛下向中间体140(0.875g；2.035mmol)在二噁烷(40ml)中的溶液中添加中间体226b(0.65g；2.035mmol)、Cs2CO3(1.33g；4.07mmol)、S-phos(0.0423g；0.102mmol)和Pd2(dba)3(0.047g；0.051mmol)。将该混合物加热至回流持续3h。将该反应过滤并且蒸发。将粗中间体通过快速色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.6g的中间体237(41％)。

[1304] b)中间体238的制备

[1305]

[1306] 在H2气氛下向中间体237(0.6g；0.85mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入NH4OH(3ml)和拉尼镍(0.5g)。将该混合物在50℃下氢化过夜。将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发。产量：0.597g的中间体238(100％)。

[1307] c)中间体239的制备

[1308] HCl盐

[1309] 在100℃下将中间体238(597mg；0.85mmol)在6N HCl(50ml)中的溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将残余物直接用于下一反应步骤中。产量：0.529g的中间体239(用于化合物104)。

[1310] 中间体240(用于化合物105) HCl盐通过相继地使用如用于中间体237、中间体238和中间体239的类似的反应试验方案从中间体
228b开始制备。

[1311] 实例A15

[1312] a)中间体176的制备

[1313]

[1314] 向N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(34g；90.258mmol)在二噁烷(200ml)中的溶液中加入2氯-5-溴嘧啶(9.699g；
50.143mmol)。在N2气氛下添加PdCl2(dppf)(1.101g；1.504mmol)和20ml 2M水性Na2CO3。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将该混合物过滤并且蒸发。添加DCM并将有机层用水和盐水洗涤并且干燥。将该溶液过滤并且蒸发。将残余物在叔丁基甲基醚中搅拌并且将所述固体过滤出并且干燥。产量：11g的中间体176(60.7％)。

[1315] b)中间体177的制备

[1316] HCl盐

[1317] 在室温下将中间体176(11g；30.481mmol)在二噁烷中的HCl(100ml)中搅拌2h。将固体过滤出、用DCM洗涤并且干燥。产量：6.2g的中间体177。

[1318] c)中间体178的制备

[1319]

[1320] 将中间体177(20g)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(20.238g；116.147mmol)在ACN(200ml)中的混合物在80℃下搅拌18h。将该反应通过加水进行淬灭。将产物用DCM从该混合物中萃取3x。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物在DIPE中进行研磨。将沉淀物过滤出、用DIPE洗涤并且在真空中在50℃下干燥。产量：20.93g的中间体178。

[1321] 实例A16

[1322] a)中间体179的制备

[1323]

[1324] 在120℃下将1-(3-溴苯基)-环丙胺,盐酸盐(1:1)(2.5g；10.058mmol)和N,N-双(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺(3.277g；11.064mmol)在DIPEA(10ml)中的混合物搅拌20h。将该反应混合物冷却至室温并且溶解于DCM中。将此有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，120g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用庚烷、DCM和MeOH作为洗脱液以从50％庚烷和50％DCM开始直到100％DCM并且以5％MeOH和95％DCM结束的梯度进行纯
化。合并含有产物的部分并蒸发溶剂，产生2.31g的中间体179(52.75％)。

[1325] b)中间体180的制备

[1326] HBr盐

[1327] 在80℃下将中间体179(1.9g；4.364mmol)和在AcOH中33％的HBr(25ml)的混合物搅拌3h。将溶剂蒸发。将残余物在DIPE中进行研磨。将沉淀物过滤出，用DIPE洗涤3x并且然后在空气中干燥，产生2.021g的中间体180。

[1328] c)中间体181的制备

[1329]

[1330] 在室温下将中间体180(1.33g)、溴乙酸叔丁酯(0.618ml；4.188mmol)和Et3N(1.94ml；13.96mmol)在DCM(15ml)中的混合物搅拌1h。将该反应通过加水进行淬灭。将产物用DCM从该混合物中萃取3x。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂，产生1.35g的中间体181。

[1331] 通过相继地使用如用于中间体179、中间体180、和中间体181的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1332]

[1333] 实例A17

[1334] a)中间体185的制备

[1335]

[1336] 用N2气体通过将中间体181(1.35g；3.415mmol)、中间体178(1.278g；3.415mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-联苯(0.28g；0.683mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.313g；0.341mmol)和碳酸铯(4.45g；13.659mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物冲洗。在15分钟后，将小瓶封闭并且在100℃下搅拌且加热18h。将溶剂蒸发。添加DCM和水。将产物用DCM从该混合物中萃取3x。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，12g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM和MeOH作为洗脱液以起始于100％DCM并且以5％MeOH和95％DCM结束的梯度进行纯化。合并含有产物的部分并蒸发溶剂，产生中间体185
(0.668g；26.425％)。

[1337] b)中间体186的制备

[1338] HCl盐

[1339] 在室温下将HCl(在二噁烷中4M)(2.256ml)添加到中间体185(0.668g；0.902mmol)在1,4-二噁烷(25ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将溶剂蒸发。将残余物在DIPE中进行研磨。将沉淀物过滤出，用DIPE洗涤并且然后溶解在MeOH中。将溶剂蒸发，产生中间体186(0.534g)。

[1340] 通过相继地使用如用于中间体185和中间体186的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1341]

[1342] 实例A18a

[1343] a)中间体241的制备

[1344]

[1345] 在室温下将6-(乙酰氨基)-2-溴-己酸(9.5g；37.7mmol)和HClO4(1.5ml)在乙酸,1,1-二甲基乙酯(400ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中蒸发以给出作为粗产物5.5g的中间体241(37.9％)。

[1346] b)中间体242的制备

[1347]

[1348] 在室温下将中间体241(5.5g；17.85mmol)、1-(苯甲基)-哌嗪(3.145g)和K2CO3(7.4g；53.5mmol)在ACN(200ml)中的混合物搅拌过夜。将该混合物进行过滤并将滤液蒸发。
将这种粗中间体通过HPLC(HPLC条件：基础柱：双子星(gemini)，流速：80ml/min，流动相B：
ACN，梯度：24％-54％(％B)从0-9min)纯化。收集所希望的部分、蒸发并且用水性的饱和NaHCO3溶液碱化。将沉淀物过滤以给出1.5g的中间体242(20.8％)。

[1349] c)中间体243的制备

[1350]

[1351] 在20℃下在H2气氛(50psi)下以Pd/C(1.5g)作为催化剂氢化中间体242(2.4g；5.947mmol)在MeOH(100ml)中的混合物。在吸收1当量的H2气体后，将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发以给出1.74g的中间体243(93.3％)，其被直接用于用于下一反应步骤中。

[1352] 实例A18b

[1353] a)中间体244的制备

[1354]

[1355] 在室温下将(3R)-3-(羟甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(3g；13.87mmol)、苯甲醛(1.77g；16.65mmol)和乙酸(1.3g；20.8mmol)在DCE(20ml)中的混合物搅拌1h。添加乙酰氧基硼氢化钠(3.52g，16.65mmol)。将得到的混合物搅拌过夜、倾倒入水中并且用DCM萃取。将有机层收集、干燥并在真空中蒸发。将该残余物通过柱在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，产生3g的中间体244(70.6％)。

[1356] b)中间体245的制备

[1357]

[1358] 在室温下将中间体244(3g；9.8mmol)添加到丙烯腈(2.6g；49mmol)以及碘化四丁铵(400mg)在水性的40％NaOH(30ml)和甲苯(10ml)中的混合物中。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc萃取并将该有机层收集、干燥并在真空中蒸发。将该粗品通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：3g的中间体245(85％)。

[1359] c)中间体246的制备

[1360] HCl盐

[1361] 在室温下将中间体245(3g；8.346mmol)在HCl/二噁烷(20ml)中的混合物搅拌4h。在真空中去除溶剂，产生2.77g的中间体246，将其直接用于下一反应步骤中。

[1362] d)中间体247的制备

[1363]

[1364] 将2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.95g；10mmol)添加到中间体246(2.756g)和K2CO3(3.44g；25mmol)在ACN(50ml)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤并且将滤液蒸发并通过柱色谱法来纯化(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生1.8g的中间体247。

[1365] e)中间体248的制备

[1366]

[1367] 向中间体247(1.8g；4.8mmol)在DCE(100ml)中的溶液中添加氯碳酸,1-氯乙基酯(1.373g；9.6mmol)。将该混合物回流过夜，并且然后浓缩。将残余物溶解在MeOH中并且回流
1h。将溶剂去除并且将残余物吸收进水性饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中蒸发。得到1.16g的粗制中间体248，将其直接用于下一反应步骤中。

[1368] 实例A19

[1369] a)中间体249的制备

[1370]

[1371] 在100℃下将2-氟-4-硼酸(15g；106.5mmol)、3-氨基苯甲醇(14.4g；117mmol)和在二噁烷中的4N HCl(26.6ml)在二噁烷(100ml)和(20ml)中的混合物搅拌64h。将该反应混合物冷却并且缓慢添加NaHCO3(18g)。然后将溶剂在减压下浓缩直到50ml的体积。将残余物用H2O(300mL)和EtOAc(200mL)处理。将不溶解在H2O和EtOAc中的固体过滤出。将这些固体用DIPE洗涤并在真空中干燥。

[1372] 产量：17.9g的中间体249。

[1373] b)中间体250的制备

[1374]

[1375] 用N2气体通过中间体249(1g；4.097mmol)、中间体1(1.493g；4.507mmol)、PdCl2(dppf)(0.3g；0.41mmol)和Na2CO3(1.303g；12.292mmol)在水(3.8ml)和1,4-二噁烷(38ml)中的混合物冲洗15min。在80℃下将该反应混合物搅拌2h并然后冷却至室温。将该反应混合物倒进冰/水中。将该混合物搅拌20分钟并且然后将沉淀物过滤出来，用水洗涤并且然后在空气中干燥。将该沉淀物溶解在DCM/MeOH的混合物中并且然后将溶剂蒸发。产量：1.84g的中间体250(99.7％)。

[1376] c)中间体251的制备

[1377]

[1378] 在室温下将MnO2(1.78g；20.4mmol)分部分地添加到中间体250(0.46g；1mmol)在EtOAc(40ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1天。将该混合物经 塞过滤。用EtOAc洗涤残余物5x。将滤液的溶剂蒸发，产生0.56g的中间体251。

[1379] d)中间体252的制备

[1380]

[1381] 在室温下将乙酰氧基硼氢化钠(0.794g；3.746mmol)分部分地添加到中间体251(0.56g；1.249mmol)和1-(1-哌嗪基)-环丙烷甲酸,甲酯(0.318g；1.498mmol)在DCM(5.6ml)中的搅拌的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应通过添加饱和的水性
NH4Cl溶液淬灭。添加水并且将该混合物用DCM萃取两次。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，12g，Si 
40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM和MeOH作为洗脱液以从100％DCM开始至
5％MeOH和95％DCM的梯度进行纯化。合并含有产物的部分并蒸发溶剂，产生0.29g的中间体
252。

[1382] e)中间体253的制备

[1383] HCl盐

[1384] 在室温下将HCl(在二噁烷中4M)(3.385ml)添加到中间体252(0.29g；0.451mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌20h。将溶剂蒸发。将HCl(在H2O中37％)(8ml)添加残余物中并且将该混合物在80℃下搅拌18h。将溶剂蒸发，产生
337mg的中间体253。

[1385] 通过相继地使用如用于中间体252和中间体253的类似的反应实验方案从中间体251制备在下面的表格中的中间体。

[1386]

[1387] 实例A20

[1388] a)中间体256的制备

[1389]

[1390] 向烧瓶中装入与2-氨基4-溴吡啶(19.1g；110.5mmol)、1-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-3-碘-苯(38.5g；110.5mmol)、Cs2CO3(126.0g；386.8mmol)、二噁烷(545ml)和THF(90ml)。在N2气氛下添加Xantphos(3.84g；6.63mmol)和Pd(OAc)2(1.24g；5.53mmol)并且将该反应混合物在90℃下加热3h。将该混合物进行过滤。在真空中蒸发该滤液。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH 15/1)纯化该粗产物。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：34g的中间体256(78％)。

[1391] b)中间体257的制备

[1392]

[1393] 向烧瓶中装入中间体256(32.0g；81mmol)、2-氯嘧啶-5-硼酸(15.4g；97mmol)、Na2CO3(2M水性)和二噁烷(适量)。将双[三(1,1-二甲基乙基)膦]-钯(2.1g；4.1mmol)添加到该反应混合物中并且将该混合物在100℃下加热2h。将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机相真空蒸发以给出粗中间体，将该粗中间体通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 20/1)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：32g的中间体257(92％)。

[1394] c)中间体258和中间体258a的制备

[1395]

[1396] 将中间体257(32.0g；75mmol)和TBAF(29.5g；113mmol)在THF(400ml)中的混合物搅拌过夜。将有机相在真空中蒸发。将残余物通过HPLC纯化(HPLC条件：柱：YMC PACK QDS-AQ 150*30mm，5μm，流速：50ml/min，流动相A：纯化水(含有0.075％TFA)，流动相B：ACN，梯度：24％-54％(％B))从0-9min。收集两个不同的产物部分、真空蒸发并且用饱和NaHCO3溶液(水性)使其碱性。将该混合物过滤并且蒸发。产量：9.5g的中间体258a(41％)和2.7g的中间体258(12％)。

[1397] d)中间体259的制备

[1398]

[1399] 在室温下将中间体258(1.5g；5.06mmol)、(2S)-2-氨基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-丁酸,甲酯，盐酸盐(1:1)(1.35g；5.06mmol)和DIPEA(5ml)在NMP(30ml)中的混合物搅拌24h。将所得混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中蒸发。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH从100/0至95/5)纯化残余物。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.9g的中间体259(74％)。

[1400] e)中间体260的制备

[1401]

[1402] 在室温下将中间体259(1.9g；3.74mmol)和MnO2(3.25g；37.4mmol)在DCM(30ml)中的混合物搅拌过夜。将MnO2在 上过滤出。将滤液在真空中蒸发，产生1.6g的中间体260(84.4％)。

[1403] f)中间体261的制备

[1404]

[1405] 在室温下将1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(0.76g；3.79mmol)、中间体260(1.6g；3.16mmol)和CH3COOH(0.28g；4.74mmol)在DCE中的混合物搅拌1h。添加NaBH(OAc)3(0.80g；
3.79mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水性NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空蒸发。将该残余物通过柱色谱法(洗脱液：
100％EtOAc)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.3g的中间体(59％)。

[1406] 通过相继地使用如用于中间体259、中间体260和中间体261的类似的反应试验方案，从中间体258和(2R)-2-氨基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-丁酸,甲酯,盐酸盐(1:1)开始制备中间体262

[1407]

[1408] 实例A21

[1409] a)中间体263的制备

[1410] TFA盐

[1411] 在室温下将中间体261(1.3g；1.88mmol)和的TFA(4ml)在DCM(12ml)中的混合物搅拌过夜。将该溶剂在真空中去除。将残余物直接用于下一反应步骤中。产量：1.5g的中间体263。

[1412] 通过使用如用于中间体263的类似的反应试验方案，从中间体262开始制备中间体264(用于化合物118)

[1413] 实例A22

[1414] a)中间体265的制备

[1415]

[1416] 在室温下搅拌中间体258a(1g；3.2mmol)和EtOAc(100ml)。分部分地添加MnO2(5g)。连续搅拌16h。将该催化剂热过滤出(重复3x)。将合并的滤液蒸发至干燥，产生790mg的中间体265，将其原样用于下一反应步骤中。

[1417] b)中间体266的制备

[1418]

[1419] 将1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯盐酸(1/2)(0.865mg；3.17mmol)悬浮在DCM(50ml)、乙酸钠(0.487g；5.94mmol)和乙酸(5ml)中。添加中间体265(0.82g)并且搅拌
10min。添加NaBH(OAc)3(1.395g；6.60mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h并且然后添加另外的NaBH(OAc)3(1.5g)。将该反应混合物搅拌4h并且然后倒入饱和NaHCO3-溶液(水性)中。将此混合物用DCM/iPrOH萃取。将有机层分离、干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH30％至15％)。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生0.25g的中间体266。

[1420] c)中间体267的制备

[1421]

[1422] 将β-氨基-环丙烷丁腈(0.224g；1.394mmol)悬浮在ACN(10mL)中。添加DIPEA(0.32ml)。将该反应混合物搅拌5min。添加在ACN(10mL)中的中间体266(0.23g；
0.465mmol)。将该反应混合物在130℃下加热80h。蒸发溶剂并且将残余物溶解在DCM中。将有机层分离，用NaHCO3溶液(水性)和水洗涤，并且然后干燥并且蒸发，产生0.17g的中间体
267(62.8％)。

[1423] d)中间体268的制备

[1424]

[1425] 在N2气氛下将拉尼镍(24mg)悬浮在MeOH中的7N NH3(50ml)中。在室温下添加溶解在MeOH(20ml)中的中间体267(0.25g；0.412mmol)。在H2气体的大气压下氢化该反应混合物。将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH30％至15％)。将所希望的部分收集并且蒸发，产生0.15g的中间体
268(62％)。

[1426] e)中间体269的制备

[1427]

[1428] 将中间体268(0.15g；0.256mmol)溶解在二噁烷(30ml)和HCl(在二噁烷中4M；1ml)中。将该反应混合物在100℃下加热18h。将该反应混合物蒸发，并在真空中干燥过夜。将如此获得的粗混合物原样用于下一反应步骤中。

[1429] 实例A23

[1430] a)中间体270的制备

[1431]

[1432] 将中间体120(1.4g；6.23mmol)和2-氨基-乙烷磺酰胺,盐酸盐(1/1)(1g；6.23mmol)在Et3N(1.82ml；13.1mmol)和ACN(50ml)中的混合物在60℃下搅拌48h。将该反应混合物冷却至室温。将形成的沉淀物过滤出、用ACN洗涤并在45℃下在真空中干燥，产生
1.47g的中间体270(72.2％)。

[1433] b)中间体271的制备

[1434]

[1435] 将中间体270(0.47g；1.44mmol)和中间体41(0.66g；2.16mmol)在正丁醇(4.5ml)和HCl(在iPrOH中6M)(3ml)中的混合物搅拌并且在140℃下使用微波辐射加热3h。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中0.25％的NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生0.20g的中间体271(26.4％)。

[1436] 实例A24

[1437] a)中间体272的制备

[1438]

[1439] 在室温下将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.75g；1.022mmol)添加到在二噁烷(160ml)中的中间体249(8g；32.779mmol)和5-溴嘧啶-2-甲腈(7.237g；
39.335mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌30min。在80℃下将在水中的Na2CO3溶液
(24.584ml；49.169mmol)添加到该反应混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将该反应混合物倒在冰/水上。将水层在室温下搅拌1h。将沉淀物过滤出并且在真空中进行干燥，产生9.2g的中间体272(92.53％)。

[1440] b)中间体273的制备

[1441]

[1442] 将中间体272(4.3g；14.176mmol)和在活性炭上的Pd 5％wt湿德固赛(degussa)类型(430.0mg；4.041mmol)在EtOAc/乙酸(1/1)(150ml)中的悬浮液在室温下在H2的大气压下氢化16h。将该催化剂过滤出并且用MeOH洗涤(250ml)。将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于水(200ml)中。将水层用饱和NaHCO3溶液(水性)碱化。将水层通过 过滤。在室温下将滤液搅拌16h。将沉淀物过滤出并且干燥，产生中间体273(2.2g；50.5％)。

[1443] c)中间体274的制备

[1444]

[1445] 在室温下将中间体273(2.2g；7.158mmol)和叔丁基N-(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(11.394ml；7.158mmol)在DMA(50ml)中搅拌30min。在室温下将该反应混合物在30min内滴加到NaBH(OAc)3(4.551g；21.474mmol)在乙酸中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌
1h并且然后倒在冰/水上。将水层在室温下搅拌1h。将水层在减压下浓缩。将残余物在DIPE(250ml)中搅拌。过滤出沉淀物。将该沉淀物溶解于MeOH(150ml)中。将该MeOH层通过
过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-
10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：600mg的中间体274(18.6％)。

[1446] d)中间体275的制备

[1447]

[1448] 在室温下将二碳酸二叔丁酯(871.952mg；3.995mmol)添加到在DCM(13.833ml)中的中间体274(600mg；1.332mmol)和Et3N(1.111ml；7.99mmol)中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后浓缩。将残余物在DIPE(30ml)中搅拌。将DIPE-层倾析。将残余物在50℃下在真空下干燥。产量：650mg的中间体275(88.6％)。

[1449] e)中间体276的制备

[1450]

[1451] 在0℃下将甲磺酰氯(0.274ml；3.541mmol)滴加到中间体275(650mg；1.18mmol)和Et3N(0.656ml；4.722mmol)在DCM(15ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，产生包含中间体276的反应混合物，该反应混合物被原样用于下一反应步骤中。

[1452] f)中间体277的制备

[1453]

[1454] 在室温下将1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.779g；8.26mmol)添加到前一步骤的反应混合物(包含中间体276)中。将该反应混合物在室温下搅拌3h。用水洗涤该反应混合物。将有机层分离，干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。洗脱液：DCM/Me OH//梯度99.5/0.5至96/4。收集纯的部分并在减压下进行浓缩，产生582mg的中间体277
(67.3％)。

[1455] g)中间体278的制备

[1456] HCl盐

[1457] 在60℃下将HCl(在二噁烷中4M)(0.5ml；2mmol)添加到在1,4-二噁烷(3.974ml)中的中间体277(60mg；0.0819mmol)中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物与甲苯(2x 50ml)共蒸发两次，并且将粗中间体278原样用于下一反应步骤中。

[1458] 实例A25a

[1459] a)中间体324的制备

[1460]

[1461] 将2-氨基-4-溴吡啶(91.4g；528.3mmol)、4-[(3-碘代苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(220g；528.3mmol)、Pd(OAc)2(3.56g；0.03eq.)、Xanthphos(9.15g；0.03eq.)和Cs2CO3(516.1g；1585mmol)的混合物在二噁烷(2.2l)中搅拌。将该混合物充入N2-气体持续15min并且然后在95℃与105℃之间加热21h。将该反应混合物冷却、倒入水中并且然后将该混合物用EtOAc萃取3x。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将滤液蒸发并且将残余物通过柱色谱法进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生140g的中间体324(46.8％)。

[1462] b)中间体325的制备

[1463]

[1464] 将中间体324(130g；281.7mmol)、2,2'-二-1,3,2-二氧杂戊硼烷,4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-(77.27g；281.7mmol)和乙酸钾(96.8g，3eq.)的混合物在DMF(1.3l)中搅拌。
将该混合物充入N2气体持续30分钟。然后添加Pd(dppf)2Cl2(6.186g，0.03eq)并且然后将该反应在80℃下加热持续12小时。将该反应混合物冷却，倒入水中并且然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将滤液蒸发并且将粗残余物从MTBE和己烷中重结晶，产生100g的中间体325(64.9％)。

[1465] 实例A25b

[1466] a)中间体279的制备

[1467]

[1468] 在0℃下将甲磺酰氯(6.14ml；79.4mmol)滴加到5-溴-2-嘧啶甲醇(5g；26.45mmol)在DCM(300ml)和Et3N(11ml；79.4mmol)的混合物中的搅拌的悬浮液中。在添加后，在0℃下搅拌该反应混合物1h。通过添加100mL的水淬灭该反应。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：7.82g的中间体279(92.3％)，将其原样用于下一反应步骤中。

[1469] b)中间体280的制备

[1470]

[1471] 将中间体279(7.82g；29.28mmol)在ACN(20ml)中的溶液滴加到N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁基酯(13.85ml；87.8mmol)和Na2CO3(3.72g；35.1mmol)在ACN(480ml)中的搅拌的悬浮液中。在添加后，在室温下搅拌该反应混合物18h。将该反应通过加水进行淬灭。加入DCM。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，80g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM和MeOH作为洗脱液以从100％DCM开始并且以5％MeOH和95％DCM结束的梯度进行纯化。将含有产物的部分合并，并且蒸发溶剂。产量：4.44g的中间体280(38％)。

[1472] c)中间体281的制备

[1473]

[1474] 用N2气体通过冲洗中间体280(4.44g；11.12mmol)、中间体325(6.22g；12.23mmol)、二氯(二苯基-膦基二茂铁)钯(0.814g；1.113mmol)和Na2CO3(3.538g；
33.379mmol)在水(9.8ml)和1,4-二噁烷(98.5ml)中的混合物。在80℃下将该反应混合物搅拌1h并然后冷却至室温。用水稀释该反应并且将该混合物用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，4g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM和MeOH作为洗脱液以从100％DCM开始并且以5％MeOH和95％DCM结束的梯度进行纯化。将含有产物的部分合并，并且蒸发溶剂。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，乙腈)纯化该残余物。将所希望的部分收集、蒸发并且通过制备型HPLC(固定相：Uptisphere C18ODB-10μm，200g，5cm)(流动相：梯度0.1％TFA水溶液
95％/5％ACN至100％ACN)重新纯化。产量：1.72g的中间体281(19.8％)。

[1475] d)中间体282的制备

[1476]

[1477] 在50℃下在1h的时间内将2-溴乙基甲基醚(0.0609g；0.64mmol)在DMF(6ml)中的溶液滴加到中间体281(0.5g；0.64mmol)和DIPEA(0.44ml；2.56mmol)在DMF(9ml)中的溶液中。添加后，将该反应混合物在50℃下搅拌18h。添加水(50ml)和DCM(300ml)。将该混合物剧烈地摇动。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，12g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM和甲醇作为洗脱液以从100％二氯甲烷开始并且以5％MeOH和95％DCM结束的梯度进
行纯化。合并含有产物的部分并且蒸发溶剂，产生70mg的中间体282，将其原样用于下一反应步骤中。

[1478] 通过使用如用于中间体282的类似的反应试验方案，从中间体281和烯丙基溴开始制备中间体283

[1479] 通过使用如用于中间体282的类似的反应试验方案，从中间体281和环丙烷甲酰氯开始制备中间体284

[1480] 实例A26

[1481] a)中间体285的制备

[1482] HCl盐

[1483] 在室温下将HCl(在二噁烷中4M)(0.6ml)添加到中间体282(70mg；0.077mmol)在1,4-二噁烷(5.9ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，产生
86mg的中间体285。

[1484] 通过使用如用于中间体285的类似的反应试验方案，从中间体283开始制备中间体286(用于化合物130)

[1485] 通过使用如用于中间体285的类似的反应试验方案，从中间体284开始制备中间体287(用于化合物131)

[1486] 实例A27a

[1487] a)中间体288的制备

[1488]

[1489] 将1-(5-溴-2-嘧啶基)-乙酮(10g；50mmol)和N-(2-氨乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(8g；50mmol)的混合物在TFE(60ml)中搅拌。然后添加NaBH4(5.675g；150mmol)并且将该混合物在室温下搅拌。在反应完成后，将该混合物过滤并用TFE(2mL)洗涤残余物。将溶剂馏出。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：PE/EtOAc 2/1)进行纯化。收集产物部分并蒸发溶剂至中间体288(7g；40％)。

[1490] b)中间体289的制备

[1491]

[1492] 在室温下将二碳酸,C,C’-双(1,1-二甲基乙基)酯(3.42g；15.7mmol)添加到中间体288(7g；20.3mmol)在Et3N(5ml)和DCM(50ml)中的混合物中。将该混合物搅拌过夜。添加饱和柠檬酸。将该混合物搅拌10min并且然后用DCM萃取。将有机层干燥、过滤并在真空中蒸发。将该粗品通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发以给出6.5g的中间体289(72％)。

[1493] 实例A27b

[1494] a)中间体290的制备

[1495]

[1496] 将(2S)-2-吡咯烷甲脒(Pyrrolidinecarboximidamide)(10g；40mmol)溶解在EtOH(500ml)中。添加3-(二甲氨基)-2-碘-2-丙烯醛(10.8g；48mmol)和NaHCO3。将该混合物回流过夜。将该混合物浓缩。将残余物溶解在DCM中并且然后将有机层用盐水洗涤。将该有机层干燥并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(洗脱液：EtOAc/PE 10/80)上进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.5g的中间体290(36.6％；消旋的)。

[1497] b)中间体291的制备

[1498] HCl盐

[1499] 将中间体290(4g；10.66mmol)溶解在HCl/二噁烷(100ml)中。将该混合物在室温下搅拌2h。将该混合物浓缩。将残余物在甲基叔丁基醚中搅拌并且将固体过滤出并且干燥。产量：3.54g的中间体291。

[1500] c)中间体292的制备

[1501]

[1502] 将中间体291(2g)溶解于ACN(150ml)中。添加K2CO3(2.21g；16mmol)。将该混合物在室温下搅拌20min。添加N-(2-溴乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(2.88g；12.8mmol)。将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩。将残余物溶解在DCM中并且将有机相用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(洗脱液：EtOAc/PE 1/1)上进行纯化。将所希望的部分收集并且浓缩。产量：2.0g的中间体292。

[1503] 实例A28

[1504] a)中间体293的制备

[1505]

[1506] 在N2气氛下将中间体289(6.5g；14.6mmol)、B-(2-氯-4-吡啶基)-硼酸(2.4g；15.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.69g；1.46mmol)和饱和水性Na2CO3(20ml)在二噁烷(60ml)中的混合物回流持续3h。将得到的混合物倒入水中并且过滤沉淀物，用水洗涤并且干燥。将该粗品通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 3/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.5g的中间体293(79％)。

[1507] 通过使用如用于中间体293的类似的反应试验方案，从中间体292和B-(2-氯-4-吡啶基)-硼酸开始制备中间体294

[1508] b)中间体295的制备

[1509]

[1510] 在N2气氛下将中间体293(5.5g；11.5mmol)、中间体41(3.5g；11.5mmol)、Pd2(dba)3(526.537mg；0.575mmol)、S-phos(961.536mg；2.314mmol)和Cs2CO3(7.539g；23.14mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物回流持续4h。过滤出沉淀物。将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc 1/3)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出6.12g的中间体295(64％)。

[1511] c)中间体296的制备

[1512] TFA盐

[1513] 将中间体295(6.1g；8.03mmol)在TFA(30ml)和DCM(90ml)中的混合物回流过夜。将该溶剂去除以给出6.70g的中间体296。

[1514] 通过使用如用于中间体295和中间体296的类似的反应试验方案，从中间体294和中间体41开始制备中间体297(用于化合物135)

[1515]

[1516] 实例A29

[1517] a)中间体159的制备

[1518]

[1519] 将该反应以4个相同量的批次进行。

[1520] 在室温下将6-氯吡啶-3-硼酸(5g；31.773mmol)、2-氨基-4-溴吡啶(5.5g；31.773mmol)、K2CO3(11.9g，85.788mmol)、水(16mL)在THF(50mL)中的溶液用N2流脱气
15min。添加三苯基膦(833mg，3.177mmol)和乙酸钯(II)(214mg，0.953mmol)并且将该反应混合物在70℃下搅拌6h。将合并的反应混合物倒入水中并且添加EtOAc。将该反应混合物在短垫上过滤。将有机层用水然后用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且将溶剂
蒸发以给出一种黄色固体，将其在DCM/MeOH的混合物中搅拌，过滤出并且干燥，产生9.9g的中间体159(80％)。

[1521] b)中间体160的制备

[1522]

[1523] 将中间体159(4.75g；18.478mmol)、1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-碘-苯(6.4g；18.478mmol)、碳酸铯(21.1g；64.674mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(1.28g；2.217mmol)和乙酸钯(II)(47％Pd)(414mg；1.848mmol)在二噁烷(30mL)和THF(5mL)中的混合物在90℃下搅拌9h。将该反应混合物倒入水中并且添加DCM。通过 过滤该混合物。将滤液用DCM萃取(3x)。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并
且蒸发以给出橙色油。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm 450g MATREX)上纯化。流动相(70％庚烷、30％EtOAc)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：3.7g的中间体160(47％)。

[1524] c)中间体161的制备

[1525]

[1526] 在微波炉(biotage)中在密封管(单模，400W)中在3份相等量的中间体160(2g，4.7mmol)上进行该反应。

[1527] 将中间体160(2g；4.7mmol)、1,3-二氨基丙烷(2mL；23.5mmol)在NMP(12mL)中的混合物在170℃下搅拌持续90min。将3种反应混合物合并且蒸发。将残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从100％DCM至1％NH4OH，85％DCM，14％MeOH)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：4.3g的中间体161(66％)。

[1528] d)中间体162的制备

[1529]

[1530] 在室温下将中间体161(4.3g；9.273mmol)和(BOC)2O(3g，13.91mmol)在DCM(30mL)中的溶液搅拌6h。添加水和DCM。将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度)(100％DCM至0.1％NH4OH，96％DCM，4％MeOH)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.3g的中间体162。

[1531] 通过首先使用如用于中间体161的类似的反应实验方案、接着如用于中间体162的类似的反应实验方案制备在下表中的中间体。

[1532]

[1533] 实例A30

[1534] a)中间体167的制备

[1535]

[1536] 在室温下将四丁基氟化铵1M(10.43mL，10.34mmol)滴加到中间体162(5.3g)在THF(120mL)中的混合物的溶液中并且搅拌过夜。添加水并蒸发有机溶剂。将混合物用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度)(98％DCM，2％MeOH至0.5％NHOH，90％DCM，
10％MeOH)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出2.1g的中间体167(50％)。

[1537] b)中间体168的制备

[1538]

[1539] 在环境温度下搅拌中间体167(2.1g；3.503mmol)在DCM(40mL)中的溶液并且添加二氧化锰(16.8g；192.87mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过
垫过滤，将残余物用DCM洗涤并且将滤液蒸发以给出中间体168(1.32g；84％)。

[1540] c)中间体169的制备

[1541]

[1542] 在微波炉(biotage)中在密封管(单模，400W)中上进行该反应。

[1543] 将乙酰氧基硼氢化钠(938mg，4.424mmol)添加到中间体168(1.32g，2.949mmol)和1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.18g，5.899mmol)在DCM(16mL)和DIPEA(1mL，5.899mmol)中的搅拌的溶液中。将该混合物在120℃下搅拌20min。添加水、K2CO310％和DCM。将该反应混合物用DCM萃取3次。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物在ACN和DIPE的混合物中搅拌并将沉淀物过滤出并且干燥以给出中间体169(1.5g；80％)。

[1544] d)中间体170的制备

[1545] HCl盐

[1546] 将HCl(在H2O中37％)(991μL；11.87mmol)和水(3.2mL)添加到中间体169(1.5g；2.374mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将该溶液在减压下蒸发，以给出1.9g的呈黄色油的中间体170。将该粗产物未经进一步纯化而原样用于下一反应步骤中。

[1547] 通过相继地使用如用于中间体167、中间体168、中间体169和中间体170的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体。

[1548]

[1549]

[1550] 实例A31

[1551] a)中间体298的制备

[1552]

[1553] 将[(3-碘苯基)甲基]三苯基-鏻溴化物(29.3g；52.39mmol)、1-苄基-4-哌啶酮(9.4mL；52.39mmol)和K2CO3(11.6g；83.83mmol)在iPROH(229ml)中的悬浮液在回流下加热持续24h。在冷却至室温后，添加水和DCM。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm 450g MATREX)上纯化。流动相(80％庚烷、20％EtOAc)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：7.8g的呈黄色油的中间体298(38％)。

[1554] b)中间体299的制备

[1555]

[1556] 将中间体159(2g；9.73mmol)、中间体298(3.8g；9.73mmol)、碳酸铯(11g；34.04mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(675mg；1.17mmol)和Pd(II)乙酸盐(218mg；0.97mmol)在二噁烷(12.5mL)和THF(2mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，添加水，并且将该反应混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm 450g MATREX)上纯化。流动相(2％MeOH，60％庚烷，38％EtOAc)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.08g的呈黄色油的中间体299(27.5％)。

[1557] c)中间体300的制备

[1558]

[1559] 将中间体299(1.96g；2.52mmol)和1,3-二氨基丙烷(14.3ml；12.59mmol)在NMP(2ml)中在140℃下搅拌4h。添加水。将沉淀物过滤出并且干燥，产生2.38g的粗中间体。将该粗产物的一部分(100mg)通过制备型LC(稳定的二氧化硅30-45μm,10g；流动相梯度(从
100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH))进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。将此残余物通过制备型LC在(不规则15-40μm 30g Merck)上进行重新纯化。流动相(1％NH4OH，84％DCM，15％MeOH)。将希望的部分进行收集并且将溶剂蒸发，产生无色油，将其用二噁烷冷冻干燥，产生42mg的呈白色固体的中间体300。

[1560] d)中间体301的制备

[1561]

[1562] 在0℃下将二碳酸,C,C’-双(1,1-二甲基乙基)酯(862mg；3.95mmol)添加到中间体300(2.06g；3.59mmol)在DCM(14mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加水和DCM。过滤出沉淀物。将滤液分离并且将水层用DCM进一步萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 300g 
MERCK)上进行纯化。流动相(40％的庚烷、8％的MeOH、52％的EtOAc)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生600mg的呈无色油的中间体301(28％)。

[1563] e)中间体302的制备

[1564]

[1565] 将中间体301(436mg；0.72mmol)的混合物在50℃下在MeOH(5mL)中以Pd/C(10％)(100mg)作为催化剂在3巴的H2气氛下在压力容器式反应器中氢化5h。将催化剂在
垫上滤出。将 用DCM/MeOH的混合物洗涤(3x)。将滤液蒸发并且将残余物通过制备型
LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从NH4OH/DCM/MeOH 
0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生150mg的呈无色油的中间体302(40％)。

[1566] f)中间体303的制备

[1567]

[1568] 在室温下将溴乙酸叔丁酯(41μL；0.28mmol)滴加到中间体302(144mg；0.28mmol)和K2CO3(58mg；0.42mmol)在DMF(615μL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌90min。添加水和EtOAc。将该混合物用EtOAc进行萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。
流动相(梯度从NH4OH/DCM/MeOH 0/100/0至NH4OH/DCM/MeOH0.8/92/8)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生85mg的呈黄色油的中间体303(48％)。

[1569] g)中间体304的制备

[1570] HCl盐

[1571] 将HCl(在H2O中37％)(46μL；0.55mmol)和水(0.6mL)添加到中间体303(81mg；0.11mmol)在二噁烷(3.2ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将溶液在减压下蒸发。在70℃下在真空中干燥残余物，产生108mg的呈黄色油的中间体304，将其原样用于下一反应步骤中。

[1572] 实例A32

[1573] a)中间体305的制备

[1574]

[1575] 在室温下将在ACN(6mL)中的氯乙酰氯(723μL；9.1mmol)滴加到2-(氨乙基)-1-N-boc-吡咯烷(1.5g；7mmol)和Et3N(1.9mL；14mmol)在ACN(18ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物搅拌1h。添加1-苄基哌嗪(3.7g；21mmol)并且在60℃下将该反应混合物搅拌2h。添加水并且将该反应混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm 450g MATREX)上纯化。流动相(梯度从40％庚烷，7％MeOH，53％EtOAc至40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc)。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：2.3g的中间体305。

[1576] b)中间体306的制备

[1577]

[1578] 在0℃-5℃下，将TFA(8mL；107mmol)添加到中间体305(2.3g；5.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。添加TFA(8mL；107mmol)。将该反应混合物搅拌24h。添加水和K2CO3。将该混合物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以给出
1.9g的中间体306。

[1579] 实例A33

[1580] a)中间体307的制备

[1581]

[1582] 将中间体160(700mg；1.6mmol)、中间体306(1g；3mmol)和K2CO3(1.1g；8.2mmol)在DMF(3mL)中在100℃下搅拌2天。添加水并且将该反应混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 40g)上进行纯化。流动相(从100％DCM至NH4OH/DCM/MeOH 0.5/90/10)。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：570mg的中间体307(48.2％)。

[1583] b)中间体308的制备

[1584]

[1585] 将中间体307(570mg；0.79mmol)的混合物在50℃下在MeOH(10ml)中以Pd/C(10％)(55mg)作为催化剂在5巴的H2气体下在压力容器式反应器中氢化24h。将催化剂在垫上滤出。将 用DCM/MeOH的混合物洗涤(3x)。将滤液蒸发以给出474mg的中间体308
(油状的；95.2％)。

[1586] c)中间体309的制备

[1587]

[1588] 在室温下将四丁基氟化铵1M(1.5mL；1.51mmol)滴加到中间体308(474mg；0.75mmol)在THF(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3h。添加水并蒸发THF。
将水层用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从NH4OH/DCM/
MeOH0.5/95/5至NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：
167mg的呈无色油的中间体309(40％)。

[1589] d)中间体310的制备

[1590] HCl盐

[1591] 在室温下将SOCl2(1.09mL；14.90mmol)滴加到中间体309(167mg；0.30mmol)在DCE(39ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌6h。将溶剂蒸发至干燥，产生249mg的粗中间体310，将其原样用于下一反应步骤中。

[1592] 实例A34

[1593] a)中间体311的制备

[1594]

[1595] 将在密封管中的中间体160(700mg；1.6mmol)和乙二胺(1.1mL；16mmol)的混合物在170℃下使用一个具有范围从0至400W的功率输出的单一模式的微波炉(Biotage Initiator EXP 60)加热90分钟。将混合物倾倒入水中。将该胶质倾析、吸收进DCM/MeOH 
95/5中、经MgSO4干燥并且蒸发，产生740mg的中间体311(油状的)。

[1596] b)中间体312的制备

[1597]

[1598] 在室温下将在DCM(10mL)中的2-硝基苯磺酰氯(401mg；1.81mmol)滴加到中间体311(740mg；1.65mmol)和Et3N(0.34mL；2.5mmol)在DCM(45mL)中的混合物中。将该反应混合物搅拌1h。添加水。将有机层分离并且经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 300g MERCK)上进行纯化。流动相(NH4OH，DCM，MeOH 0.1/
97.5/2.5合并纯的部分并且蒸发溶剂以给出760mg(72.7％)的呈棕色泡沫的中间体312。

[1599] c)中间体313的制备

[1600]

[1601] 在室温下将在DMF(9mL)中的中间体312(580mg；0.91mmol)、4-(2-氯乙酰基)-1-哌嗪甲酸,苯甲基酯(0.44g；1.2mmol)和K2CO3(0.25g；1.8mmol)搅拌90min。添加苯硫酚(0.28mL；2.7mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌3h。添加水并且将该反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 300g MERCK)上进行纯化。流动相(NH4OH/DCM/MeOH 0.1/93/7)。
合并纯的部分并且将溶剂蒸发以给出380mg的中间体313(58.5％)。

[1602] d)中间体314的制备

[1603]

[1604] 在室温下将在DCM(10mL)中的中间体313(370mg；0.52mmol)和二碳酸二叔丁酯(227mg；1mmol)搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型LC(稳定的二氧化硅5μm 150x 
30.0mm，流动相梯度从纯的DCM，至DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0.5)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂蒸发，产生380mg的中间体314(80.1％)。

[1605] e)中间体315的制备

[1606]

[1607] 在室温下以Pd/C(35mg)作为催化剂在H2气体的大气压下氢化中间体314(380mg；0.42mmol)在MeOH(12mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌12h。将催化剂在
垫上滤出。用DCM/MeOH洗涤 将滤液蒸发，产生260mg的中间体315(油状的)。

[1608] f)中间体316的制备

[1609]

[1610] 在室温下将四丁基氟化铵1M(0.67mL；0.67mmol)滴加到中间体315(0.26g；0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加水并蒸发THF。
将混合物用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 24g)上进行纯化。流动相(从纯的DCM至NH4OH/DCM/MeOH 
0.5/82/20)。收集纯的部分并蒸发溶剂直到干燥，以给出150g的中间体316(67.6％)。

[1611] g)中间体317的制备

[1612] HCl盐

[1613] 在室温下将SOCl2(827μL；11.3mmol)滴加到中间体316(150mg；0.23mmol)在DCE(25mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将溶剂蒸发至干燥，产生133mg的粗中间体317，将其未经纯化而原样用于下一反应步骤中。

[1614] 实例A35

[1615] a)中间体318的制备

[1616]

[1617] 将N-(2-氨乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙基酯(17.73g；110.64mmol)和MgSO4(19.025g；158.06mmol)添加到5-溴-2-吡啶甲醛(20g；105.37mmol)在DCM(500ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌1h。分部分地添加NaBH(OAc)3(29.033g；
136.985mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。添加水并收集、干燥并且蒸发有机层。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH 9/1)纯化该粗产物。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。
产量：18.3g的中间体318(51.5％)。

[1618] b)中间体319的制备

[1619]

[1620] 将二碳酸,C,C’-双(1,1-二甲基乙基)酯(267.174g；1224.18mmol)酯添加到中间体318(210g；489.672mmol)在DCM(1500ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并分离、干燥并且蒸发有机层。将粗中间体用叔丁基甲基醚搅拌、过滤并且将固体干燥。产量：126g的中间体319(58％)。

[1621] c)中间体320的制备

[1622]

[1623] 在N2流下将中间体319(10g；23.238mmol)、中间体249(6.8g；25.076mmol)、PdCl2dppf(1.7g；2.323mmol)和Na3CO3(7.37g；69.535mmol)在二噁烷(225ml)和水(75ml)中的混合物在90℃下搅拌3h。将该混合物进行过滤。将滤液浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(洗脱液：EtOAc/PE 1/1)上进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：11.5g的中间体320(90％)。

[1624] d)中间体321的制备

[1625]

[1626] 将中间体320(21.5g；39.115mmol)溶解于DCM(500ml)中。添加MnO2(28g；322.061mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物回流4h。将该混合物进行过滤。
将滤液浓缩。产量：19g的中间体321(88.6％)。

[1627] e)中间体322的制备

[1628]

[1629] 将中间体321(19g；34.694mmol)溶解于DCE(300ml)中。添加1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(11.78g；58.818mmol)和乙酸(4.24g；70.605mmol)。将该混合物回流6h并且然后冷却至室温。添加NaBH(OAc)3(10g；47.183mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用水处理该混合物并且用DCM进行萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗中间体不经进一步纯化而直接用于下一反应步骤中。产量：33g的中间体322。

[1630] e)中间体323的制备

[1631] TFA盐

[1632] 将中间体322(24g；32.79mmol)溶解在TFA(70ml)和DCM(200ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩以给出15g的粗中间体323，将其原样直接用于下一反应步骤中。

[1633] B.最终化合物的制备

[1634] 实例B1

[1635] 化合物1的制备

[1636]

[1637] 在室温下将DECP(0.73ml；4.88mmol)添加到中间体39(1.211g)和Et3N(0.679ml；4.88mmol)在DMF(72.477ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于100ml的水中。将水层用饱和NaHCO3溶液(水性)碱化。
将水层用DCM(2X 50ml)萃取。将有机层干燥，过滤并且蒸发，并且将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。产量：103mg的化合物1。

[1638] 实例B2

[1639] 化合物33的制备

[1640]

[1641] 在室温下将氰基膦酸二乙酯(1.039ml；6.254mmol)添加到中间体90(3.17g)和Et3N(8.694ml；62.545mmol)在DMF(140ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将饱和的水性NaHCO3溶液添加到该反应混合物中。将此混合物搅拌10min并且然后用水以及10％MeOH和90％DCM的混合物稀释。将有机层分离。用10％MeOH和90％DCM的混合物将水层萃取另外的两次。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.5％NH4Ac溶液+10％ACN，ACN)。将合并的部分用氨碱化并且蒸发直到水为止。过滤出沉淀物并且用水进行洗涤。产量：152mg的化合物33。

[1642] 实例B3

[1643] 化合物43的制备

[1644]

[1645] 在室温下在N2气氛下在1h的时间内将中间体129(1.13g；2.20mmol)在DMF(50ml)中的溶液滴加到DECP(1.80ml；11.0mmol)和DIPEA(5ml)在DMF(50ml)中的搅拌的溶液中。将溶剂蒸发。将粗化合物通过高效液相色谱法(柱：synergi 20*250mm，流动相A：纯化水(包含
0.1％TFA)；流动相B：ACN；梯度：0-25％(％B))纯化。加入NaHCO3溶液以调节pH>7。浓缩溶剂并且用EtOAc(3x 100ml)萃取。将希望的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。产量：化合物43(0.4427g；40％)。

[1646] 实例B4

[1647] 化合物77和78的制备

[1648]

[1649] 将中间体190(118.5mg；0.2mmol)、NaCN(100mg；2.041mmol)和DMSO(2ml)在90℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却、倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物(150mg)通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。此第二残余物仍然包含2种异构体。将该第二残余物通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的EtOH)进行纯化。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生1mg的化合物78(1％)和18mg的化合物77(17％)。

[1650] 实例B5

[1651] 化合物89的制备

[1652]

[1653] 在室温下在N2气氛下在1h的时间内将中间体205(1.406g)在DMF(70ml)中的溶液滴加到DECP(1.71g；10.5mmol)和DIPEA(2.71g)在DMF(80ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物过滤并且将滤液蒸发并且将固体通过高效液相色谱法(柱：Gemini 150*30mm，5μm，流速：35ml/min，流动相A：纯化水(包含0.1％TFA)，流动相B：ACN，梯度：12％-42％(％B))进行纯化。加入NaHCO3溶液以调节pH>7。将此溶剂进行浓缩并且将沉淀物过滤出并干燥。产量：217.90mg的化合物89。

[1654] 实例B5a

[1655] 化合物98的制备

[1656]

[1657] 在室温下将在1N HCl(20ml)中的中间体215a(0.4g；0.309mmol)搅拌30min。将水层用DCM进行洗涤。将NaHCO3溶液添加到水层以将pH调到7-8。将该水层用DCM萃取并且将有机层干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过高效液相色谱法(柱：Gemini 250*20mm，5μm，流速：25ml/min；流动相A：纯化水(包含0.1％TFA)；流动相B：ACN；梯度：2％-32％(％B))进行纯化。加入NaHCO3溶液以调节pH>7。将此溶剂进行浓缩并且将沉淀物过滤出、用水洗涤并在真空中干燥。产量：46.50mg的化合物98(28.1％)。

[1658] 实例B6

[1659] 化合物100的制备

[1660]

[1661] 在室温下在N2气氛下在1h的时间内将中间体232(480.99mg)在DMF(50ml)中的溶液滴加到DECP(780.5mg；4.785mmol)和DIPEA(1.237g；9.57mmol)在DMF(50ml)中的搅拌的溶液中。将溶剂蒸发。将粗产物通过HPLC(柱：Synergi 150*30mm，5μm，流速：30ml/min；流动相A：纯化水(包含0.1％TFA)；流动相B：ACN；梯度：3％-33％(％B))进行纯化。加入NaHCO3溶液以调节pH>7。将此溶剂浓缩并且将沉淀物过滤出且用水洗涤。将固体干燥。产量：0.1162g的化合物100。

[1662] 实例B7

[1663] 化合物73的制备

[1664]

[1665] 在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.487ml；2.932mmol)添加到中间体186(0.801g)和Et3N(1.019ml；7.331mmol)在DMF(30ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌
1h。将溶剂蒸发并且将残余物通过制备型HPLC在(Uptisphere C18ODB–10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)，产生化合物73(100mg)。

[1666] 实例B8

[1667] 化合物107的制备

[1668]

[1669] 在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.137ml；0.827mmol)滴加到中间体253(337mg)和Et3N(0.574ml；4.133mmol)在DMF(20ml)中的搅拌的溶液中。在添加后，搅拌该反应混合物
1h。将溶剂蒸发。将残余物溶解在DCM与一些MeOH中并且然后用10％水性Na2CO3溶液洗涤，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且将滤液的溶剂蒸发。将残余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(类型Grace Reveleris SRC，4g，Si 40)上，在Armen Spot II终极纯化系统上，使用DCM、MeOH和在MeOH中7N NH3作为洗脱液以从100％DCM开始至5％MeOH和95％DCM并且以5％MeOH和在MeOH中5％7N NH3以及90％DCM结束的梯度进行纯化。合并含有产物的部分并蒸发溶剂，产生151mg的化合物107。

[1670] 实例B9

[1671] 化合物116的制备

[1672]

[1673] 在N2气氛下，在室温下在1h内将在DMF(75ml)中的中间体263(1.5g)滴加到DECP(1.53g；9.4mmol)和DIPEA(3.3ml；18.8mmol)在DMF(75ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌
30分钟。将溶剂在真空中去除，并且将残余物倒入水中。将沉淀物过滤出并且干燥以给出
1.1g的粗产物。将0.3g的粗产物通过制备型HPLC纯化；柱：YMC-pack ODS-AQ 150*30mm*5μm。流动相：10％-30％ACN％(0.1％TFA)。流速：30ml/min。收集所希望的部分并且在真空中去除ACN。将水层调节至pH>7并且用EtOAc进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤且在真空中浓缩以给出100.2mg的化合物116

[1674] 实例B10

[1675] 化合物125的制备

[1676]

[1677] 将氰基膦酸二乙酯(0.0851ml；0.512mmol)添加到DMF(50mL)。在室温下在30分钟时间内滴加中间体269(0.20g)在DMF(100mL)和Et3N(0.712ml；5.12mmol)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌5h。

[1678] 蒸发该反应混合物并且将残余物溶解在饱和NaHCO3、DCM和iPrOH的溶液中。将有机层分离，用水洗涤，干燥，并且蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH30％至15％)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)将残余物重新纯化。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。产量：6mg的化合物125。

[1679] 实例B11

[1680] 化合物126的制备

[1681]

[1682] 将中间体271(0.15g；0.285mmol)和HATU(0.162g；0.427mmol)在DIPEA(0.245ml；1.42mol)和DMF(7.5ml)中的混合物在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型HPLC在RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm上进行纯化。流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：7mg的化合物126(4.8％)。

[1683] 实例B12

[1684] 化合物127的制备

[1685]

[1686] 在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.0272ml；0.164mmol)添加到中间体278(39.08mg)和Et3N(0.228ml；1.64mmol)在DMF(3.671ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h以给出包含化合物127的反应混合物，将该反应混合物原样用于下一反应步骤中。

[1687] 实例B13

[1688] 化合物129的制备

[1689]

[1690] 在室温下将氰基膦酸二乙酯(23.5μl；0.142mmol)滴加到中间体285(86mg)和Et3N(98.4μl；0.708mmol)在DMF(4ml)中的搅拌的溶液中。在添加后，搅拌该反应混合物1h。将溶剂蒸发。通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)纯化该残余物。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：8mg的化合物129。

[1691] 实例B14

[1692] 化合物132的制备

[1693]

[1694] 在N2气氛下，在室温下在1h内将在DMF(300ml)中的中间体296(6.69mg；8mmol)滴加到DECP(6.55g；40mmol)和DIPEA(13.66ml；80mmol)在DMF(300ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟。将溶剂在真空中去除，并且将残余物倒入水中。过滤沉淀物并干燥。将粗产物用水性NaHCO3、H2O、MTBE和DCM洗涤以给出1.2g的化合物132。

[1695] 实例B15

[1696] 化合物67的制备

[1697]

[1698] 将氰基膦酸二乙酯(1.08mL；7.191mmol)缓慢地添加到中间体170(1.9g)和DIPEA(4.1mL，23.97mmol)在DMF(340mL)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物在100℃下搅拌
4h，并且然后蒸发。将残余物通过制备型LC在(不规则SiOH 15-40μm 300g MERCK)上进行纯化。流动相(0.5％NH4OH，93％DCM，7％MeOH)并且然后通过非手性的SFC在(AMINO 6μm 150x 
21.2mm)上重新纯化。流动相(0.3％异丙胺，75％CO2，25％MeOH)。将纯的部分收集、蒸发并在DIPE/ACN中搅拌。将沉淀物过滤出并且干燥，产生412mg的化合物67。

[1699] 实例B16

[1700] 化合物140的制备

[1701]

[1702] 将氰基膦酸二乙酯(70μL；0.47mmol)滴加到中间体304(108mg)和DIPEA(268μL，1.55mmol)在DMF(66mL)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物加热至100℃持续4h。然后蒸发DMF。将残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将残余物用水/ACN冷冻干燥，产生18mg的呈白色粉末的化合物140。

[1703] 实例B17

[1704] 化合物141的制备

[1705]

[1706] 在室温下，将K2CO3(1.18g；8.51mmol)添加到中间体310(249mg)在DMF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌3h。添加水和DCM。将混合物用DCM萃取(3x)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH 
1.2/88/12)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：86mg的呈灰白色粉末的化合物141。

[1707] 实例B18

[1708] 化合物144的制备

[1709]

[1710] 在室温下，将K2CO3(686mg；5mmol)添加到中间体317(133mg)在DMF(35mL)中的溶液中。将该反应混合物在50℃下搅拌3h并且然后在70℃搅拌18h。将该反应混合物蒸发并且将残余物通过制备型LC(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm，流动相梯度从纯的DCM至DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1)进行纯化。蒸发纯的部分并且将溶剂进行蒸发。将此残余物通过制备型LC在(稳定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上进行重新纯化。流动相(梯度从NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12)。蒸发纯的部分并蒸发溶剂直到干燥，以给出19mg的化合物144。

[1711] 实例B19

[1712] 化合物145a的制备

[1713]

[1714] 向作为DECP(22.488ml；150mmol)和DIPEA(60ml；344.467mmol)在DMF(750ml)中的溶液中滴加中间体323(15g)在DMF(750ml)中的溶液持续2h。在室温下搅拌该混合物持续30分钟并且然后浓缩。将残余物通过高效液相色谱法在DYA101810C18(C18柱类型)上纯化(洗脱液：(在H2O中0.5％NH3)/ACN 35/65v/v)收集各产物部分并且将溶剂进行蒸发。产量：1.992g的化合物145a。

[1715] C.转化反应和最终化合物的手性分离

[1716] 实例C1

[1717] a)化合物5和6的制备

[1718]

[1719] 化合物31(200mg)通过SFC分离在Chiralcel OJ,20μm；超临界CO2/MeOH(0.2％DEA)，v/v，200ml/min)上分离。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.05g的化合物6(S或R)和0.04g的化合物5(R或S)。

[1720] b)化合物25和26的制备

[1721]

[1722] 化合物24(500mg)通过SFC分离在Chiralcel OJ,20μm；超临界CO2/MeOH(0.2％DEA)，v/v，200ml/min)上分离。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.14g的化合物26和0.148g的化合物25。

[1723] c)化合物22和23的制备

[1724]

[1725] 化合物21通过SFC(柱：OD-H 250×30mm I.D，10μm，流速：80ml/min，流动相A：超临界CO2/MeOH(0.2％NH3H2O)50/50)分离。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.4g的化合物22和0.12g的化合物23。

[1726] d)化合物2和3的制备

[1727]

[1728] 通过类似的如以上描述的SFC分离方法，将化合物30分成其对映异构体，化合物2(37.9mg)和3(49mg)。

[1729] e)化合物11和12的制备

[1730]

[1731] 通过类似的如以上描述的SFC分离方法，将化合物32(500mg)分成其对映异构体，化合物11(210mg)和12(36mg)。

[1732] f)化合物65和66的制备

[1733]

[1734] 通过类似的如以上描述的SFC分离方法，将化合物58分成化合物65(345.6mg)和66(93.4mg)。

[1735] g)化合物109和110的制备

[1736]

[1737] 通过类似的如以上描述的SFC分离方法，将化合物108分成化合物109和110。

[1738] h)化合物138和139的制备

[1739]

[1740] 通过类似的如以上描述的SFC分离方法，将化合物135分成化合物138和139。

[1741] i)化合物142和143的制备

[1742]

[1743] 通过手性SFC分离化合物141(柱：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)。流动相：0.3％异丙胺，55％CO2，45％iPrOH。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：30mg的化合物142和30mg的化合物143。

[1744] j)化合物133和134的制备

[1745]

[1746] 通过手性HPLC将化合物132分成化合物133和134。(化合物134用于制备化合物137)。

[1747] 实例C2

[1748] a)化合物80和81的制备

[1749]

[1750] 在-78℃下，在N2流下，搅拌在THF(10ml)中的化合物55(514.6mg；1mmol)。添加DBU(2283.6mg；15mmol)。然后添加 (1144mg；5mmol)。在-78℃下继续搅拌30min并且然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物倒入水中、用NaHCO3碱化并且用DCM萃取3x。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过快速色谱法在二氧化硅上(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)进行纯化。将所希望的部分进行收集，并且进行蒸发。将残余物(2.8g)通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18–10μm，200g，5cm)上进行重新纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生41mg的化合物80(8％)和64mg的化合物81(13％)。

[1751] b)化合物82的制备

[1752]

[1753] 将化合物55(514.6mg；1mmol)、PPh3(2623mg；10mmol)和DPPA(2752mg；10mmol)在THF(25ml)中在室温下搅拌。滴加DIAD(2022mg；10mmol)。连续搅拌16h。将该反应混合物蒸发至干燥。将该残余物在DIPE中搅拌并且将沉淀物过滤出。将该沉淀物在ACN中搅拌16h并且过滤。将滤液蒸发至干燥。将此残余物(2.8g)通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。将这部分使用ACN代替MeOH作为溶剂进行重新纯化。产量：292mg的化合物82(54％)。

[1754] 根据类似的反应试验方案制备化合物83。

[1755] c)化合物84的制备

[1756]

[1757] 将化合物82(156mg；0.289mmol)在20ml MeOH中在1atm H2气体下在室温下以100mg在活性炭上的Pt 5％作为催化剂进行氢化。将该催化剂过滤出并且将滤液蒸发。将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生47mg的化合物84(31.6％)。

[1758] 根据类似的反应试验方案制备化合物85。

[1759] d)化合物86的制备

[1760]

[1761] 将化合物84(65mg；0.127mmol)和磺酰胺(121.6mg；1.265mmol)在1,4二噁烷(3ml)中在80℃下搅拌持续16h。将该反应混合物蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC在(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相：(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。产量：50mg的化合物86(66.7％)。

[1762] 根据类似的反应试验方案制备化合物87。

[1763] e)化合物88的制备

[1764]

[1765] 在-78℃下在N2气氛下在DCM(10ml)中搅拌草酰氯(5ml；在DCM中2M溶液；10mmol)。滴加在DCM(10ml)中的DMSO(1562.7mg；20mmol)。5min之后，滴加在DCM(3ml)中的化合物55(103mg；0.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后滴加在DCM(2ml)中的Et3N
(3035.7mg；30mmol)。将温度升高至室温持续16h。该反应混合物倒入水中并且用DCM萃取。
将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物(200mg)通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)进行纯化。将所希望的部分进行收集，并且进行蒸发。

[1766] 将残余物通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)重新纯化。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生9mg的化合物88(8.8％)。

[1767] 实例C3

[1768] a)化合物112的制备

[1769]

[1770] 将化合物110(170mg；0.297mmol)在4M HCl(17ml)中的溶液回流过夜。将该反应混合物在真空中蒸发。将残余物在制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)上重新纯化。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生45mg的希望的化合物112。

[1771] 实例C4

[1772] a)化合物114的制备

[1773]

[1774] 将化合物111(350mg；0.646mmol)在MeOH(20ml)中的混合物在50℃下H2气体大气压下以拉尼镍(100mg)作为催化剂在NH4OH(1ml)存在下氢化。吸收H2(2当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。将粗产物通过SFC(柱：Chiralcel OD-H 150×4.6mm I.D.，5μm；流动相：在CO2中40％乙醇(0.1％乙醇胺)；流速：2.35mL/min)纯化；并且通过制备型HPLC重新纯化。用于制备型HPLC的条件：柱：DYA101810C18-10μm(C18柱型，具有10μm的粒径)。流动相：梯度5％至35％ACN和95％至65％(在水中的0.1％TFA溶液)。流速：80ml/min。收集所希望的部分并且在真空中去除ACN。将水层调节至pH>7，并且将沉淀物过滤并在真空中干燥以给出130mg化合物114(37％)。

[1775] b)化合物115的制备

[1776]

[1777] 将化合物114(50mg；0.0916mol)溶解在THF(3ml)中。添加乙酸酐(9.3mg；0.092mmol)和DIPEA(23.8mg；0.184mmol)。在室温下将该混合物搅拌2h。将该混合物浓缩。
将残余物从EtOAc中重结晶，产生12.2mg的化合物115(22％)。

[1778] 实例C5

[1779] a)化合物117的制备

[1780] .3HCl

[1781] 将NaOH(0.15g)添加到在MeOH/H2O 1/1(10ml)中的化合物116(0.8g)中。在室温下将该混合物搅拌4h。将MeOH在真空中去除。然后将pH调节至约7。将所得混合物在真空中蒸发。将残余物溶解在MeOH中并且过滤。将滤液通过制备型HPLC来纯化。柱：YMC-pack ODS-AQ 150*30mm*5μm。流动相：梯度5％至25％ACN和95％至75％(在水中的0.1％TFA溶液)。收集所希望的部分并且在真空中去除溶剂。将残余物在HCl/二噁烷(4M)中搅拌持续30min。将该溶剂在真空中去除以给出300mg的化合物117。

[1782] 通过使用如用于化合物117的类似反应试验方案制备化合物119(从化合物118开始)和化合物120。

[1783] b)化合物121的制备

[1784] .3TFA

[1785] 在20℃下将化合物117(150mg)、在THF中的4M氨水溶液(0.61ml)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(187mg；0.294mmol)在DIPEA(0.218ml；
1.225mmol)和DMF(10ml)中的混合物搅拌过夜。将该DMF在真空中去除。将残余物通过HPLC在Synergi上纯化(洗脱液：ACN/(在H2O中0.5％TFA)1％至8％)。收集各产物部分并且将溶剂进行蒸发。产量：6.3mg的化合物121。

[1786] 通过使用如用于化合物121的类似反应试验方案制备化合物122，但化合物117和甲胺被用作起始材料。

[1787] 通过使用如用于化合物121的类似反应试验方案制备化合物123，但化合物119被用作起始材料。

[1788] 通过使用如用于化合物121的类似反应试验方案制备化合物124，但化合物119和甲胺被用作起始材料。

[1789] 实例C6

[1790] a)化合物128的制备

[1791]

[1792] 将环丙甲基溴(44.281mg；0.328mmol)添加到70℃下的含有化合物127的反应混合物中。将该反应混合物在80℃下搅拌4h，并且然后浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生4.8mg的化合物128。

[1793] 实例C7

[1794] a)化合物136的制备

[1795]

[1796] 将环丙甲基溴(288mg；2.13mmol)添加到化合物133(101mg；0.214mmol)和DIPEA(0.737ml；4.274mmol)在DMF(7ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌48h。将该反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，
5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生55mg的化合物136(48.8％)。

[1797] 实例C8

[1798] a)化合物146的制备

[1799]

[1800] 在60℃下在30分钟内将溶解于DMF(2ml)中的环丙甲基溴(44.65mg；0.331mmol)分部分地添加到在DMF(8ml)中的化合物145(.4HCl)(99.785mg)和DIPEA(0.228ml；1.323mmol)中。将该反应混合物在70℃下搅拌16h，并且然后蒸发。将残余物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生45mg的化合物
146(53.18％)。

[1801] 实例C9

[1802] a)化合物147的制备

[1803] 在室温下将NaBH(OAc)3(210.7mg；0.994mmol)分部分地加入到化合物145(.4HCl)(200mg；0.33mol)和丙醛(38.5mg；0.66mol)在DMF(6ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下进一步搅拌1h，并且然后浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)纯化该残余物。收集所希望的部分，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发，产生94mg的化合物147(56.76％)。

[1804] 实例C10

[1805] a)化合物148的制备

[1806]

[1807] 将化合物29(1g；1.30mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在50℃下在50psi的H2气体压力大气压下以拉尼镍(0.5g)作为催化剂在25％NH4OH(0.5ml)存在下氢化过夜。吸收H2(2当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。将残余物通过SFC(柱：Chiralcel OD 250×30mm I.D.，10μm；流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)60/40；流速：80ml/min，波长：
220nm)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.06g的化合物148(8％)。

[1808] b)化合物149的制备

[1809]

[1810] 将化合物148(100mg；0.183mmol)、乙酸酐(18.68mg；0.183mmol)、Et3N(64.64mg；0.64mmol)和THF(10ml)的混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发。将残余物通过SFC(柱：
Chiralcel OD 250×30mm I.D.，10μm；流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)60/40；流速：
80ml/min；波长：220nm)纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.042g的化合物
149(37.2％)。

[1811] 通过使用如在上述实例中描述的类似反应方案，还制备了列在下表中的化合物。

[1812] ‘方法’是指与化合物合成方案类似的实例编号。

[1813] 如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈R和S对映体的混合物。

[1814] 如在此提供的化合物中的盐化学计量或酸含量的值是以实验方式获得的那些并且可能因使用不同分析方法而有所不同(对于表1中的化合物，使用1H NMR和/或元素分
析)。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。

[1815] 表1：化合物(“TFA”意思是三氟乙酸)

[1816]

[1817]

[1818]

[1819]

[1820]

[1821]

[1822]

[1823]

[1824]

[1825]

[1826]

[1827]

[1828]

[1829]

[1830]

[1831]

[1832]

[1833]

[1834]

[1835]

[1836]

[1837]

[1838]

[1839]

[1840]

[1841]

[1842] 分析部分

[1843] LCMS(液相色谱法/质谱)

[1844] LCMS一般程序

[1845] 如相应方法中所指明使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。若需要，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。

[1846] 使流自柱通入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。以下在技术人员的知识内：设定调谐参数(例如扫描范围、采样时间……)以获得允许鉴别出化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子。利用适宜软件进行数据获取。

[1847] 通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(例如Br或Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。

[1848] 下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。

[1849] 表2：LCMS方法代码(以mL/min来表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。

[1850]

[1851]

[1852] 熔点

[1853] 对于化合物14、15、70、71和144，熔点(m.p.)是用科夫勒热台(Kofler hotbench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成。

[1854] 对于化合物7和106，用购买自上海精密科学仪器有限公司(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd)的WRS-2A熔点测定仪确定熔点。用0.2℃/分钟-5.0℃/分钟的线性加热率测量熔点。报告的值是熔化范围。最高温度是300℃。

[1855] 分析测量的结果示于表3中。

[1856] 表3：保留时间(Rt)以min计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔点以℃计)。

[1857]

[1858]

[1859]

[1860] OR(旋光度)

[1861] 化合物2：+140°(590nm；20℃；2.21w/v％；DCM)

[1862] 化合物3：-142°(590nm；20℃；2.11w/v％；DCM)

[1863] 化合物5：-16.7°(589nm；20℃；5.10w/v％；DCM)

[1864] 化合物6：+10.02°(589nm；20℃；3.12w/v％；DCM)

[1865] 化合物11：-57°(589nm；20℃；0.018w/v％；MeOH/DCM 1/2)

[1866] 化合物12：-134°(589nm；20℃；0.016w/v％；MeOH/DCM 1/2)

[1867] 化合物22：+48.5°(589nm；20℃；0.2w/v％；DCM)

[1868] 化合物23：-47.5°(589nm；20℃；0.16w/v％；DCM)

[1869] 化合物43：+118.14°(589nm；20℃；0.25225w/v％；DMSO)

[1870] 化合物65：+154.17°(589nm；20℃；0.072w/v％；MeOH)

[1871] 化合物66：+100.00°(589nm；20℃；0.060w/v％；MeOH)

[1872] 化合物105：+294°(589nm；20℃；0.12w/v％；在DCM中30％MeOH)

[1873] 化合物133：-276°(589nm；20℃；0.308w/v％；MeOH)

[1874] 化合物134：-4.5°(589nm；20℃；0.150w/v％；MeOH)

[1875] 化合物138：+24.62°(589nm；20℃；0.052w/v％；DCM)

[1876] 化合物139：-57.27°(589nm；20℃；0.044w/v％；DCM)

[1877] 化合物142：+128.99°(589nm；20℃；0.238w/v％；DMF)

[1878] 化合物143：-127.78°(589nm；20℃；0.234w/v％；DMF)

[1879] SFC-MS

[1880] 对于SFC-MS，使用来自伯吉尔仪器公司(Berger Instruments)(纽华克市，DE，USA)的分析型SFC系统，该系统包括用于递送CO2和改性剂的一个双元泵控制模块(FCM-
1200)，具有温度控制在1℃-150℃范围内的、用于管柱加热的一个热控制模块(TCM2100)以及用于6种不同管柱的管柱选择阀门(瓦尔科(Valco)，VICI，休斯顿，TX，USA)。光电二极管阵列探测器(Agilent 1100，德国，瓦尔特布隆)配备有一个高压流单元(高达400bar)并且配置有一个CTC LC Mini PAL自动采样器(莱亚科技公司(Leap Technologies)，罗市，NC，USA)。将具有垂直Z-电喷射界面的ZQ质谱仪(沃特斯公司，米尔福德，MA，USA)与SFC-系统连接。用SFC ProNTo软件与Masslynx软件构成的整合平台进行仪器控制、数据收集及处理。

[1881] 化合物编号112-113：在一个OD-H柱(250x 4.6mm)(大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相A：CO2；流动相B：含0.2％异丙胺(iPrNH2)的MeOH)。18.75min内从10％B至40％B应用梯度。然后2min内从40％B至50％B应用梯度并且将50％B保持3.6min。柱温度设定在30℃。在这些条件下，化合物编号113比化合物编号112具有更短的在柱上的Rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。

[1882] NMR

[1883] 对许多化合物，在400MHz下运行的BrukerDPX-400光谱仪上、在360MHz下运行的BrukerDPX-360上、在600MHz下运行的BrukerAvance 600光谱仪上、或在500MHz下运行的
1
Bruker Avance 500III上使用内部氘锁定记录H NMR光谱。氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或
DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)用作溶剂。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(将其用作内标)的百万分率(ppm)。

[1884] 化合物1：

[1885] 1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.62(br.s.,2H)2.58(br.s.,8H)2.91(br.s.,3H)3.23(br.s.,3H)3.62(s,2H)6.35(d,J＝5.5Hz,1H)7.09(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H)7.15-7.28
(m,3H)7.62(t,J＝6.2Hz,1H)7.71(t,J＝6.2Hz,1H)8.15(d,J＝5.5Hz,1H)8.32(br.s.,1H)
8.69(br.s.,1H)8.82(s,1H)

[1886] 化合物13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.89(m,2H)2.17-2.56(m,8H-被溶剂部分掩盖)2.70-3.16(m,6H)3.22-3.44(m,5H-被溶剂部分掩盖)6.68-7.08(m,3H)7.10-7.33(m,2H)7.33-7.46(m,1H)7.47-7.65(m,1H)8.01-8.25(m,1H)8.31-8.70(m,2H)8.72-
8.92(m,1H)

[1887] 化合物14：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.97(m,4H)2.26-2.67(m,9H-被溶剂部分掩盖)2.99-3.27(m,8H)3.37-3.44(m,5H)3.48-3.79(m,4H)6.67-7.32(m,5H)7.34-7.52(m,1H)8.06-8.25(m,1H)8.28-9.07(m,3H)

[1888] 化合物15：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.23-3.30(m,16H-被溶剂部分掩盖)3.37-5.13(m,10H)6.67-7.31(m,5H)7.36-7.52(m,1H)8.12-8.25(m,1H)8.35-8.78(m,2H)
8.80-9.02(m,1H)

[1889] 化合物16：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.96(m,4H)1.99-2.82(m,9H-被溶剂部分掩盖)3.04-3.17(m,4H)3.21-3.32(m,2H)3.39-3.50(m,4H)3.52-3.75(m,4H)4.52(m,1H)6.70-7.63(m,6H)8.05-8.26(m,1H)8.34-9.06(m,3H)

[1890] 化合物17：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.83(m,2H)2.59-3.31(m,9H)3.40-3.52(m,3H)3.62-4.08(m,7H)4.12-4.99(m,3H)6.23-7.73(m,6H)8.03-8.28(m,1H)
8.35-9.15(m,2H)9.72(br.s,1H)

[1891] 化合物33：

[1892] 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.76-1.86(m,2H)2.56-2.75(m,8H)3.07(s,2H)3.33-3.42(m,2H)3.49(q,J＝7.1Hz,2H)3.55(s,2H)5.55(t,J＝6.7Hz,1H)6.80(s,1H)
6.90(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H)6.93-7.00(m,1H)7.12(d,J＝0.8Hz,1H)7.16(ddd,J＝7.5,
1.0,0.8Hz,1H)7.33-7.44(m,3H)8.22(d,J＝5.2Hz,1H)8.52(s,2H)

[1893] 化合物43：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(dddd,J＝15.5,7.7,5.0,2.4Hz,1H)1.81-1.92(m,2H)1.93-2.06(m,3H)2.55-2.75(m,8H)2.84(d,J＝15.7Hz,1H)2.95-3.02(m,1H)2.99(d,J＝15.7Hz,1H)3.31(d,J＝12.5Hz,1H)3.43-3.61(m,3H)3.66(d,J＝
12.1Hz,1H)4.04-4.18(m,1H)6.96-7.05(m,3H)7.08(s,1H)7.29(t,J＝7.7Hz,1H)7.35(s,
1H)7.44(br.s.,1H)8.15(d,J＝5.2Hz,1H)8.33(s,1H)8.59(s,2H)

[1894] 化合物67：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.65(m,2H)2.53-2.71(m,8H)2.90(s,2H)3.10-3.15(m,2H)3.22-3.30(m,2H)3.43(s,2H)6.46(d,J＝8.8Hz,1H)6.90-7.03(m,4H)7.18(s,1H)7.30(t,J＝8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.65(t,J＝6.0Hz,1H)7.72(dd,J＝
8.8,2.2Hz,1H)8.12(d,J＝5.4Hz,1H)8.22(d,J＝1.6Hz,1H)8.76(s,1H)

[1895] 化合物68：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.98(m,2H)2.06-2.71(m,8H-被溶剂峰部分掩盖)2.75-3.27(m,10H)3.33-3.45(m,2H)3.48-3.73(m,2H)6.37-7.06(m,4H)7.10-7.46(m,3H)7.64-7.91(m,1H)8.03-8.22(m,1H)8.27-8.42(m,1H)8.65-8.90(m,1H)

[1896] 化合物69：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.93(m,2H)2.34-2.47(m,8H)2.74-2.97(m,4H)3.27-3.37(m,5H)3.40(br.s.,2H)6.43-6.57(m,1H)6.59-6.70(m,1H)
6.75-7.03(m,3H)7.13(br.s,1H)7.17-7.31(m,1H)7.39(br.s.,1H)7.63(d,J＝8.6Hz,1H)
8.14(d,J＝5.1Hz,1H)8.23(br.s,1H)8.40(br.s.,1H)

[1897] 化合物70：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.03-2.45(m,8H)2.72(s,2H)3.18-3.27(m,2H)3.45(br.s,2H)3.50-3.55(m,2H)6.46(d,J＝8.8Hz,1H)6.74(t,J＝5.2Hz,1H)6.83-6.88(m,1H)6.91(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H)6.94(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H)7.06(s,1H)7.26(t,J
＝8.8Hz,1H)7.35(s,1H)7.56-7.61(m,2H)8.13(d,J＝5.2Hz,1H)8.15(d,J＝2.2Hz,1H)
8.78(s,1H)

[1898] 化合物72：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.70(m,2H)2.53-2.72(m,8H-被溶剂峰部分掩盖)2.91(s,2H)2.99(s,3H)3.10-3.22(m,2H)3.43(s,2H)3.47-3.55(m,2H)6.60(d,J＝8.8Hz,1H)6.95-7.00(m,2H)7.02(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H)7.20(br.s,1H)7.30(t,J＝8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.73(t,J＝6.3Hz,1H)7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)8.14(d,J＝
5.4Hz,1H)8.34(d,J＝2.2Hz,1H)8.77(s,1H)

[1899] 化合物76：1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.2Hz,3H)1.52-1.68(m,2H)2.53(br.s.,8H)2.78(d,J＝15.4Hz,1H)2.96(d,J＝15.7Hz,1H)2.99-3.09(m,1H)3.09-
3.19(m,1H)3.21-3.32(m,2H)3.44-3.55(m,1H)6.90-7.09(m,4H)7.25-7.39(m,2H)7.50-
7.59(m,1H)7.62-7.72(m,1H)8.15(d,J＝5.1Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.66(br.s.,1H)8.78
(s,1H)

[1900] 化合物83：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.97(m,2H)0.97-1.10(m,2H)1.48-1.66(m,1H)1.94(ddd,J＝13.8,2.8,2.7Hz,1H)2.17-2.32(m,1H)2.32-2.41(m,1H)
2.41-2.47(m,2H)2.55-2.70(m,6H)2.88-3.02(m,1H)3.11(br.s.,1H)3.54(dd,J＝12.5,
2.0Hz,1H)3.61-3.67(m,1H)3.70(d,J＝11.7Hz,1H)3.89(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H)4.01-
4.17(m,1H)4.47(tdd,J＝6.0,6.0,2.9,2.8Hz,1H)6.95(d,J＝7.7Hz,1H)6.99(dt,J＝8.1,
1.0Hz,1H)7.09(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H)7.22-7.31(m,2H)7.45(s,1H)7.85(dd,J＝9.3,
2.8Hz,1H)8.18(d,J＝5.2Hz,1H)8.69(s,1H)8.74(s,2H)

[1901] 化合物107：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-0.94(m,2H)1.01-1.09(m,2H)1.59-1.71(m,2H)2.41-2.56(m,4H)2.67-2.79(m,4H)3.15-3.19(m,2H)3.34-3.39(m,2H)
3.41(br.s.,2H)6.89(d,J＝7.3Hz,1H)7.00(d,J＝7.6Hz,1H)7.10(d,J＝5.1Hz,1H)7.25
(t,J＝7.7Hz,1H)7.34(s,1H)7.36-7.42(m,1H)7.48(br.s.,1H)7.49(s,1H)8.18(d,J＝
5.3Hz,1H)8.66(br.s.,1H)8.71(s,2H)

[1902] 化合物126：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62-2.76(m,4H)2.89-3.02(m,4H)3.35(s,2H)3.40-3.48(m,2H)3.55(s,2H)3.61-3.69(m,2H)6.94(d,J＝7.7Hz,1H)6.98-
7.08(m,3H)7.20(t,J＝6.1Hz,1H)7.29(t,J＝7.7Hz,1H)7.36(s,1H)8.16(d,J＝4.8Hz,1H)
8.47(br.s.,1H)8.51(s,2H)

[1903] 化合物129：1H NMR(360MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.59(s,4H)2.54(s,4H)2.80(t,J＝5.7Hz,2H)2.86(t,J＝5.7Hz,2H)3.07(s,2H)3.28(s,3H)3.39-3.50(m,4H)3.54(s,2H)4.01(s,2H)6.94(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)6.98(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H)7.09-7.21(m,3H)
7.32-7.41(m,1H)7.43(s,1H)7.69(t,J＝4.8Hz,1H)8.31(d,J＝5.1Hz,1H)8.88(s,2H)

[1904] 化合物140：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.51(m,3H)1.56-1.65(m,2H)1.69-1.79(m,2H)2.00(t,J＝10.6Hz,2H)2.45-2.51(m,2H-被溶剂峰部分掩盖)2.87(s,2H)
3.00(d,J＝10.6Hz,2H)3.11-3.20(m,2H)3.21-3.29(m,2H)6.47(d,J＝8.8Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,1H)6.89(d,J＝8.8Hz,1H)6.96(dd,J＝5.4,0.9Hz,1H)7.00(t,J＝6.0Hz,1H)
7.16-7.32(m,3H)7.64(t,J＝6.1Hz,1H)7.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)
8.34(d,J＝2.2Hz,1H)8.74(s,1H)

[1905] 化合物141：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶剂峰部分掩盖)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝
12.0Hz,1H)3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶剂峰部分掩盖)3.37-3.61(m,2H)3.69
(d,J＝12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)
7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)
8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)

[1906] 化合物142：

[1907] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶剂峰部分掩盖)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝12.0Hz,1H)
3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶剂峰部分掩盖)3.37-3.61(m,2H)3.69(d,J＝
12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)8.33
(br.s.,1H)8.77(s,1H)

[1908] 化合物143：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶剂峰部分掩盖)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝
12.0Hz,1H)3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶剂峰部分掩盖)3.37-3.61(m,2H)3.69
(d,J＝12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)
7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)
8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)

[1909] 化合物144：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.30-2.43(m,4H)2.53-2.59(m,2H)3.36-3.67(m,11H)6.51(d,J＝8.8Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,1H)6.89-7.04(m,3H)7.14-
7.31(m,2H)7.49(s,1H)7.71(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H)8.15(d,J＝5.4Hz,1H)8.35(d,J＝
2.5Hz,1H)8.87(s,1H)

[1910] 药理

[1911] 生物化学的基于EF2K裂解物的激酶测定

[1912] LN-229细胞是购自ATCC(CRL-2611)；这些是成胶质细胞瘤细胞。在此激酶测定中使用来自LN229的细胞裂解物以提供激酶和底物(EF2)二者。使用夹心测定形式用两种识别目标的不同表位的特异抗体(包括针对所关注的磷酸化位点的一种抗体建立AlphaLISA p-eEF2(Thr56)检测测定。将一种抗-eEF2抗体轭合到AlphaLISA受体珠球上，而第二种抗体进行生物素酰化的并且被链霉亲和素包被的供体珠球捕获。

[1913] 将化合物与LN-229细胞裂解物在一种激酶缓冲液(例如HEPES)存在下混合，该激2+
酶缓冲液的pH为6.6、包含10mM Mg (例如乙酸镁)和10mM腺苷-三-磷酸(ATP)并且在室温下培养持续15分钟。用过量的乙二胺四乙酸二钠盐停止该激酶反应并且添加生物素酰化的-抗磷酸eEF2抗体(3nM)持续1小时。然后添加该抗-EF2受体珠球(10μg/ml)连同链霉亲和素包被的供体珠球(20μg/ml)持续1小时，并且在易美逊(Envision)仪器中测量AlphaLISA信号一次，放置过夜，并且再次测量用于最终读数。

[1914] 基于EF2K细胞的测定

[1915] 在此测定中，在永生的上皮乳癌细胞系，MCF10A中，将2.5mM 2-脱氧葡萄糖用于消耗细胞内ATP并且活化5'腺苷单磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)。MCF 10A细胞是购自ATCC(CRL-10317)。这导致了eEF2K的快速活化和在Thr56处EF2的磷酸化的增加，这是在基于裂解物的EF2k激酶测定中使用如以上所描述的磷酸特异性ELISA(AlphaLISA)确定的。

[1916] 将MCF10A细胞在96-孔板以100μl/孔的1.25x 105细胞/ml的密度接种并且培养24小时(37℃，5％CO2)。添加化合物持续1小时，并且用2.5mM的2-脱氧-葡萄糖刺激细胞持续4小时。然后去除培养基，并且将细胞溶解在冰冷的含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的缓沖液M-PER(赛默飞世尔(ThermoScientific)，78501)中。使用上述的P-EF2AlphaLISA确定在这些裂解物中的P-EF2水平。

[1917] 生物化学Vps34脂质激酶测定

[1918] 将非放射计量的激酶测定(ADP-GloTM Assay，普洛麦格(Promega)，麦迪逊(Madison)，威斯康辛州(Wi)，美国)用于测量PIK3C3脂质激酶的激酶活性。在96-孔半-面积微量滴定板中以25μl反应体积进行所有激酶测定。将该反应混合物以3个步骤按以下顺序用移液器移：

[1919] 10μl的ATP溶液(在测定缓冲液中，参见下文)

[1920] 5μl的测试样品，在5％DMSO 10μl的酶/底物混合物中

[1921] 所有的脂质激酶测定包括50mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)-NaOH，pH 7.5，1mM EGTA((乙二醇四乙酸)，100mM NaCl，0.03％CHAPS(3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)，2mM DTT(二硫苏糖醇)，20μM ATP(对应于表观的ATP-Km)，激酶
(7.6nM)和底物(50μM)。用于PIK3C3的测定另外包括3mM MnCl2。

[1922] 将这些反应混合物在30℃下培养60分钟。用每孔25μl ADP-GloTM试剂停止该反应。将板在室温下培养持续40分钟，随后加入50μl激酶检测试剂/孔并且在室温下培养60分钟。
用微板发光读取器(Victor，珀金埃尔默(Perkin Elmer))确定信号。该测定是或者使用单一剂量的化合物(在测定反应中1μM最终浓度，其中产生的数据表示为相比于对照(DMSO)的残余活性)、或使用化合物的连续的(半-对数)稀释(以10μM开始并减小至0.3nM(测定中的最终浓度)，其中数据表示为pIC50)进行。

[1923] 上述测定的结果示于表4中：

[1924] (pIC50是-logIC50，其中IC50代表以M表示的测试化合物给出50％抑制的浓度)

[1925]

[1926]

[1927]

[1928]

[1929]

[1930] 组合物实例

[1931] 如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中的任一种。

[1932] 用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

[1933] 1.片剂

[1934]

[1935] 2.悬浮液

[1936] 制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。

[1937] 3.可注射剂

[1938] 通过在0.9％NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。

[1939] 4.软膏剂

[1940]

[1941] 在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。