一种可降解自锁定颈椎融合器及其制备方法

摘要

本发明公开了种可降解自锁定颈椎融合器及其制备方法,该可降解自锁定颈椎融合器由聚乳酸和β‑磷酸三钙制成高强度复合材料制成,其生物安全性高;而自锁定插片的应用,可以为融合器植入后提供更强的初始力学稳定性,促进椎体间融合,有利于骨缺损的修复,可在骨科创伤、肿瘤、感染及先天畸形手术中填入骨缺损部位。

权利要求

1.一种可降解自锁定颈椎融合器，其特征在于包括融合器主体和锁定插片，所述融合器主体中部具有通孔，外周多处设置有显影针，所述融合器主体两侧的上下表面均设置有锯齿状凸起，所述融合器主体的后部还设置有用于固定锁定插片的倾斜通孔；所述锁定插片的数量为两枚，所述锁定插片上设置有第一卡位装置和第二卡位装置，所述第一卡位装置用于将所述锁定插片卡扣在所述融合器主体的所述倾斜通孔处，所述第二卡位装置用于在患者体内预定位置固定所述融合器，所述第二卡位装置为钩状结构；

所述融合器主体和所述锁定插片的材料为PLA/纳米β-TCP复合材料，其中融合器主体材料的纳米β-TCP质量含量为25%或35%，锁定插片材料的纳米β-TCP质量含量为2 3%；

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所述可降解自锁定颈椎融合器的制备方法包括以下步骤：

1）通过高能球磨法将微米级β-TCP颗粒加工成纳米级β-TCP颗粒；

2）将制得的纳米级β-TCP颗粒与PLA按质量比3:7比例混合，溶于二氯甲烷中配制成复合溶液，浇筑并干燥成膜；

3）通过取向模压法，在100-120℃，250-270MPa下熔融压制，将膜加工为具有一定形状的PLA/纳米β-TCP复合材料；

4）通过切削加工工艺，将步骤3）制得的PLA/纳米β-TCP复合材料加工为颈椎融合器；

其中，步骤1）的高能球磨法的具体操作步骤包括：

准备符合外科植入物用β-TCP标准的微米级β-TCP颗粒作为原料；

②将微米级β-TCP颗粒分散在一缩二乙二醇中，以氧化锆珠为球磨介质进行高速球磨，直至微米级β-TCP颗粒细化为纳米级颗粒，高速球磨的转速为1600-2000 r/min；

③离心，去除一缩二乙二醇；

④用二氯甲烷漂洗后真空干燥。

2.如权利要求1所述的可降解自锁定颈椎融合器，其特征在于所述显影针的数量为2 5~个。

3.如权利要求1所述的可降解自锁定颈椎融合器，其特征在于所述显影针为钛显影针。

4.如权利要求1所述的可降解自锁定颈椎融合器的制备方法，其特征在于所述浇筑的步骤为将复合溶液倒入平底玻璃皿中。

说明书

一种可降解自锁定颈椎融合器及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于颈椎前路椎间盘切除椎体间植骨融合术领域，涉及一种可降解自锁定颈椎融合器，尤其涉及一种聚乳酸/纳米β-磷酸三钙可降解自锁定颈椎融合器及其制备方法。

背景技术

[0002] 颈椎前路椎间盘切除植骨融合术于上世纪50年代首次报道，现已广泛用于治疗各类颈椎退变性疾病，是治疗颈椎病的经典术式。自体骨成骨活性好，融合率高，且不存在免疫排斥等问题，被认为是植骨融合的“金标准”。然而自体骨量有限，取自体骨易导致供骨区疼痛、血肿、感染、继发骨折等，且存在自体骨植入后被吸收、椎间隙塌陷、骨块松动移位突出或突入椎管或椎间孔等严重缺陷，从而导致椎间隙、椎间孔高度及颈椎生理序列维持不足，甚至不融合或假关节形成。脊柱外科医生为探索理想的融合方法研究设计了颈椎间融合器，既可以提供植入后的即刻稳定性，提高融合率，又可以重建并维持椎间高度和颈椎生理曲度，在颈椎前路椎间盘切除植骨融合手术中广泛应用。

[0003] 目前临床上多使用钛合金、碳纤维、聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)等材质的融合器。金属类融合器最早用于临床，此类融合器的不足之处为：术后随访X线片及CT、MRI图像产生伪影，难以判断融合器内部骨融合情况，且存在应力遮挡、融合器沉降、异物感、金属结构松脱等问题，限制了其临床应用。多聚碳纤维和PEEK融合器弹性模量与人体骨组织接近且可透X线，因此逐步取代了钛合金融合器，目前临床上使用较多。然而这类椎间融合器均为非降解材料，制备的椎间融合器植入体内后无法降解并将一直存留在人体内，无法实现椎体间完全的生物性骨愈合。

[0004] 另一方面，在手术治疗多节段颈椎病时，自体髂骨植骨和目前绝大部分的颈椎融合器需要联合应用前路钢板为手术节段提供初始稳定，防止融合器或植骨块的脱位。已有报道前路钢板内固定加速邻近节段的退变，易导致邻椎病的发生、椎体间不融合及融合器沉降等问题，而植入的钢板或松动滑出的螺钉又会引起病人咽喉部异物感及吞咽困难，严重者甚至会损伤食管，发生食管瘘。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种具有生物活性的可降解并自带锁定装置的颈椎椎间融合器。

[0006] 本发明提供的可降解自锁定颈椎融合器包括融合器主体和锁定插片，所述融合器主体中部具有通孔作为植骨区，外周多处设置有显影针，融合器主体两侧的上下表面均设置有锯齿状凸起，融合器主体的后部还设置有用于固定锁定插片的倾斜通孔；所述锁定插片的数量为两枚，所述锁定插片上设置有第一卡位装置和第二卡位装置，所述第一卡位装置用于将锁定插片卡扣在融合器主体的倾斜通孔处，所述第二卡位装置用于在患者体内预定位置固定本融合器。

[0007] 进一步，所述倾斜通孔在该融合器主体的上下表面各有一个倾斜面，用于为两枚锁定插片提供倾斜支撑，使所述两枚锁定插片分别向上和向下倾斜且撑开；所述倾斜通孔内的孔壁结构可与锁定插片的第一卡位装置相互卡扣，以固定所述锁定插片。

[0008] 优选地，所述第二卡位装置为钩状结构，进一步优选地，每枚锁定插片具有两个钩状结构。

[0009] 优选地，所述显影针的数量为2～5个，最佳为3个，所述显影针为钛显影针。

[0010] 进一步，所述可降解自锁定颈椎融合器的材料为PLA/纳米β-TCP复合材料。

[0011] 本发明提供的可降解自锁定颈椎融合器的外形和尺寸可根据病灶情况的不同而特殊设计。

[0012] 为充分保证插片的韧性和锁定牢靠，本发明的两枚锁定插片中的纳米β-TCP含量可与融合器中的含量不同，其中融合器主体的纳米β-TCP质量含量优选为10～50％，更佳为25～35％，最佳为30％，锁定插片的纳米β-TCP质量含量优选为1～5％，最佳为2～3％。

[0013] 在进行颈椎间盘切除椎体间融合手术时，在手术间隙的上下椎体间置入撑开器后，用髓核钳咬除椎间盘，刮匙刮除软骨终板，显微电磨钻清理直至骨性终板，逐个打入融合器试模，挑选合适大小的融合器，使用融合器把持器握持植骨后的融合器打入椎间隙，再用插片开口骨刀进行上下椎体开槽，插片打入器将两块插片打入上下椎体，最后退出融合器把持器，所述融合器即植入完成。

[0014] 本发明的融合器通过将两枚插片分别打入上下椎体中，提供一定的初始力学稳定性，从而省去了前路钢板固定，既可以避免相应的并发症的产生，又为患者节约了治疗费用。

[0015] 本发明还提供了上述融合器的制备方法，包括以下步骤：

[0016] 1)通过高能球磨法将微米级β-TCP颗粒加工成纳米级β-TCP颗粒；

[0017] 2)将制得的纳米级β-TCP颗粒与PLA按一定比例混合，溶于有机溶剂中配制成复合溶液，浇筑并干燥成膜；

[0018] 3)通过取向模压法将膜加工为具有一定形状的PLA/纳米β-TCP复合材料；

[0019] 4)通过切削加工工艺，将步骤3)制得的PLA/纳米β-TCP复合材料加工为颈椎融合器。

[0020] 其中，所述微米级β-TCP颗粒的粒径范围为75-100μm，所述纳米级β-TCP颗粒的粒径范围为20-160nm。

[0021] 优选地，步骤1)的高能球磨法的具体操作步骤包括：

[0022] ①准备符合外科植入物用β-TCP标准的微米级β-TCP颗粒作为原料；

[0023] ②将微米级β-TCP颗粒分散在一缩二乙二醇中，以氧化锆珠为球磨介质进行高速球磨，直至微米级β-TCP颗粒细化为纳米级颗粒；

[0024] ③离心，去除一缩二乙二醇；

[0025] ④用二氯甲烷漂洗后真空干燥。

[0026] 进一步优选地，步骤②中高速球磨的转速为1600-2000r/min，最佳为1800r/min；高速球磨的时间为8-16小时，最佳为12小时。

[0027] 进一步优选地，步骤③中离心的转速为1000-1400r/min，最佳为1200r/min，时长为12-18min，最佳为15min。

[0028] 优选地，步骤2)中所述纳米级β-TCP颗粒与PLA的质量比为1:1-1:9；最佳地，所述纳米级β-TCP颗粒与PLA的质量比为3:7；所述有机溶剂为二氯甲烷。

[0029] 优选地，步骤2)中配制溶液的步骤包括搅拌和超声混合；所述浇筑的步骤为将复合溶液倒入平底玻璃皿中；所述干燥为真空干燥。

[0030] 优选地，步骤3)中所述模压法的具体步骤为：取步骤2)获得的PLA/纳米β-TCP膜在100-120℃，250-270MPa下熔融压制成型；较佳的压制形状为圆柱形。

[0031] 聚乳酸和β-TCP均已被FDA批准为可用于临床的生物可降解材料，本发明将二者制成高强度复合材料，并加工成颈椎融合器，其生物安全性有保障；而自锁定插片的应用，可以为融合器植入后提供更强的初始力学稳定性，促进椎体间融合。

[0032] 在椎体间融合完成后，本发明的融合器及锁定插片均可自行降解为机体代谢吸收，不存在目前临床所用金属类和PEEK类融合器的无法降解等问题；锁定插片可在融合器植入颈椎后提供一定的初始力学稳定性，省去了前路钢板固定，避免相应的并发症的产生，为患者节约了治疗费用。

[0033] 以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

[0034] 图1是透射电镜中观察到的制备的纳米级β-TCP颗粒；

[0035] 图2是动态光散射测得的纳米级β-TCP粒径分布；

[0036] 图3是圆柱形聚乳酸/纳米β-磷酸三钙复合材料棒材的热压加工示意图；

[0037] 图4是不同β-TCP含量材料随降解时间的压缩强度变化图；

[0038] 图5是不同β-TCP含量材料随降解时间的抗弯强度变化图；

[0039] 图6是不同β-TCP含量材料对成纤维细胞细胞活性的影响；

[0040] 图7是本发明融合器主体的一种优选实施例的俯视结构示意图；

[0041] 图8是本发明锁定插片的一种优选实施例的平面结构示意图；

[0042] 图9是图7中的融合器主体与图8中的锁定插片相互结合后的侧视结构示意图；

[0043] 图10是图7中的融合器主体与图8中的锁定插片相互结合后的正视结构示意图。

具体实施方式

[0044] 下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

[0045] 在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

[0046] 此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

[0047] 实施例1纳米级β-磷酸三钙的制备

[0048] 1)准备符合外科植入物用β-TCP标准的微米级β-TCP颗粒作为原料；

[0049] 2)将微米级β-TCP颗粒分散在一缩二乙二醇分散液中，以氧化锆珠为球磨介质，以1800r/min的转速连续球磨12小时；

[0050] 3)离心，去除一缩二乙二醇分散液；

[0051] 4)用二氯甲烷漂洗后真空干燥，然后保存。

[0052] 实施例2透射电镜和动态光散射分析验证

[0053] 通过H-7000透射电镜观察实施例1制得的β-TCP颗粒粒径，采用的加速电压为75KV。通过动态光散射测试所制得的β-TCP颗粒粒径。Zetasizer Nano-ZS型电位及粒度测定仪测定聚合物药物的粒径和Zeta电势。粒径测定参数：He-Ne激光(波长635nm)，折光率和粘度分别为n＝1.333和η＝0.933cp，测定温度25℃。电势测定参数：He-Ne激光(波长
635nm)，散射角θ＝14°，测定温度25℃。

[0054] 通过TEM观察制备的纳米级β-TCP颗粒，颗粒呈不规则形态，粒径范围为20-160nm(如图1A，B)。通过动态光散射观察发现制备的纳米级β-TCP颗粒在液体中粒径均匀分布，平均粒径为125nm(如图2)。

[0055] 实施例3聚乳酸/纳米β-磷酸三钙复合材料的制备

[0056] 1)根据需要按比例称量纳米级β-TCP颗粒与PLA，其中β-TCP的含量分别为10wt％、30wt％、50wt％，用二氯甲烷配制成复合溶液，搅拌并超声混合均匀后获得PLA/纳米β-TCP复合物溶液，将该溶液倒入平底玻璃皿中，并真空干燥，即得PLA/纳米β-TCP复合物膜；

[0057] 2)取PLA/纳米β-TCP复合物膜，在110℃、260MPa下熔融压制成10×20mm(底面直径×高)的圆柱形型坯，热压成型(热压加工示意图如图3所示，其中1为复合物膜，其余为加工模具)，快速冷却，脱模，即可制得不同配比的高强度PLA/纳米β-TCP复合材料的棒材。

[0058] 实施例4不同β-TCP含量材料的力学性能测定

[0059] 本实施例对不同β-TCP含量材料(0wt％、10wt％、30wt％、50wt％)的力学性能进行了测定。

[0060] 图4所示为纯PLA、β-TCP含量10wt％(P10)、β-TCP含量30wt％(P30)、β-TCP含量50wt％(P50)的各材料在PBS溶液中分别降解15、20、25、30周后的压缩强度性能变化，从图中可见含50wt％β-TCP的复合材料初始压缩强度最好，其次为含30wt％，再次为10wt％，三种复合材料的初始压缩强度均高于纯PLA材料。随着降解进行，压缩强度下降，至降解25周后复合材料的压缩强度才接近或低于纯PLA。

[0061] 图5所示为上述四组材料在PBS溶液中分别降解15、20、25、30周后的抗弯强度性能变化，从图中可见β-TCP含量为50wt％的复合材料初始抗弯强度最差，而含30wt％β-TCP的复合材料在第30周时仍有较好的抗弯强度，与纯PLA接近。

[0062] 实施例5不同β-TCP含量材料的生物相容性测定

[0063] 本实施例对不同β-TCP含量材料(0wt％、10wt％、30wt％、50wt％)的生物相容性进行了测定，用上述各组材料配制的溶液对(L929)成纤维细胞进行了细胞活力的MTT实验，溶液的孵育时间为5天。

[0064] 实验结果如图6所示，1mg/ml浓度的纯PLA对细胞产生的毒性最大，而1mg/ml浓度的三种复合材料的细胞毒性都小于PLA组，而0.1mg/ml与0.01mg/ml各组的毒性都很小与对照组无显著差异，且复合材料组的毒性也都小于PLA组的毒性，可见PLA/纳米β-TCP复合材料的生物相容性非常好。

[0065] 实施例6可降解自锁定颈椎融合器

[0066] 如图3和4所示为本发明的可降解自锁定颈椎融合器的一种优选实施方式，该融合器包括融合器主体1和锁定插片2，所述融合器主体1中部具有通孔11作为植骨区，外周设置有3处钛显影针12植入该融合器内，前侧一处，后侧两处，用于X线透视定位，融合器主体1左右两侧的上下表面均设置有锯齿状凸起13，融合器主体的后部还设置有用于固定锁定插片的倾斜通孔14，所述锁定插片2的数量为两枚，所述锁定插片上设置有第一卡位装置21和第二卡位装置22，所述第一卡位装置21用于将锁定插片2卡扣在融合器主体1的倾斜通孔14处，所述第二卡位装置22用于在患者体内预定位置固定本融合器。

[0067] 所述倾斜通孔14在该融合器主体1的上下表面各有一个倾斜面141，用于为两枚锁定插片2提供倾斜支撑，使所述两枚锁定插片2分别向上和向下倾斜且撑开(如图5所示)；所述倾斜通孔14内的孔壁结构可与锁定插片2的第一卡位装置21相互卡扣，以固定所述锁定插片2，卡扣后的结构如图5的左侧视图和图6的前侧视图所示。

[0068] 所述第二卡位装置22为钩状结构，且每枚锁定插片具有左右两个钩状结构的第二卡位装置22。

[0069] 该可降解自锁定颈椎融合器的材料为实施例3中所制备的PLA/纳米β-TCP复合材料，其中融合器主体材料的纳米β-TCP质量含量为30％，锁定插片材料的纳米β-TCP质量含量为2％。

[0070] 在进行颈椎间盘切除椎体间融合手术时，手术间隙的上下椎体置入撑开器后，髓核钳咬除椎间盘，刮匙刮除软骨终板，显微电磨钻清理直至骨性终板，逐个打入融合器试模，挑选合适大小的融合器，使用融合器把持器握持植骨后的融合器打入椎间隙，再用插片开口骨刀进行上下椎体开槽，插片打入器将两块插片打入上下椎体，最后退出融合器把持器。

[0071] 本发明提供的融合器主体、锁定插片的轮廓和尺寸，以及植骨区的形状并不受限于附图所示，可根据病灶情况的不同而特殊设计。

[0072] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。