一种盐酸纳美芬的纯化方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳美芬的纯化方法，该方法选用纳美芬为原料，在乙酸乙酯、丙酮、水等溶剂的作用下，制备得到纯度在99.95％以上的盐酸纳美芬。

权利要求

1.一种盐酸纳美芬的纯化方法，其特征在于纯化方法为：步骤1：盐酸纳美芬粗品用20～40倍乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品；

步骤2：将纳美芬碱溶于约20-30倍的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±

0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，干燥后，得盐酸纳美芬粗品；其中干燥为：先自然干燥后，再于55-65℃下真空干燥；

步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于50-100℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，于0-5℃下冷藏，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬。

2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的纯化方法，其特征在于，所述步骤1中乙酸乙酯的重量为纳美芬的30倍。

3.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的纯化方法，其特征在于，所述步骤2中的丙酮的重量为纳美芬碱的25倍。

说明书

一种盐酸纳美芬的纯化方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域。具体涉及纳美芬的改进合成方法。

背景技术

[0002] 纳美芬是一种结构上类似于阿片制剂拮抗剂纳曲酮的阿片制剂衍生物，是一种已知的类阿片受体拮抗剂，其可抑制所给予的类阿片激动剂和由类阿片系统内源性产生的激动剂两者的药理性效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有效性源于其快速、并选择性地逆转阿片类激动剂作用的能力，包括在中枢神经系统和呼吸系统中常见的阻抑。

[0003] 目前已上市的盐酸纳美芬制剂为盐酸纳美芬注射液，规格为1ml：0.1mg(以纳美芬计)。由于注射剂直接注入人体组织或血管，所以必须确保注射剂质量，其中原料药的质量至关重要。如果能通过简单、环保的低成本工艺获得杂质含量更低，纯度更高的原料药，将进一步保障用药的安全性，这也是人们所一贯追求和期望的。

[0004] 纳美芬可根据Hanh等(J.Med.Chem.，18，259-262(1975)、Mallinckrodt(US4,751,307)和Meltzner等(US4,535,157)所述的方法制备。通过采用以上所提的方法，得到纳美芬的游离碱，接着可通过使用常规方法，将其转化为盐酸盐。

[0005] 根据Brittain(Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients(药品和辅料的解析特征)(1996)，Vol 24，pp.351-395)，可将盐酸纳美芬从水重结晶，得到纯的药品，其不可避免地包含一水合物晶相。在该相同的综述中，盐酸纳美芬的一水合物相被描述为基本上不吸湿的，因为其仅能吸收最高至1％的外来水分。

[0006] 美国专利US3814768公开了将合成得到的盐酸纳美芬粗品用苯-己烷作为溶剂进行结晶的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的苯被ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)分类为第一类溶剂，即已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在药品的生产中应尽量避免使用，如果使用，必须进行残留量检测，将残留量控制在规定的范围内，并订入质量标准；所使用的己烷为ICH规定的第二类溶剂，即无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，应限制使用，如果使用，必须进行残留量的研究，并根据情况决定是否将该项检查订入质量标准。在工业化生产中，苯和己烷的使用都会危害操作人员的健康，并且对环境不友好，在成品中的残留量不易控制。

[0007] 美国专利US4535157公开了用氯仿重结晶，并用己烷洗涤得到纯盐酸纳美芬的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的氯仿和己烷都属于ICH规定的第二类溶剂，具有一定的毒性，因此同样存在上述问题。

[0008] 因此，目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的盐酸纳美芬以及制备它的方法。

发明内容

[0009] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的盐酸纳美芬制备方法。

[0010] 本发明提供了一种盐酸纳美芬的纯化方法，该方法选用纳美芬为原料，在乙酸乙酯、丙酮、水等溶剂的作用下，制备得到纯度在99.95％以上的盐酸纳美芬。

[0011] 具体而言，本发明提供了：

[0012] 一种盐酸纳美芬的纯化方法，包括以下步骤：

[0013] 步骤1：盐酸纳美芬粗品用20～40倍乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品；

[0014] 步骤2：将纳美芬碱溶于约20-30倍的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，干燥后，得盐酸纳美芬粗品；

[0015] 步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于50-100℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬。

[0016] 其中，所述步骤1中乙酸乙酯的重量进一步优选为纳美芬的30倍。

[0017] 其中，所述步骤2中的丙酮的重量进一步优选为纳美芬碱的25倍。

[0018] 其中，所述步骤2中干燥优选为先自然干燥后，再于55-65℃下真空干燥。

[0019] 其中，所述步骤3进一步优选为：将盐酸纳美芬粗品完全溶于热水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，于0-5℃下冷藏，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬。

[0020] 本发明提供了一种高纯度纳美芬的生产方法，能在稳定的条件下实施整个生产过程，且经济实用、安全的高纯度纳美芬生产方法。

具体实施方式

[0021] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0022] 实施例1

[0023] 步骤1：盐酸纳美芬粗品(含量62.3％)10g用200g乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品5.6g；

[0024] 步骤2：将纳美芬碱5.6g溶于约112g的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，干燥后，得盐酸纳美芬粗品5.35g；

[0025] 步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于50℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬4.8g。

[0026] 实施例2

[0027] 步骤1：盐酸纳美芬粗品(含量62.3％)10g用300g乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品6.1g；

[0028] 步骤2：将纳美芬碱溶于约150g的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，干燥后，得盐酸纳美芬粗品
5.85g；

[0029] 步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于100℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬5.34g。

[0030] 实施例3

[0031] 步骤1：盐酸纳美芬粗品(含量62.3％)10g用400g乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品6.03g；

[0032] 步骤2：将纳美芬碱溶于约180g的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，干燥后，得盐酸纳美芬粗品
5.62g；

[0033] 步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于100℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬5.28g。

[0034] 实施例4

[0035] 步骤1：盐酸纳美芬粗品(含量62.3％)10g用300g乙酸乙酯重结晶，干燥，得纳美芬碱纯品6.13g；

[0036] 步骤2：将纳美芬碱溶于约150g的丙酮中，过滤后滴加入氯化氢乙醚溶液至pH2±0.5，滤集固体，先用丙酮洗涤固体，再用无水乙醚洗涤固体，自然干燥后，于60℃下真空干燥4小时，得盐酸纳美芬粗品5.21g；

[0037] 步骤3：将盐酸纳美芬粗品完全溶于60℃的水中，热滤后冷却至室温，析出白色结晶，放入冰箱(4℃)冷藏过夜，抽滤，洗涤，干燥，得盐酸纳美芬5.21g。

[0038] 试验例

[0039] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromasil C 18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠7.8g，三乙胺2ml，加水至1000ml，用85％的磷酸调节pH值至4.2)(20∶80)为流动相；检测波长为210nm；
柱温为30℃。取盐酸纳美芬对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含
0.2mg的溶液，取10ml，置25ml量瓶中，加0.4％三氯化铁溶液1ml，置水浴中加热10分钟，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，取10μl注入液相色谱仪，调节流动相比例使纳美芬峰保留时间约为7分钟，杂质II峰相对纳美芬峰的保留时间约为1.6。

[0040] 测定法取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸纳美芬0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸纳美芬对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

[0041] 有关物质取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取盐酸纳曲酮(杂质I)对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质I1mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液1ml与对照品溶液2ml，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各10ml，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有与杂质I保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含杂质I不得过0.2％；如有与双纳美芬(杂质II)保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以2后不得大于对照溶液中纳美芬的峰面积(0.1％)；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中纳美芬的峰面积(0.1％)；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中纳美芬峰面积的5倍(0.5％)。

[0042] 杂质I(盐酸纳曲酮)

[0043] C20H24ClNO4377.86

[0044] 17-(环丙基甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐

[0045] 杂质II(双纳美芬)

[0046] C42H48N2O6676.84

[0047] 残留溶剂 取本品约0.1g，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺1ml使溶解，密封，摇匀，作为供试品溶液；分别精密称取丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯与四氢呋喃各适量，加N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml中分别约含丙酮500μg、二氯甲烷60μg、乙酸乙酯500μg与四氢呋喃72μg的溶液，精密量取1ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持8分钟，以每分钟20℃的速率升温至120℃，维持5分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

[0048] 试验结果见下表。

[0049]实验例 含量(％) 有关物质I 有关物质II
实施例1 99.98 0.01 -
实施例2 99.98 0.01 -
实施例3 99.98 0.01 -
实施例4 99.99 0.01 -