达格列净新特晶型及其制备方法

摘要

本发明涉及式(I)所示的达格列净的新晶型，这种晶型在以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X‑射线粉末衍射图谱中在约4.318(20.45)处具有特征吸收峰，可以通过将达格列净溶解在良性有机溶剂中，再加入不良溶剂搅拌析晶，过滤，干燥而制得。本发明的达格列净新晶型具有以下优良特性：溶解性好，引湿性小，稳定性高，制备可重现性好。

权利要求

1.一种式(I)所示的达格列净的新晶型，

其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，在以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ角度为4.318，d值为20.45处具有特征吸收峰。

2.一种如权利要求1所述的式(I)所示的达格列净的新晶型的制备方法，其特征在于：在0℃～30℃温度，将达格列净溶解在良性有机溶剂中，加入不良溶剂，然后搅拌析晶，过滤，于0～30℃干燥，即得目标晶型。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述良性有机溶剂选自醚类溶剂。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述良性有机溶剂选自乙醚或甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂选自烷烃类溶剂。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂选自正己烷或正庚烷。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度为10～20℃。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：搅拌析晶时间为1.5～2小时。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：干燥温度为10～30℃。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述干燥为真空干燥。

说明书

达格列净新特晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种达格列净的新晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 达格列净(Dapagliflozin)是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的，用于治疗II型糖尿病的药物(钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)。

[0003] 2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申请。2012年4月，欧洲人用药务委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。

[0004] 2010年12月，同样向FDA提交申请。2012年1月，FDA发出回应函，要求增加临床数据。

[0005] 达格列净(Dapagliflozin)，化学名为2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，其化学结构如下：

[0006]

[0007] 到目前为止，在有关达格列净晶型方面的报道中，仅有原研晶型专利(CN101479287)报道了9种晶型：其为达格列净溶剂化物和达格列净氨基酸络合物，均被保护。具体内容如下：

[0008]

[0009]

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种新的、特异的达格列净晶型。

[0011] 本发明的如式(I)所示的达格列净的新晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，

[0012]

[0013] 该晶型在以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱中在约4.318(20.45)处具有特征吸收峰。

[0014] 本发明的另一目的在于提供一种本发明所述的达格列净的新晶型的制备方法，包括在0℃～30℃温度，由达格列净在有机溶剂体系中制得。

[0015] 在本发明的一个优选的实施方案中，将达格列净溶解在良性有机溶剂中，加入不良溶剂，然后搅拌析晶，过滤，于0～30℃干燥，即得目标晶型。

[0016] 在本发明另一个优选的实施方案中，所述良性有机溶剂选自醚类溶剂，优选乙醚或甲基叔丁基醚。

[0017] 在本发明另一个优选的实施方案中，所述不良有机溶剂选自烷烃类溶剂，优选正己烷或正庚烷。

[0018] 优选，反应温度为10～20℃。

[0019] 优选，搅拌析晶时间为1.5～2小时。

[0020] 优选，干燥温度为10～30℃。

[0021] 优选，所述干燥为真空干燥。

[0022] 进一步地，制备达格列净晶型的方法为：将达格列净溶解良性有机溶剂中，再加入达格列净不良溶剂，搅拌析晶，经过滤、干燥，制得达格列净晶型。

[0023] 进一步地，采取的具体方案如下：将达格列净溶解在良性有机溶剂中，再加入达格列净不良溶剂，加完后在30℃以下继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，0～30℃真空干燥，即得达格列净晶型样品。

[0024] 本发明提供了一种制备达格列净晶型的新方法，该方法具有溶解性好、引湿性小、工艺稳定、可操作性强、收率高、制备可重现性好，而且所得晶型性质稳定，适合医药开发应用等优点。

附图说明

[0025] 图1为达格列净新晶型的X-射线粉末衍射谱图。

[0026] 图2为达格列净新晶型在压片后的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

[0027] 实施例1：达格列净新晶型的制备

[0028] 称取达格列净(0.5g)，加入乙醚(4.5ml)中，搅拌溶清，加入正己烷(20ml)，瓶壁有白色油状物粘附，继续搅拌，1.5h后过滤、抽干，得0.42g产物(白色粉末状固体)。经XRPD测定，图谱如图1所示。

[0029] 实施例2：达格列净新晶型的制备

[0030] 称取达格列净(0.5g)，加入甲基叔丁基醚(3ml)中，搅拌溶清，加入正己烷(10ml)，瓶壁有白色油状物粘附，继续搅拌，2h后过滤、抽干，得0.33g产物(白色粉末状固体)。经XRPD测定，图谱基本与图1吻合。

[0031] 实施例3：达格列净新晶型的制备

[0032] 称取达格列净(0.5g)，加入甲基叔丁基醚(3ml)中，搅拌溶清，加入正庚烷(10ml)，瓶壁有白色油状物粘附，继续搅拌，2h后过滤、抽干，得0.35g产物(白色粉末状固体)。经XRPD测定，图谱基本与图1吻合。

[0033] 实验例1：稳定性研究试验结果

[0034] 1、加速试验

[0035] 将实施例1所得晶型样品于加速试验条件下放置6个月，样品的各项质量指标未发生明显变化，符合质量标准规定，最大单杂范围为0.02％～0.05％，总杂范围为0.10％～0.14％，含量范围为99.3％～99.7％。具体数据见表1。

[0036] 考察条件：30℃±2℃/RH 65％±5％

[0037] 包装：两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂，外加聚酯/铝/聚酰胺/流延聚丙烯药品包装用复合膜袋封口包装。

[0038] 表1加速试验考察结果

[0039]

[0040] 2、长期试验

[0041] 将实施例1所得晶型样品于长期试验条件下放置6个月，样品的各项质量指标未发生明显变化，符合质量标准规定：最大单杂范围为0.02％～0.05％％，总杂范围为0.10％～0.15％，含量范围为99.3％～99.7％。具体数据见表2。

[0042] 考察条件：21℃±2℃/RH 45％±5％

[0043] 包装：两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂，外加聚酯/铝/聚酰胺/流延聚丙烯药品包装用复合膜袋封口包装。

[0044] 表2长期试验考察结果

[0045]

[0046] 3、晶型研磨或压片后的稳定性比较研究

[0047] 从图2可以看出，本发明晶型经过压片后未发生转晶，表明本发明晶型在压片条件下是稳定的，同样的试验中，晶型在研磨和粉碎后通过XRPD图谱显示，也未发生转晶。

[0048] 实验例2晶型引湿性效果

[0049] 取实施例1所得晶型样品进行引湿性试验，其结果如下表3。

[0050] 表3吸湿增重试验考察结果

[0051]