一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病厄多司坦分散片剂及其制备方法。该分散片剂由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000‑6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成；所述厄多司坦为厄多司坦一水合物，其分子式为C8H11NO4S2·H2O，以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.323、8.484、12.661、21.823、30.645、31.161、33.209、36.161、38.935处显示有特征衍射峰。试验发现，该分散片稳定性好、生物利用度高，解决了现有技术中厄多司坦分散片溶解度差、可压性差、生产过程中易粘冲等问题。

权利要求

1.一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，所述的分散片剂由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成；

所述厄多司坦为厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在

3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰；

每一厄多司坦水合物含有1个结晶水，其分子式为C8H11NO4S2·H2O。

2.如权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，以重量份计，所述的分散片剂由10份厄多司坦水合物、1-3份羟丙基纤维素、0.5-1.0份羧甲基淀粉钠、1-1.5份聚乙二醇4000-6000、3-4份微晶纤维素102、1-3份交联聚维酮、0.1-0.2份硬脂酸镁、0.2-

0.5份聚维酮K30组成。

3.如权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其特征在于，以重量份计，所述的分散片剂由10份厄多司坦水合物、2份羟丙基纤维素、0.7份羧甲基淀粉钠、1.2份聚乙二醇4000-6000、3.6份微晶纤维素102、1.5份交联聚维酮、0.15份硬脂酸镁、0.3份聚维酮K30组成。

4.一种制备如权利要求1-3任一所述的治疗呼吸系统疾病的分散片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30；将厄多司坦水合物粉碎过100目筛；将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛；将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000分别粉碎过80目筛；将交联聚维酮粉碎过60目筛；配制5％聚维酮K30乙醇液；

(2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混5-15min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混4.5min时按切割转速900rpm切割0.5min，制得湿颗粒；将制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-70℃烘15-35分钟，停机，清滤袋，放料，制得干颗粒；

(3)整粒总混：将上步所制得的干颗粒加入整粒机进行整粒，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，15rpm混合15min；

(4)压片：原辅料混合均匀，进行压片，检验，分装。

5.一种权利要求1所述的厄多司坦水合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

6.如权利要求5所述的厄多司坦水合物，其特征在于，通过热重-差热TG-DTA分析，在

80-120℃范围内失重6.5-6.8wt％。

7.一种权利要求1所述的厄多司坦水合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将厄多司坦粗品研磨过筛，溶解到25-35℃的丙酮乙醇混合溶液中，得厄多司坦溶解液，所述混合溶液的体积为厄多司坦粗品质量的6-8倍；

(2)加厄多司坦粗品质量0.02％-0.1％的活性炭脱色20-30分钟，过滤；

(3)搅拌的条件下滴加-15℃～5℃的生理盐水，生理盐水的体积为厄多司坦溶解液体积的2-4倍，0.5-1.5h内匀速滴加完毕，所述搅拌速率为20-25rmp；

(4)滴加完成后降温至-15℃～5℃在10-15rmp的搅拌速率下继续搅拌0.5-2h，静置3-

5h析出白色晶体，过滤；

(5)用蒸馏水、乙酸乙酯依次洗涤后真空干燥获得厄多司坦水合物晶体。

8.如权利要求7所述的厄多司坦水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中丙酮乙醇的混合溶液中，丙酮与乙醇的体积比为5:1-3。

9.如权利要求7所述的厄多司坦水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中在搅拌的条件下滴加的生理盐水体积为厄多司坦溶解液体积的3倍；生理盐水的温度为-10℃；

加入生理盐水时的所述搅拌速率为23rmp。

10.如权利要求7所述的厄多司坦水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中滴加完成后降温至-10℃在12rmp的搅拌速率下继续搅拌1h。

说明书

一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种厄多司坦分散片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。

[0003] 目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。

[0004] 厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。

[0005] 分散片又称水分散片，是指在水中能迅速均匀分散的片剂。除具有普通片剂的稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用，特别适于吞服困难的患者，且口感好，提高了患者的依从性。

[0006] 如“分散片处方、工艺特点及其进展”(《药品评价》2005年第5卷第3期)公开了多种适合制备分散片的辅料，如低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠可作为崩解剂使用。其中提到低取代羟丙基纤维素最佳用量为2～5％。

[0007] 此外，《中国药用辅料》(化学工业出版社，2006年版，罗明生等主编)公开了羧甲基淀粉钠采用外加方式效果最好，而微晶纤维素通常不适合于作为崩解剂使用。

[0008] 厄多司坦的溶解性较差，制成普通剂型在人体内的有效生物利用率低，因此，我们在专利CN101606931B中将其制成分散片，在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在缺陷，如：乳糖价格较贵，微晶纤维素吸湿性高导致制剂稳定性不理想等。

[0009] 目前有不少专利通过研究新的晶型化合物制备厄多司坦制剂，取得了一定的成效，但结果仍不理想。例如：

[0010] CN104788421A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法，该厄多司坦化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

[0011] CN104873495A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图4所示。

[0012] CN104983693A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、碳酸钙、蔗糖、柠檬酸、柠檬黄、纯化水、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图5所示。

[0013] CN105055348A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂及其制备方法，所述组合物片剂由厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21、95％乙醇、硬脂酸镁薄荷香精制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图6所示。

[0014] CN105078901A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、蔗糖、木糖醇、磷酸氢二钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图7所示。

[0015] CN105106172A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物胶囊，由厄多司坦、淀粉、去甲双氢愈创木酸、95％乙醇、聚维酮K30、滑石粉制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图8所示。

[0016] CN105193750A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂，由厄多司坦、乳糖、交联聚维酮、氧化锌、95％乙醇、聚乙二醇6000、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图9所示。

[0017] CN105232445A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、山梨醇、偏磷酸钾、阿拉伯胶、甘草甜素制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图10所示。

[0018] CN105232473A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、蔗糖、乳糖醇、香兰素、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图11所示。

[0019] 本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。

[0020] 本发明在上述公开的文献基础上进行了大量的试验研究，提出了本发明所述的厄多司坦分散片及其制备方法，其中厄多司坦为厄多司坦水合物，与现有技术的晶型完全不同。

发明内容

[0021] 本发明的目的在于提供一种新的治疗呼吸系统疾病的药物组合物制剂(尤其是分散片剂)及其制备方法，并提供厄多司坦水合物的晶型及制备工艺，从而解决厄多司坦溶解度差、可压性差、生产过程中易粘冲等问题。

[0022] 本发明的第一个目的是提供一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法，采用的技术方案如下：

[0023] 一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂，其由厄多司坦、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30组成。

[0024] 其中，该分散片剂使用的厄多司坦为厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。

[0025] 优选地，以重量份计，本发明厄多司坦分散片剂由10份厄多司坦水合物、1-3份羟丙基纤维素、0.5-1.0份羧甲基淀粉钠、1-1.5份聚乙二醇4000-6000、3-4份微晶纤维素102、1-3份交联聚维酮、0.1-0.2份硬脂酸镁、0.2-0.5份聚维酮K30组成。

[0026] 进一步优选地，以重量份计，本发明厄多司坦分散片剂由10份厄多司坦水合物、2份羟丙基纤维素、0.7份羧甲基淀粉钠、1.2份聚乙二醇4000-6000、3.6份微晶纤维素102、1.5份交联聚维酮、0.15份硬脂酸镁、0.3份聚维酮K30组成。

[0027] 优选地，制备本发明厄多司坦分散片剂采用了如下制备方法：

[0028] (1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30，将厄多司坦水合物粉碎过100目筛，将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛，将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000粉碎过80目筛；将交联聚维酮粉碎过60目筛；配制5％聚维酮K30乙醇液；

[0029] (2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混5-15min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混
4.5min时按切割转速900rpm切割0.5min，制得湿颗粒；将制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-70℃烘15-35分钟，停机，清滤袋，放料，制得干颗粒；

[0030] (3)整粒总混：将上步所制得的干颗粒加入整粒机进行整粒，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，15rpm混合15min；

[0031] (4)压片：原辅料混合均匀，进行压片，检验，分装。

[0032] 本发明的第二个目的是提供一种厄多司坦水合物晶体及其制备工艺，采用的技术方案如下：

[0033] 本发明提供一种新的厄多司坦水合物晶体，每一厄多司坦水合物含有1个结晶水，其分子式为C8H11NO4S2·H2O，并且其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

[0034] 通过热差-热重TG-DTA分析，该厄多司坦水合物在80-120℃范围内失重6.5-6.8wt％。

[0035] 优选地，该厄多司坦水合物采用如下方法制备：

[0036] (1)将厄多司坦粗品研磨过筛，溶解到25-35℃的丙酮乙醇混合溶液中，得厄多司坦溶解液，所述混合溶液的体积为厄多司坦粗品质量的6-8倍；

[0037] (2)加厄多司坦粗品质量0.02％-0.1％的活性炭脱色20-30分钟，过滤；

[0038] (3)搅拌的条件下滴加-15℃～5℃的生理盐水，生理盐水的体积为厄多司坦溶解液体积的2-4倍，0.5-1.5h内匀速滴加完毕，所述搅拌速率为20-25rmp；

[0039] (4)滴加完成后降温至-15℃～5℃在10-15rmp的搅拌速率下继续搅拌0.5-2h，静置3-5h析出白色晶体，过滤；

[0040] (5)用蒸馏水、乙酸乙酯依次洗涤后真空干燥获得厄多司坦水合物晶体。

[0041] 优选地，所述步骤(1)中丙酮乙醇的混合溶液中，丙酮与乙醇的体积比为5:1-3。

[0042] 优选地，所述步骤(3)中在搅拌的条件下滴加的生理盐水体积为厄多司坦溶解液体积的3倍；生理盐水的温度为-10℃；加入生理盐水时的所述搅拌速率为23rmp。

[0043] 优选地，步骤(4)中滴加完成后降温至-10℃在12rmp的搅拌速率下继续搅拌1h。

[0044] 本发明具有的优点和积极效果在于：

[0045] (1)本发明提供的技术方案中使用了一种不同于现有技术的厄多司坦水合物，显著提高了厄多司坦的稳定性和溶出度。

[0046] (2)本发明提供的技术方案中，先将厄多司坦制备成一水合物，试验发现，该水合物具有良好的流动性，能够与其他辅料均匀混合，所制备的厄多司坦分散片剂吸收速度快，生物利用度高。

[0047] (3)本发明提供的技术方案，其制备过程比较简单，操作方便，解决了厄多司坦可压性差的难题，在后期压片过程中可有效防止粘冲，还能提高分散片的溶解度，适合工业化大生产。

附图说明

[0048] 图1是本发明厄多司坦水合物的X-射线粉末衍射谱图

[0049] 图2是本发明厄多司坦水合物的热重分析图

[0050] 图3是专利CN104788421A公开的厄多司坦化合物的X-射线粉末衍射谱图[0051] 图4是专利CN104873495A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0052] 图5是专利CN104983693A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0053] 图6是专利CN105055348A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0054] 图7是专利CN105078901A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0055] 图8是专利CN105106172A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0056] 图9是专利CN105193750A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0057] 图10是专利CN105232445A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图[0058] 图11是专利CN105232473A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图具体实施方式

[0059] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时对于本发明所属技术领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。

[0060] 实施例1：厄多司坦水合物的制备

[0061] (1)取厄多司坦粗品100g，研磨过筛后溶解到500ml丙酮和200ml乙醇组成的温度为30℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；

[0062] (2)加0.05g的活性炭脱色25分钟，过滤；

[0063] (3)搅拌速率为23rmp的条件下匀速滴加厄多司坦溶解液3倍体积的温度-10℃的生理盐水，1h内滴加完毕；

[0064] (4)滴加完成后降温至-10℃在12rmp的搅拌速率下继续搅拌1h，静置4h析出白色晶体，过滤；

[0065] (5)用蒸馏水、乙酸乙酯依次洗涤后真空干燥获得厄多司坦水合物晶体98.75g。

[0066] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。

[0067] 元素分析：

[0068] 实测值：C 35.9368％、H 4.8962％、N 5.2435％、O 29.9312％、S 23.9783％。

[0069] 理论值：C 35.9437％、H 4.9017％、N 5.2396％、O 29.9253％、S 23.9897％。

[0070] 元素分析结果与理论值基本一致。

[0071] 采用卡氏水分测定法测定水分含量为6.75wt％，与理论值基本吻合。

[0072] 采用热重分析测定，结果如图2所示，结晶水含量为6.74wt％，与理论值基本吻合。

[0073] 实施例2：厄多司坦水合物的制备

[0074] (1)取厄多司坦粗品100g，研磨过筛后溶解到500ml丙酮和100ml乙醇组成的温度为25℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；

[0075] (2)加0.1g的活性炭脱色20分钟，过滤；

[0076] (3)搅拌速率为20rmp的条件下匀速滴加厄多司坦溶解液4倍体积的温度5℃的生理盐水，1.5h内滴加完毕；

[0077] (4)滴加完成后降温至5℃在10rmp的搅拌速率下继续搅拌2h，静置5h析出白色晶体，过滤；

[0078] (5)用蒸馏水、乙酸乙酯依次洗涤后真空干燥获得厄多司坦水合物晶体98.52g。

[0079] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。

[0080] 元素分析：

[0081] 实测值：C 35.9513％、H 4.9127％、N 5.2305％、O 29.9128％、S 23.9931％。

[0082] 理论值：C 35.9437％、H 4.9017％、N 5.2396％、O 29.9253％、S 23.9897％。

[0083] 元素分析结果与理论值基本一致。

[0084] 实施例3：厄多司坦水合物的制备

[0085] (1)取厄多司坦粗品100g，研磨过筛后溶解到500ml丙酮和300ml乙醇组成的温度为35℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；

[0086] (2)加0.02g的活性炭脱色30分钟，过滤；

[0087] (3)搅拌速率为25rmp的条件下匀速滴加厄多司坦溶解液2倍体积的温度-15℃的生理盐水，0.5h内滴加完毕；

[0088] (4)滴加完成后降温至-15℃在15rmp的搅拌速率下继续搅拌0.5h，静置3h析出白色晶体，过滤；

[0089] (5)用蒸馏水、乙酸乙酯依次洗涤后真空干燥获得厄多司坦水合物晶体98.67g。

[0090] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°处显示有特征衍射峰。

[0091] 元素分析：

[0092] 实测值：C 35.9492％、H 4.9156％、N 5.2287％、O 29.9162％、S 23.9918％。

[0093] 理论值：C 35.9437％、H 4.9017％、N 5.2396％、O 29.9253％、S 23.9897％。

[0094] 元素分析结果与理论值基本一致。

[0095] 实施例4：厄多司坦分散片

[0096]

[0097]

[0098] 制备工艺：

[0099] (1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30，将厄多司坦水合物粉碎过100目筛，将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛，将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000粉碎过80目筛，将交联聚维酮粉碎过60目筛，配制5％聚维酮K30乙醇液；

[0100] (2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混10min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混4.5min时按切割转速900rpm切割0.5min，制得湿颗粒；将制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘25分钟，停机，清滤袋，放料，制得干颗粒；

[0101] (3)整粒总混：将上步所制得的干颗粒加入整粒机进行整粒，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，15rpm混合15min；

[0102] (4)压片：原辅料混合均匀，进行压片，检验，分装。

[0103] 实施例5：厄多司坦分散片

[0104]

[0105] 制备工艺：

[0106] (1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30，将厄多司坦水合物粉碎过100目筛，将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛，将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000粉碎过80目筛，将交联聚维酮粉碎过60目筛，配制5％聚维酮K30乙醇液；

[0107] (2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混15min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混4.5min时按切割转速900rpm切割0.5min，制得湿颗粒；将制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘15分钟，停机，清滤袋，放料，制得干颗粒；

[0108] (3)整粒总混：将上步所制得的干颗粒加入整粒机进行整粒，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，15rpm混合15min；

[0109] (4)压片：原辅料混合均匀，进行压片，检验，分装。

[0110] 实施例6：厄多司坦分散片

[0111]

[0112] 制备工艺：

[0113] (1)原辅料备料：称取处方量的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30，将厄多司坦水合物粉碎过100目筛，将羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过120目筛，将微晶纤维素102、聚乙二醇4000-6000粉碎过80目筛，将交联聚维酮粉碎过60目筛，配制5％聚维酮K30乙醇液；

[0114] (2)混合制粒：将步骤(1)备好的厄多司坦水合物、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000-6000、微晶纤维素102加到湿法混合制粒机中，搅拌转速60rpm干混5min；干混结束后在1min内一次性加入已配制好的5％聚维酮K30乙醇液；60rpm湿混5min，湿混4.5min时按切割转速900rpm切割0.5min，制得湿颗粒；将制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘35分钟，停机，清滤袋，放料，制得干颗粒；

[0115] (3)整粒总混：将上步所制得的干颗粒加入整粒机进行整粒，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，15rpm混合15min；

[0116] (4)压片：原辅料混合均匀，进行压片，检验，分装。

[0117] 实施例7：厄多司坦分散片

[0118]

[0119] 制备工艺同实施例4。

[0120] 实施例8：厄多司坦分散片

[0121]

[0122]

[0123] 制备工艺同实施例4。

[0124] 实施例9：厄多司坦分散片

[0125]

[0126] 制备工艺同实施例4。

[0127] 实施例10：厄多司坦分散片

[0128]

[0129] 制备工艺同实施例4。

[0130] 对比实施例1：厄多司坦分散片(市售厄多司坦)

[0131]

[0132]

[0133] 制备工艺同实施例4。

[0134] 对比实施例2：厄多司坦分散片(市售厄多司坦)

[0135]

[0136] 制备工艺同实施例4。

[0137] 对比实施例3：厄多司坦分散片(CN101606931实施例1)

[0138]

[0139] 制备工艺：将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为30转/min，混合3min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。

[0140] 本发明还提供了如下实验例，以对本发明产品进一步说明：

[0141] 实验例1、本发明厄多司坦水合物有关物质检测

[0142] 本实验例对实施例1-3所制备的厄多司坦水合物晶体中的有关物质进行检测，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

[0143] 表1有关物质的检测结果

[0144]水合物 丙酮 乙醇 乙酸乙酯 其他有关物质
实施例1 0.04％ 0.02％ 0.02％ 0.54％
实施例2 0.03％ 0.01％ 0.05％ 0.61％
实施例3 0.03％ 0.02％ 0.04％ 0.57％

[0145] 实验例2、本发明厄多司坦水合物晶体的流动性考察

[0146] 本实验例通过测定样品的休止角来考察样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝H/R计算休止角α，休止角越大，流动性越差，结果详见表2。

[0147] 表2各样品的流动性

[0148]  样品1 样品2 样品3 样品4 样品5
H 2.03cm 2.12cm 2.10cm 3.15cm 3.24cm
R 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm
α 35° 36° 35° 46° 47°

[0149] 其中，样品1是实施例1产品；

[0150] 样品2是实施例2产品；

[0151] 样品3是实施例3产品；

[0152] 样品4是参照专利CN104788421A实施例1制备的厄多司坦化合物；

[0153] 样品5是市售厄多司坦原料药，购自西安海欣制药有限公司。

[0154] 从表2可见，与现有技术的厄多司坦化合物相比，本发明厄多司坦水合物具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

[0155] 实验例3、本发明厄多司坦水合物的稳定性试验

[0156] 1、加速试验

[0157] 取实施例1-3制备的样品各一批，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、标示量，结果见表3。

[0158] 表3加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)

[0159]

[0160] 从表3看出，本发明厄多司坦水合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量低，各指标均无明显变化，本品质量稳定性好。

[0161] 2、长期试验

[0162] 取实施例1制备的样品两批，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、标示量，结果见表4。

[0163] 表4长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)

[0164]

[0165] 从表4看出，本发明厄多司坦水合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。

[0166] 实验例4、本发明厄多司坦新晶型化合物的水溶性

[0167] 取实施例1-3所制备的样品，进行水溶性试验，其结果与市售厄多司坦原料药(购自西安海欣制药有限公司)进行对比，结果见表5。

[0168] 具体试验方法：

[0169] 在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在20℃下加入厄多司坦至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中厄多司坦的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出厄多司坦的含量。

[0170] 表5本发明厄多司坦水合物的水溶性

[0171]样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售
第一次 16.99mg/ml 16.91mg/ml 16.78mg/ml 1.41mg/ml
第二次 16.87mg/ml 16.93mg/ml 16.85mg/ml 1.43mg/ml
平均值 16.93mg/ml 16.92mg/ml 16.82mg/ml 1.42mg/ml

[0172] 从表5可以看出，本发明厄多司坦水合物的水溶性与市售厄多司坦相比，大大提高。

[0173] 实验例5、本发明厄多司坦分散片剂溶出度测定试验

[0174] 1、在水、盐酸溶液(pH＝1.0)、磷酸盐缓冲液(pH＝5.8)、磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中测定本发明分散片剂的溶出度。

[0175] 溶出度条件：75转/min，体积1000ml，照分光光度法测定，测定波长290nm。测定时间90min，结果见表6。

[0176] 表6各实施例制备的分散片剂在四种介质中的溶出度

[0177]

[0178] 2、厄多司坦溶出度测定实验：

[0179] 取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以0.2％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分种75转，依法操作，经10、20、30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取厄多司坦对照品适量，制成11μg/ml，作为对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80％，应符合规定。

[0180] 表7各实施例制备的分散片剂的溶出度测定结果

[0181]

[0182] 从表6、7中看出：

[0183] 实施例4-10的结果说明，由于使用了本发明制备的厄多斯坦水合物，这些实施例制备的分散片剂，溶出很快；

[0184] 对比实施例1、2的结果说明，使用市售厄多司坦、模拟本发明处方制备的分散片剂，药物溶出较差；

[0185] 对比实施例3说明，使用市售厄多司坦、与本发明不同处方制备的分散片剂，药物溶出有所改善，但改善有限。

[0186] 综上所述，本发明得到了预料不到的技术效果。

[0187] 实验例6、本发明厄多司坦分散片剂外观考察

[0188] 表8分散片剂外观考察

[0189]

[0190]

[0191] 从表8看出，对比实施例1、2使用市售厄多司坦模拟本发明处方压制分散片剂，片面粗糙，有粘冲现象；对比实施例3添加了乳糖(有赋型作用，流动性好)作为填充剂，压制分散片剂，片面良好。

[0192] 本试验进一步验证了本发明的优越性：将厄多司坦制备成水合物，无需添加乳糖即可解决可压性差的难题，在后期压片过程中有效防止粘冲，还能提高分散片剂的溶解度。

[0193] 实验例7：本发明厄多司坦分散片剂引湿性考察

[0194] 本实验例考察了本发明提供的厄多司坦水合物晶体制备的分散片剂的引湿性，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表9。

[0195] 表9分散片剂的引湿性

[0196]  样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7 样品8
引湿增重百分率 3.5％ 3.6％ 3.6％ 3.8％ 3.7％ 3.5％ 3.6％ 13.8％

[0197] 其中，样品1是实施例4产品；

[0198] 样品2是实施例5产品；

[0199] 样品3是实施例6产品；

[0200] 样品4是实施例7产品；

[0201] 样品5是实施例8产品；

[0202] 样品6是实施例9产品；

[0203] 样品7是实施例10产品；

[0204] 样品8是对比实施例3的产品。

[0205] 从表9可见，本发明提供的厄多司坦水合物晶体制备的分散片剂的引湿增重百分率小，吸湿性小。

[0206] 实验例八、本发明厄多司坦分散片剂的稳定性试验

[0207] 1)加速试验稳定性考察：

[0208] 将实施例4-10和对比实施例1-3所制备的分散片剂置于同样的包装下置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于0月和第6个月时分别进行性状、溶出度、有关物质、含量的考察。有关物质和含量用HPLC法进行测定，结果见表10。

[0209] 表10本发明厄多司坦分散片剂加速试验稳定性考察结果

[0210]

[0211] 如表10所示，加速试验过程中，各试验中样品的外观性状和含量基本上未发生变化。但是对比实施例所制备的分散片剂的溶出度明显变小，有关物质明显变大；而本发明的分散片剂的溶出基本上未发生变化，有关物质的增加也小得多，说明本发明所制备的分散片剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的货架期。有关物质的控制有利于控制药物的不良反应。

[0212] 2)长期试验稳定性考察：

[0213] 将实施例4-10和对比实施例1-3所制备的分散片剂在模拟上市包装条件下，在室温下，分别于第12、18、24个月取样，按2010年药典的项目和方法进行考察，结果见表11。

[0214] 表11本发明厄多司坦分散片剂长期试验结果

[0215]

[0216]

[0217] 如表11所示，本发明厄多司坦分散片剂与对比实施例例制备的样品在室温放置24个月试验，结果显示，本发明厄多司坦分散片剂的外观性状、标示量、有关物质检查及其他检查项目均未发生明显改变，说明本发明厄多司坦分散片剂基本稳定。