一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物

摘要

本发明提供一种新的阿利沙坦酯晶型，该晶型具有不带静电、流动性好、稳定性高等特点。并在此基础上进一步提供了一种用于高血压及其并发症治疗的阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯晶型，该药物组合物具有稳定性高的特点，提高了临床用药的安全性。

权利要求

1.一种阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图在2θ角为6.9、8.0、9.6、10.0、

13.2、13.8、14.4、15.9、17.4、18.2、18.9、19.3、19.6、20.1、21.1、21.5、22.2、22.6、24.0、

24.5、25.0、27.7、28.9、29.9、30.3、32.1、34.8、35.1处有衍射峰，误差范围为±0.2。

2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图具有如下表所示的衍射峰，其2θ值和 值误差范围为±0.2：

3.根据权利要求1～2任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图如附图1、附图5、附图6、附图7中任意一张附图所示。

4.根据权利要求1～2任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图在159±3℃处具有吸热峰。

5.根据权利要求3所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图在159±3℃处具有吸热峰。

6.根据权利要求1～2、5任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型为非溶剂合物。

7.根据权利要求3所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型为非溶剂合物。

8.根据权利要求4所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型为非溶剂合物。

9.根据权利要求1～2、5、7-8任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图如附图3所示。

10.根据权利要求3所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图如附图3所示。

11.根据权利要求4所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图如附图3所示。

12.根据权利要求6所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的DSC谱图如附图3所示。

13.一种权利要求1～12任意一项所述的阿利沙坦酯晶型的制备方法，其特征在于所述制备方法包含如下步骤：

1)将阿利沙坦酯加热溶解于由溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂中；

2)通过降温析出晶体；

3)将溶剂体系缓慢降温至0～15℃进一步析晶；

4)分离、干燥得到阿利沙坦酯结晶；

所述步骤1)中，溶剂A为C3-C4醇或其对应的乙酸酯；溶剂B为C5-C7链状烷烃。

14.根据权利要求13所述的阿利沙坦酯晶型的制备方法，其特征在于所述溶剂A为仲丁醇、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种，所述溶剂B为正庚烷，所述溶剂A与溶剂B的体积比为0.5～1.5:1。

15.一种阿利沙坦酯药物组合物，所述药物组合物含权利要求1-12任意一项所述的阿利沙坦酯晶型。

说明书

一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组

合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，特别的，本发明涉及一种阿利沙坦酯结晶及制备方法及含有该结晶的药物组合物。

背景技术

[0002] 阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，中国专利CN200610023991.0中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同类型其他降压产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。

[0003]

[0004] 对药物进行多晶型研究，寻找优势晶型，是药物研究过程中的重要内容，也是实现药品质量控制的重要技术环节之一。据统计，绝大多数药物存在多晶型现象，药物的多晶型直接影响药品的理化性质(如熔点、溶解度、溶出性质和稳定性等)及临床疗效，由于具体晶型的获得具有极大的不可预知性，所以对于同一药物的不同晶型，其理化性质也难以预知。

[0005] 中国专利CN200710094131.0公开了一种阿利沙坦酯晶型及制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，但是，该晶型存在静电现象，流动性不佳，在粉碎后尤为明显，该晶型在生产过程易产生粉尘，造成车间污染，另外也会影响后续生产中的投料和混合。

[0006] 中国专利CN200710094021.4和CN201110289695.6分别公开了不同的阿利沙坦酯制备方法，经发明人重复发现，依据所述方法得到的阿利沙坦酯晶型与中国专利CN200710094131.0公开的晶型一致。

[0007] 发明人从解决现有技术存在的不足出发，首先尝试寻找一种方法，得到了一种无静电现象、流动性好、稳定性高的阿利沙坦酯结晶，在对所得结晶进一步研究后令人惊奇的发现，所得阿利沙坦酯结晶为一种未曾报道的晶型，并具有很高的稳定性，符合后续生产的要求，该新晶型的发现为阿利沙坦酯制剂提供了更多的原料选择。

发明内容

[0008] 本发明的第一个目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿利沙坦酯结晶，该结晶具有不带静电、流动性好、稳定性高等特点。

[0009] 本发明所述阿利沙坦酯结晶的X-射线粉末衍射谱图(XRD谱图)中，在2θ角为6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在高值(5％及5％以上)，该组峰可以在重复试验中稳定出现，属于本发明新晶型的特征峰。

[0010] 所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在较高值(1.5％和
5％之间)，该组峰可能受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生波动，可重复性相对前述特征峰低。

[0011] 所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度较低(1.5％以下)，该类峰容易受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生较大波动，可重复性最低。

[0012] 通过重复实验并对所得样品进行检测，通过对所得XRD谱图的比对，发现重复实验所得样品均具有如下衍射峰，其2θ值和 值的误差范围为±0.2：

[0013]

[0014]

[0015] 所述阿利沙坦酯结晶的DSC谱图如附图3所示，具体的，该谱图显示在159±3℃处具有吸热峰。

[0016] 所述阿利沙坦酯结晶的TG谱图如附图4所示。可以看出，所述阿利沙坦酯结晶不含结晶溶剂，为非溶剂合物。

[0017] 本发明的另一目的在于提供一种阿利沙坦酯结晶的制备方法，采用混合溶剂制备，更具体的，所述制备方法包含如下步骤：

[0018] 1)将阿利沙坦酯加热溶解于由溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂中；

[0019] 2)通过降温析出晶体；

[0020] 3)将溶剂体系缓慢降温至0～15℃进一步析晶；

[0021] 4)分离、干燥得到阿利沙坦酯结晶。

[0022] 所述步骤1)中，溶剂用量以基本溶清为准；溶剂A选自C3-C4醇或其对应的乙酸酯，优选仲丁醇、异丙醇、乙酸异丙酯；溶剂B选自C5-C7链状烷烃，优选正庚烷；所述溶剂A与溶剂B的体积比为0.5～1.5:1。

[0023] 相较于现有技术公开的阿利沙坦酯晶型，本发明提供的阿利沙坦酯结晶具有更好的流动性，且无静电现象，使得产品的称量、转运更为方便，也可以有效缩短与辅料的混合时间。

[0024] 在稳定性研究过程中我们惊喜的发现，本发明所述结晶具有稳定性高的特点，具体的，在影响因素试验中，所述结晶在高温、高湿、光照条件下均可以稳定存在，无明显降解现象发生，符合储存及后续生产的要求。

[0025] 本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯结晶；进一步的，所述药物组合物含有质量百分比为0.01％到99％本发明所述的阿利沙坦酯结晶。

[0026] 本发明提供的阿利沙坦酯结晶具有流动性好、稳定性高等特点，使得其更适合于进一步制备成药物组合物，在许多方面，如制剂均匀度、稳定性等优于现有技术公开的药物组合物。具体的，所述药物组合物包含但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等，优选的，所述药物组合物为片剂，含有阿利沙坦酯结晶、崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂。所述崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂均为本领域常用的药用辅料。具体的，所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等中的一种或多种的混合物；所用崩解剂的量以本领域公知的能实现崩解效果的量为准。所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶等中的一种或多种的混合物。当加入粘合剂时，所用粘合剂的量以本领域公知的能实现粘合效果的量为准。所述填充剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙等种的一种或多种的混合物，所用填充剂的量以本领域公知的能实现填充效果的量为准。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等中的一种或多种的混合物，所用润滑剂的量以本领域公知的能实现润滑效果的量为准。

[0027] 所述药物组合物也均为本领域常用的制备方法制备得到。具体的，所述制备方法包括但不限于干法制粒、湿法制粒、直压、粉末填充、喷雾干燥、流化床制粒等。

[0028] 本发明所述阿利沙坦酯药物组合物可用于高血压及其并发症的治疗。如前所述，本发明所述阿利沙坦酯药物组合物优于现有技术公开的药物组合物，因而在用于高血压及其并发症的治疗时，具有更好的临床治疗效果和更低的用药风险，优选的，所述阿利沙坦酯药物组合物可用于轻、中度原发性高血压的治疗。所述高血压并发症指代由高血压引起的病症，包括：心脏并发症，如左心室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等；脑卒中，如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、高血压脑病等；高血压性肾损害，如进展缓慢的小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、慢性肾功能衰竭等；眼科疾病，如视网膜动脉硬化、眼底改变等。

[0029] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

[0030] 1、提供了一种新的阿利沙坦酯结晶，该结晶为一种新的阿利沙坦酯晶型，具有 无静电现象、流动性好、稳定性高等特点，为阿利沙坦酯产品的生产提供了一种新的选择。

[0031] 2、提供了一种适用于工业化生产阿利沙坦酯结晶的方法，使用该方法可以高效、稳定的制备本发明所述的阿利沙坦酯结晶。

[0032] 3、提供了一种用于高血压及其并发症治疗的阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯结晶，该药物组合物具有稳定性高的特点，提高了临床用药的安全性。

附图说明

[0033] 附图1实施例1所得阿利沙坦酯晶型XRD谱图

[0034] 附图2实施例1所得阿利沙坦酯晶型XRD谱图局部放大图

[0035] 附图3实施例1所得阿利沙坦酯晶型DSC谱图

[0036] 附图4实施例1所得阿利沙坦酯晶型TG谱图

[0037] 附图5实施例2所得阿利沙坦酯晶型XRD谱图

[0038] 附图6实施例3所得阿利沙坦酯晶型XRD谱图

[0039] 附图7实施例4所得阿利沙坦酯晶型XRD谱图

具体实施方式

[0040] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

[0041] XRD谱图采用如下设备及测试条件检测：

[0042] 检测设备：Rigaku MiniFlex 600X射线衍射仪

[0043] 测试条件：铜靶，电压40KV，电流15mA，扫描步长0.02°，扫描速度5步/分钟，角度范围：3°～60°，狭缝:Soller(inc.)2.5deg、HIS 10.0mm、DS 0.625deg、SS 13.0mm、Soller(rec.)2.5deg、RS 13.0mm

[0044] DSC谱图采用如下设备及测试条件检测：

[0045] 检测设备：德国NETZSCH公司DSC 204F1差示扫描量热仪

[0046] 检测条件：N2气氛(纯度≥99.99％，20ml/min)；扫描程序：室温～180℃[0047] 升温速率：10℃/min

[0048] TG谱图采用如下设备及测试条件检测：

[0049] 检测设备：德国NETZSCH公司TG209热重分析仪

[0050] 检测条件：气氛：空气，20mL/min；扫描程序：室温～700℃

[0051] 升温速率：10℃/min

[0052] 实施例1～4中的原料(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯)按照中国专利CN200680000397.8实施例12公开的方法制备。

[0053] 实施例1

[0054] 称取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三颈烧瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，减压蒸馏除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品。

[0055]

[0056] 向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入33ml异丙醇和66ml正庚烷，加热至76℃搅拌2h。降温至60℃后搅拌1h，再将体系缓慢冷却至0℃，继续搅拌3h。过滤，滤饼用正庚烷洗涤。
40℃下真空干燥8小时后得到15.3g阿利沙坦酯(纯度99.3％)，其XRD谱图如图1所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，其DSC谱图如图2所示。与已公开的晶体相比，所获得的晶体不存在明显的静电现象。

[0057]

[0058]

[0059] 实施例2

[0060] 称取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三颈烧瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，减压蒸馏除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；

[0061] 向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入60ml异丙醇，回流溶清后，加入50ml正庚烷，再次溶清后将搅拌降温至40℃，体系开始有晶体析出，继续搅拌1h，将体系缓慢冷却至10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，40℃下真空干燥8小时后得到14.3g阿利沙坦酯(纯度98.6％)，其XRD谱图如图5所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC谱图与实施例1一致。

[0062]

[0063]

[0064] 实施例3

[0065] 称取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三颈烧瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，减压蒸馏除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；

[0066] 向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入100ml乙酸异丙酯，回流溶清后，加入100ml正庚烷，再次溶清后将搅拌降温至60℃，体系开始有晶体析出，继续搅拌3h，将体系缓慢冷却至10℃，搅拌12h，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，40℃下真空干燥8小时后得到14.2g阿利沙坦酯(纯度98.5％)，其XRD谱图如图6所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC谱图与实施例1一致。

[0067]

[0068] 实施例4

[0069] 称取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三颈烧瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，减压蒸馏除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品。

[0070] 向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入52ml仲丁醇，回流溶清后，加入40ml正庚烷，再次溶清后将搅拌降温至55℃，体系开始有晶体析出，继续搅拌1h，将体系缓慢冷却至10℃，搅拌12h，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，45℃下真空干燥12小时后得到14.6g阿利沙坦酯(纯度97.8％)。所得产品XRD谱图如图7所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC谱图与实施例1一致。

[0071]

[0072] 实施例5

[0073] 对实施例1～4所得数据进行归纳整理。

[0074] 本领域公知，在对晶体X-射线粉末衍射情况研究时，对于稳定为强衍射的峰，其受到样品、仪器及检测条件等的影响较小，多为特征峰；而对于衍射强度越弱的峰，其受到样品、仪器及检测条件等的影响越大，则其在对应谱图中 重复出现的概率也相应越低。

[0075] 具体的，经过统计发现：所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在高值(5％及5％以上)，该组峰可以重复试验中稳定出现，属于本发明晶型的特征峰。

[0076] 所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在较高值(1.5％和
5％之间)，该组峰可能受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生波动，可重复性相对前述特征峰低。

[0077] 所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度较低(1.5％以下)，该类峰容易受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生较大波动，可重复性最低。

[0078] 更具体的，通过对实施例1～4所得样品XRD谱图的比对，发现实施例1～4的样品均具有如下衍射峰，其2θ值和 值的误差范围为±0.2：

[0079]

[0080] 实施例6

[0081] 依据专利CN200710094131.0公开的方法制备阿利沙坦酯，直接得到细小松 散的结晶粉体(简称文献结晶)，分别用固定漏斗法测定粉体休止角；用量筒敲击法测定粉体堆密度，结果如下表所示：

[0082]样品 休止角(°) 堆密度(g/ml)
实施例1 34-36 0.75
实施例2 35-37 0.73
实施例3 33-35 0.77
实施例4 35-38 0.77
文献结晶 48-53 0.51

[0083] 从以上数据可以看出，本发明制备得到的阿利沙坦酯结晶较专利CN200710094131.0公开的结晶具有更良好的流动性，体现为新晶型样品的休止角小于专利文献结晶，而堆密度大于专利文献结晶。

[0084] 实施例7

[0085] 对实施例1方法所得阿利沙坦酯结晶进行影响因素试验，采用常规方法分别考察结晶在高温、高湿及光照条件下的稳定性，结果如下表所示：

[0086] 高温试验测定结果(60℃)

[0087]时间(天) 增重(％) 总杂质(％)
0 0 0.39
5 0 0.39
10 0 0.39

[0088] 高湿试验测定结果(25℃，RH 92.5％，硝酸钾饱和溶液)

[0089]时间(天) 增重(％) 总杂质(％)
0 0 0.39
5 0 0.37
10 0 0.38

[0090] 光照试验测定结果(4500lx±500lx)

[0091]时间(天) 增重(％) 总杂质(％)

[0092]0 0 0.39
5 0 0.37
10 0 0.38

[0093] 综合上述光照试验、高湿试验、高温试验得出以下结论，实施例1方法所得的阿利沙坦酯结晶在影响因素实验各条件下性状稳定，产品纯度没有显著变化，符合储存及后续生产的要求。

[0094] 同样，在对实施例2、实施例3、实施例4所得样品进行的影响因素实验中发现，实施例2、3、4所得阿利沙坦酯晶型的光照试验、高湿试验、高温试验数据结果与实施例1方法所得结晶一致。

[0095] 实施例8

[0096] 采用以实施例1方法所得的阿利沙坦酯结晶，制备含有阿利沙坦酯的片剂。

[0097]

[0098] 将上述处方中的原料药与交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲纤维素充分混合后通过湿法制粒，干燥得到内相颗粒；将内相颗粒与微晶纤维素、硬脂酸镁混合得到药物组合物，压制后得到含有阿利沙坦酯片剂。

[0099] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。