奥拉米特包衣缓释片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种奥拉米特包衣缓释片及其制备方法，所述奥拉米特包衣缓释片，其特征在于，由骨架片和包裹在所述的骨架片外的包衣构成。本发明内层是以羟丙甲基纤维素为主材料的骨架片，外层是以尤特奇EPO为主要材料的包衣，试验证明，缓释骨架片在用尤特奇EPO材料包衣后，包衣层不仅对缓释骨架片有延缓药物释放的作用，而且还有维持血药浓度，使血药浓度在人体内平稳运行，提高了临床疗效的作用。

权利要求

1.奥拉米特包衣缓释片，其特征在于，由骨架片和包裹在所述的骨架片外的包衣构成，所述的骨架片由如下重量百分比的组分组成：各个组分的百分比之和为100％；

所述的包衣由如下重量百分比的组分组成：

各个组分的百分比之和为100％。

2.根据权利要求1所述的奥拉米特包衣缓释片，其特征在于，所述的骨架片由如下重量百分比的组分组成：所述的包衣由如下重量百分比的组分组成：

3.根据权利要求1～2任一项所述的奥拉米特包衣缓释片，其特征在于，其中，包衣为

0.8mg/cm2～1.5mg/cm2。

4.根据权利要求1～3任一项所述的奥拉米特包衣缓释片的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)骨架片的制备：将奥拉米特原料药、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖混合后，振摇，加入乙醇，制湿材，过筛网制粒，通风干燥，出料，整粒，然后加入硬脂酸镁，振摇混匀，然后压片，获得所述的缓释片素片；

(2)包衣分散液的制备：在搅拌下，将十二烷基硫酸钠加入水中，溶解后，加入硬脂酸，在搅拌速度下加入EPO，室温下搅拌，加入硬脂酸镁，搅拌，然后过筛网，获得包衣分散液；

(3)将步骤(1)的骨架片加入包衣锅，喷入包衣分散液，边喷边搅拌包衣分散液，喷毕，将获得的包衣缓释片热风吹干，冷却出料，即获得所述的奥拉米特缓释包衣片。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，将奥拉米特原料药、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖混合后，振摇10～20分钟，加入体积浓度为65～75％乙醇，制湿材，所述的乙醇的加入重量为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖总重量的15--20％，过20目筛网制粒，60～70℃下通风干燥至颗粒的水份少于3％(重量)时，出料，用20目筛网整粒，然后加入硬脂酸镁，振摇5分钟以上混匀。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，包衣分散液的制备：在搅拌下，将十二烷基硫酸钠加入水中，溶解后，加入硬脂酸，在搅拌速度为3000～4000rpm下，加入EPO，室温下搅拌10～30分钟，加入硬脂酸镁，在搅拌速度为5000～6000rpm下，搅拌5～15分钟，然后过40目筛网，获得包衣分散液；

水的重量用量为包衣分散液总重量的80～90％。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，步骤(1)的骨架片加入包衣锅，在温度为30～40℃下，喷入包衣分散液，边喷边搅拌包衣分散液，喷毕，将获得的包衣缓释片提温到55～65℃，热风吹干，冷却到30～40℃。

说明书

奥拉米特包衣缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及奥拉米特制剂。

背景技术

[0002] 奥拉米特属肝病用药，为嘌呤和嘧啶衍生物前体，可使核酸代谢平衡，有防止肝细胞坏死，纤维化作用，并能刺激肝细胞再生，活化肝实质细胞，改善白蛋白与球蛋白及血清总蛋白的水平。临床上常用于急、慢性肝炎、黄疸型肝炎、慢性肝炎肝硬化、脂肪肝和酒精肝等肝病的治疗。特别适合于非病毒性肝病的治疗，如酒精性肝炎、药物性肝炎、肝硬化、肝纤维化等等，与抗肝炎病毒药物联用，能很好的治疗病毒性肝炎，系目前抗肝病药中不可多得的一线治疗肝病用药和保肝护肝药物。由于目前临床应用的剂型是普通片，其日服次数多(日服3次)，生物利用度较低，因此将其改为缓释包衣片。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种奥拉米特包衣缓释片及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

[0004] 所述的奥拉米特包衣缓释片由骨架片和包裹在所述的骨架片外的包衣构成；

[0005] 所述的骨架片包括如下重量百分比的组分：

[0006]

[0007]

[0008] 各个组分的百分比之和为100％；

[0009] 优选的，所述的骨架片包括如下重量百分比的组分：

[0010]

[0011] 所述的包衣包括如下重量百分比的组分：

[0012]

[0013] 各个组分的百分比之和为100％；

[0014] 优选的，所述的包衣包括如下重量百分比的组分：

[0015]

[0016]

[0017] 其中，包衣为0.8mg/cm2(相当于包衣2.08mg/片)～1.5mg/cm2(相当于包衣3.9mg/片)；

[0018] 所述的奥拉米特包衣缓释片的制备方法，包括如下步骤：

[0019] (1)骨架片的制备：将奥拉米特原料药粉碎成80目以上的细粉，过80目筛，然后将羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖混合后，振摇10～20分钟，优选15分钟，加入体积浓度为65～75％，优选体积浓度为70％的乙醇，制湿材，所述的乙醇的加入重量为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖总重量的15--20％；用15～25目筛网制粒，优选20目筛网。于60～70℃下通风干燥至颗粒的水份少于3％(重量)时，出料，用15～25目筛网整粒，优选20目筛网。加入硬脂酸镁，振摇5分钟以上，优选15分钟，混匀得奥拉米特压片前干颗粒。

[0020] 然后采用本领域公知的方法，压片，获得所述的骨架片，也称为缓释片素片，素片硬度为5～7kg；

[0021] (2)包衣分散液的制备：在搅拌下，将十二烷基硫酸钠加入水中，溶解后，加入硬脂酸，在搅拌速度为3000～4000rpm下，优选3500rpm下加入EPO，室温下搅拌10～30分钟，优选20分钟，加入硬脂酸镁，在搅拌速度为5000～6000rpm下，优选5500rpm下，搅拌5～15分钟，优选10分钟，然后过30～50目，优选40目筛网，获得包衣分散液；

[0022] 水的重量用量为包衣分散液总重量的80～90％；

[0023] (3)将步骤(1)的骨架片加入包衣锅，在温度为30～40℃下，优选35℃下，喷入包衣分散液，边喷边搅拌包衣分散液。喷毕，将获得的包衣缓释片提温到55～65℃，优选60℃下，热风吹干，冷到30～40℃，优选35℃，出料，即获得所述的得奥拉米特缓释包衣片；

[0024] 本发明获得的奥拉米特缓释包衣片，通常每天服1次即可，每次3片，病情严重者每天可服2次，总数量为0.3克--0.6克/天，具体可由医师决定，以利于增加其生物利用度，维持较稳定的血药浓度以延长药效，减少给药次数，增强临床疗效，减少不良反应。

[0025] 本发明所述的奥拉米特包衣缓释片，由两部分所组成，内层是以羟丙甲基纤维素为主材料的骨架片，外层是以尤特奇EPO为主要材料的包衣，实验证明，缓释骨架片在用尤特奇EPO材料包衣后，包衣层不仅对缓释骨架片有延缓药物释放的作用，而且还有维持血药浓度，使血药浓度在人体内平稳运行，提高了临床疗效的作用。

具体实施方式

[0026] 实施例1

[0027] 处方：(1)骨架片(片重0.37g，片剂总表面积2.6cm2)：

[0028]

[0029] (2)包衣：

[0030]

[0031] 制备方法：

[0032] (1)骨架片的制备：将奥拉米特原料药粉碎成80目以上的细粉，过80目筛，然后将羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖混合后，振摇15分钟，加入体积浓度为70％的乙醇，制湿材，所述的乙醇的加入重量为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖总重量的20％；过20目筛网制粒，60℃下通风干燥至颗粒的水份少于3％(重量)时，出料，用20目筛网整粒，然后加入硬脂酸镁，搅拌5分钟，混匀；

[0033] 然后采用本领域公知的方法，压片，获得所述的骨架片，硬度为5kg；

[0034] (2)包衣分散液的制备：在搅拌下，将十二烷基硫酸钠加入水中，溶解后，加入硬脂酸，在搅拌速度为3500rpm下加入EPO，室温下搅拌20分钟，加入硬脂酸镁，在搅拌速度为6000rpm下，搅拌10分钟，然后过40目筛网，获得包衣分散液；水的重量用量为包衣分散液总重量的84％；

[0035] (3)缓释包衣片的制备：将步骤(1)的骨架片加入包衣锅，在温度为35℃下，喷入包衣分散液，边喷边搅拌包衣分散液，喷毕，将获得的包衣缓释片在60℃下，热风吹干，冷到35℃，出料，即获得所述的奥拉米特缓释包衣片；

[0036] 采用2010年中国药典片剂项下溶出度检测方法，分别于2.4.8.12.16.20.24小时后取奥拉米特缓释片素片测定释放度(以阿卡含量为准，阿卡—即4-氨基咪唑-5-甲酰胺)。用上述骨架片工艺技术连续制备3批产品，批号为：150301；150302；150303。所制的缓释片素片体外释放度结果见表(1)：

[0037] 表(1)奥拉米特缓释制剂素片累积释放度

[0038]时间 2小时 4小时 8小时 12小时 16小时 20小时 24小时 批号
释药％ 25.3％ 33.5％ 49.6％ 71.3％ 81.5％ 91％ 100％ 150301
释药％ 26.5％ 35.2％ 52％ 72.9％ 83％ 91.8％ 100％ 150302
释药％ 25.8％ 34.9％ 50.5％ 72.1％ 82.3％ 92％ 100％ 150303
                 

[0039] 用上述缓释包衣片制备工艺将上述三批骨架片包衣后检测释放度，结果见表(2)：

[0040] 表(2)奥拉米特缓释包衣片的体外释放度

[0041]时间 2小时 4小时 8小时 12小时 16小时 20小时 24小时 批号
释药％ 18.2 25.5 40.9 53.6 65.7 77.1 84.8 150301
释药％ 16.8 23.3 38.5 50.9 63.3 74.6 82.3 150302
释药％ 15.6 22.8 37.1 49.6 62.2 73.1 80.9 150303

[0042] 其中，150301批包衣0.8mg/cm2(相当于包衣2.08mg/片)；150302批包衣1.2mg/cm2(相当于包衣3.12mg/片)；150303批包衣1.5mg/cm2(相当于包衣3.9mg/片)。

[0043] 实施例2

[0044] 处方：

[0045] (1)骨架片(片重0.4g，片剂总表面积2.8cm2)：

[0046]

[0047]

[0048] (2)包衣：

[0049]

[0050] 制备方法：

[0051] (1)骨架片的制备：将奥拉米特原料药粉碎成80目的细粉，过80目筛，然后将羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖混合后，振摇10分钟，加入体积浓度为65～75％的乙醇，制湿材，所述乙醇的加入重量为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和乳糖总重量的20％；过20目筛网制粒，60℃下通风干燥至颗粒的水份少于3％(重量)时，出料，用20目筛网整粒，然后加入硬脂酸镁，振摇30分钟，混匀；

[0052] 然后采用本领域公知的方法，压片，获得所述的骨架片，即奥拉米特缓释片素片，素片硬度为7kg；

[0053] (2)包衣分散液的制备：在搅拌下，将十二烷基硫酸钠加入水中，溶解后，加入硬脂酸，在搅拌速度为3000rpm下加入EPO，室温下搅拌10分钟，加入硬脂酸镁，在搅拌速度为6000rpm下，搅拌5分钟，然后过40目筛网，获得包衣分散液；水的重量用量为包衣分散液总重量的86％；

[0054] (3)缓释包衣片的制备：将步骤(1)的骨架片加入包衣锅，在温度为40℃下，喷入包衣分散液，边喷边搅拌包衣分散液，喷毕，将获得的包衣缓释片提温到65℃，热风吹干，冷到30℃，出料，即获得所述的奥拉米特缓释包衣片；

[0055] 采用2010年中国药典片剂项下溶出度检测方法，分别于2.4.8.12.16.20.24小时后取奥拉米特缓释片素片测定释放度(以阿卡含量为准，阿卡—即4-氨基咪唑-5-甲酰胺)，以上所制的缓释片素片体外释放度结果见表(3)：

[0056] 表(3)奥拉米特基本方缓释制剂素片累积释放度

[0057]时间小时 2 4 8 12 16 20 24
释药 20.8％ 30.5％ 45％ 61.3％ 75.5％ 88.2％ 95.3％

[0058] 所制备的奥拉米特缓释包衣片的体外释放度结果见表(4)

[0059] 表(4)奥拉米特基本方包衣缓释片体外累积释放度

[0060]时间 2 4 8 12 16 20 24
释药 18.5.5％ 25.8％ 41.7％ 55.6％ 68.8％ 78.4％ 85.5％

[0061] 对比实施例1(奥拉米特普通包衣片制备)

[0062] 1.奥拉米特普通片素片制备：配方：

[0063]

[0064]

[0065] 共制成1000片，片重0.17g，Φ7mm冲模压片。

[0066] 实验操作：

[0067] 将上述奥拉米特、淀粉、糊精加入混料器中，充分混合均匀，缓缓加入热淀粉浆，边加边搅拌，制成湿材。用20目筛网制粒得奥拉米特湿颗粒，于65-75℃常压通风干燥。干燥毕，用20目筛网整粒，取样测水份＜5％得奥拉米特合格干颗粒。将奥拉米特干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ7mm冲模压片得奥拉米特普通片素片。

[0068] 2.奥拉米特普通片包衣：

[0069] 于加热器中加入40ml纯化水，加热到80℃，搅拌下缓缓加入薄膜衣包衣粉(胃溶型)6g，于80℃左右快速搅拌45分钟得奥拉米特包衣液。

[0070] 开动包衣锅，加入上述制备的奥拉米特素片，缓缓加热奥拉米特素片到45℃，控制包衣锅转速4-10转/分之间，于40-50℃之间缓缓喷入包衣液(控制喷枪压力4-6kg/cm2)。喷毕，用50℃左右热风吹干，放冷得产品奥拉米特普通包衣片。取样检测体外累积释放度，结果见表(5)。

[0071] 表(5)奥拉米特普通包衣片累积释放度

[0072]时间 2 4 6 8 10 12 14
释药％ 25.3 45.6 78.5 95.4      

[0073] 由上述表(3)、表(4)、表(5)累积释放度数据表明，奥拉米特缓释包衣片释药时间长于奥拉米特缓释素片，奥拉米特缓释素片释药时间又大大长于奥拉米特普通片，说明奥拉米特缓释片有很好的缓释作用。