一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，该方法具体为：控制导热油进口温度20℃±5℃，盐酸吉西他滨溶液进冻干箱；预冻：全速将导热油进口温度降至‑2℃维持2小时后，将导热油进口温度全速降至‑45℃，再维持4小时；预冻完成后，确认冷凝器温度降至‑45℃以下，抽极限真空；真空度达到10Pa后，用240分钟将导热油进口温度由‑45℃升至20℃，开启真空控制，调整前箱真空控制范围35±5Pa，待水迹线消失后维持4小时；板层全速升温至30℃，维持4‑6小时停止真空控制，继续维持1小时,测试15分钟内压力升高范围不超过2Pa，出箱。该方法能降低冻干成本、提高生产效率，最大增加产能。

权利要求

1.一种盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于该方法包括进箱、预冻、冷凝器降温及抽真空、两次升华干燥步骤，其特征在于：a、进箱：控制导热油进口温度20℃，盐酸吉西他滨溶液进冻干箱；

b、预冻：全速将导热油进口温度降至-2℃，在-2℃维持2小时后，将导热油进口温度全速降至-45℃，再在-45℃条件下维持4小时；

c、冷凝器降温及抽真空：预冻完成后，确认冷凝器温度降至-45℃以下，抽极限真空；

d、一次干燥：真空度达到10Pa后，用240分钟将导热油进口温度由-45℃升至20℃，开启真空控制，调整前箱真空控制范围35±1Pa，观察水迹线消失情况，待水迹线消失后维持4小时；

e、二次干燥：板层全速升温至30℃，在30℃维持4-6小时后停止真空控制。

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于所述的全速为1分钟以内将导热油温度由原温度匀速降至目标温度。

3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于步骤“e”中维持

4小时后停止真空控制。

4.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于所述的盐酸吉西他滨溶液是通过以下方法制备得到的：将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH 调节剂调节 溶液pH至2.9-3.1.得到溶液；将得到的溶液与活性炭接触，过滤，收集滤液。

5.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于所述的溶液主要成分的组成比例：盐酸吉西他滨228重量份、甘露醇200重量份、醋酸钠12.5重量份，水

115700-120300重量份。

6.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，其特征在于所述的盐酸吉西他滨溶液，每228重量份加入2.5重量份的活性炭。

说明书

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属药物制剂技术领域，涉及一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，特别涉及一种能够提高产能的注射用吉西他滨的制备方法。

背景技术

[0002] 癌症是常见多发恶性疾病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的位置不同，分为不同的癌症：如：胃癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、膀胱癌等等。盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年美国Eli Lilly公司合成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物，化学名为：2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷(β-异构体)，作用机理是阻止DNA的合成。1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家上市，1996年在美国FDA获批，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，是目前治疗晚期胰腺癌的金标准。2000年底被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已经在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。

[0003] 盐酸吉西他滨注射剂在生产过程中，原料由于过程损失需要过量投料，同时由于采用活性炭吸附，导致产品质量难以合格或者吉西他滨损失过多。现有冻干技术的冻干工艺获得的盐酸吉西他滨冻干剂存在耗时较长，导致生产周期太长、成本高的问题。

[0004] 抗肿瘤冻干粉针剂注射用盐酸吉西他滨(0.2g)现阶段冻干周期总时间约63小时，耗时长，生产效率低。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种能降低冻干成本、提高生产效率，增加最大产能的盐酸吉西他滨冻干粉针剂及制备方法。同时该盐酸吉西他滨冻干粉针剂药物稳定性好。

[0006] 发明人对影响其冻干过程的各项条件进行了探究，探索能够缩短冻干时间的新工艺。同时对管路也进行了改造，提高了产出率，降低损耗，节能同时降低了成本。

[0007] 本发明的目的是通过以下方式实现的：

[0008] 一种盐酸吉西他滨冻干剂的制备方法，包括进箱、预冻、冷凝器降温及抽真空、两次升华干燥步骤，其特征在于：

[0009] a、进箱：控制导热油进口温度20℃±5℃，盐酸吉西他滨溶液进冻干箱；

[0010] b、预冻：全速将导热油进口温度降至-2℃，在-2℃维持2小时后，将导热油进口温度全速降至-45℃，再在-45℃条件下维持4小时；

[0011] c、冷凝器降温及抽真空：预冻完成后，确认冷凝器温度降至-45℃以下，抽极限真空；

[0012] d、一次干燥：真空度达到10Pa后，用240分钟将导热油进口温度由-45℃升至20℃，开启真空控制，调整前箱真空控制范围35±10Pa，观察水迹线消失情况，待水迹线消失后维持4小时；

[0013] e、二次干燥：板层全速升温至30℃，在30℃维持4-6小时后停止真空控制。f、真空控制解除后,继续维持1小时,测试15分钟内压力升高的范围不超过2Pa,出箱。

[0014] 本发明所述的全速为1分钟以内将导热油温度由原温度匀速降至目标温度。优选为1分钟将导热油温度由原温度匀速降至目标温度。

[0015] 优选步骤“a”中控制导热油进口温度20℃。

[0016] 优选步骤“d”中调整前箱真空控制范围35±5Pa，最优选调整前箱真空控制范围35±1Pa。

[0017] 优选步骤“e”中维持4小时后停止真空控制。

[0018] 上述盐酸吉西他滨溶液是通过以下方法制备得到的：将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用PH调节剂条件溶液pH至2.9-3.1.得到溶液；将得到的溶液与活性炭接触，过滤，收集滤液。

[0019] 所述的溶液主要成分的组成比例：盐酸吉西他滨228重量份、甘露醇200重量份、醋酸钠12.5重量份，水115700-120300重量份。

[0020] 上述盐酸吉西他滨溶液，每228重量份加入2.5重量份的活性炭。

[0021] 本发明方法得到的产品在停止真空控制后，继续维持4小时后，冷冻干燥机前箱真空、泵头真空和冷凝器温度都有所下降，且前箱和后箱真空基本无波动，证明水迹线消失后维持4小时后升华干燥已经完成，测水分含量均在0.3％-0.6％，远远低于合格标准(≤2.5％)。本发明冷冻干燥时间为31-41小时。

[0022] 与现有技术比较本发明的有益效果：

[0023] (1)传统升华干燥工艺通过控制真空度方式进行冻干，主要通过外气掺入与抽出进行对流，带出水分，冻干效率低下，本发明方法通过抽极限真空，产品升华时产生的饱和蒸气压与抽真空的效率达到动态平衡，此时真空度达到10-25Pa，能够显著增加冻干效率。同时成品外观符合标准白色块状，无分层现象，制品表面结壳起皮现象明显降低。

[0024] (2)可以在无制品温度探头的情况下，以时间为关键控制点来控制是否进行冻干下一步操作，从而达到符合生产实际要求。

[0025] (3)传统工艺抗肿瘤冻干粉针剂注射用盐酸吉西他滨(0.2g)冻干周期总时间约63小时左右，本发明工艺将冻干时间最短可缩至31小时，同时冻干后制品外观与水分均较以前更佳。

[0026] (4)显著减少制注射剂瓶裂纹、塌陷、破碎及掉底，特别是破碎及掉底率仅有万分之一左右。

[0027] (5)采用分步预冻方式，显著缩短时间，提高冻干效率。

具体实施方式

[0028] 以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明：

[0029] 实施例1

[0030] 配方：见表1

[0031] 表1：注射用盐酸吉西他滨工艺处方

[0032]

[0033]

[0034] 向50L配制罐内加入约40kg注射用水将处方量的甘露醇和醋酸钠加入50L配制罐内，控制药液温度为45℃～55℃，设置搅拌转速为70％，搅拌5分钟，使完全溶解。确认甘露醇和醋酸钠完全溶解且药液温度在45℃～55℃范围内，将处方量的盐酸吉西他滨加入50L配制罐，维持搅拌转速70％，搅拌10分钟，使其完全溶解。用1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至2.9～3.1。pH值调节合格后，确认药液温度在45℃～55℃范围内。

[0035] 活性炭处理

[0036] 将经调稠的活性炭加入50L配制罐内，继续搅拌，吸附30分钟。活性炭吸附30分钟后，将药液经钛棒过滤器循环过滤3分钟后，取样检查钛棒过滤器过滤效果，应无漏炭。确认无漏炭后，将药液经钛棒过滤器过滤至150L配制罐。翻料完毕，往50L配制罐内加入约15kg水温55℃以下的注射用水，冲洗配制和循环管路后，将冲洗水经钛棒过滤器过滤至150L配制罐重复3次。往150L配制罐内补加55℃以下的注射用水至配制量115.7kg～120.3kg，保持搅拌转速为80％，继续搅拌10分钟，使药液混合均匀。从罐体取样阀取样检测含吉西他滨(C9H11F2N3O4)应为38.0mg/ml～42.0mg/ml、pH值2.9～3.1及过滤前药液的微生物限度≤5cfu/50ml。

[0037] 实施例2

[0038] 将实施例1方法制备得到的盐酸吉西他滨(0.2g)溶液按照下述方法进行冷冻干燥：

[0039] a、进箱：控制导热油进口温度20℃，盐酸吉西他滨溶液进冻干箱；

[0040] b、预冻：全速将导热油进口温度降至-2℃维持2小时后，将导热油进口温度全速降至-45℃，再维持4小时；

[0041] c、冷凝器降温及抽真空：预冻完成后，确认冷凝器温度降至-45℃以下，抽极限真空；

[0042] d、一次干燥：真空度达到10Pa后，用240分钟将导热油进口温度由-45℃升至20℃，开启真空控制，调整前箱真空控制范围35±5Pa，观察水迹线消失情况，待水迹线消失后维持4小时；

[0043] e、二次干燥：板层全速升温至30℃，维持4小时后停止真空控制。

[0044] f、真空控制解除后,继续维持1小时,测试15分钟内压力升高的范围不超过2Pa,出箱。

[0045] 实施例3

[0046] 将盐酸吉西他滨(1.0g)溶液按照下述方法进行冷冻干燥：

[0047] a、进箱：控制导热油进口温度20℃，盐酸吉西他滨溶液进冻干箱；

[0048] b、预冻：全速将导热油进口温度降至-2℃，在-2℃维持2小时后，将导热油进口温度全速降至-45℃，再在-45℃条件下维持4小时；

[0049] c、冷凝器降温及抽真空：预冻完成后，确认冷凝器温度降至-45℃以下，抽极限真空；

[0050] d、一次干燥：真空度达到10Pa后，用240分钟将导热油进口温度由-45℃升至20℃，开启真空控制，调整前箱真空控制范围35±5Pa，观察水迹线消失情况，待水迹线消失后维持4小时；

[0051] e、二次干燥：板层全速升温至30℃，维持4小时后停止真空控制。

[0052] f、真空控制解除后,继续维持1小时,测试15分钟内压力升高的范围不超过2Pa,出箱。

[0053] 对比例1

[0054] 将实施例1得到的盐酸吉西他滨溶液(0.2g)按照下述方法进行冷冻干燥：

[0055] 1、进箱：控制导热油进口温度20℃，进箱。

[0056] 2、预冻：产品进箱后关闭出料小门，开启前箱板层制冷，用195分钟将导热油进口温度降至-45℃，导热油进口温度达温后维持4小时，使制品完全冻结。

[0057] 3、冷凝器降温及抽真空：预冻完成，确认冷凝器温度降至-40℃以下，开启真空泵，抽真空，使前箱真空度降至15Pa。

[0058] 4、一次干燥：(1)开启真空控制，调整前箱真空控制范围至10-20Pa。(2)用45分钟将导热油进口温度由-45℃升至-30℃，维持1小时。(3)用60分钟将导热油进口温度由-30℃升至-20℃，维持1小时。(4)用60分钟将导热油进口温度由-20℃升至-10℃，维持1小时。(5)用30分钟将导热油进口温度由-10℃升至-5℃，并维持。(6)观察水迹线情况，待水迹线消失后，继续维持2小时。

[0059] 5、二次干燥：(1)用90分钟将导热油进口温度由-5℃升至10℃，维持4小时。(2)板层全速升温至30℃，维持3小时后停止真空控制。

[0060] 实施例所述的全速均为1分钟将导热油温度由原温度匀速降至目标温度。

[0061] 实施例2、实施例3以及对比例1质量检测结果见表1(是在室温25℃，湿度45％条件下进行测试的)：

[0062] 表1

[0063]