一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用，所述滴眼剂含有处方活性成分、凝胶基质、防腐剂、金属离子螯合剂、等渗调节剂以及注射用水，所述处方活性成分包括硫酸新霉素以及地塞米松磷酸钠，所述凝胶基质包括泊洛沙姆407以及泊洛沙姆188，所述防腐剂包括苯扎溴铵；所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；所述等渗调节剂为氯化钠。作为本发明的优选，所述滴眼剂还包括保湿剂和生物粘附材料。本发明公开的滴眼剂具有以下几个优点：(1)给药方便，药液在眼膜表面有粘附、滞留及缓释作用，可减少给药频率、减少药物流失、增加患者的顺应性；(2)制备过程简单，成本低，适合规模化生产；(3)抗菌消炎效果好，刺激性小，安全性高。

权利要求

1.一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂含有处方活性成分、凝胶基质、防腐剂、金属离子螯合剂、等渗调节剂以及注射用水，所述处方活性成分包括硫酸新霉素以及地塞米松磷酸钠，所述凝胶基质包括泊洛沙姆407以及泊洛沙姆188，所述防腐剂包括苯扎溴铵、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或几种；所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸中的一种或几种 ；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖中的一种或几种，所述滴眼剂含有如下质量分数的成分：硫酸新霉素1.0%-2.0%、地塞米松磷酸钠 0.1%-0.2%、泊洛沙姆407为 17%-22%、泊洛沙姆188 为1.0%- 3.0%、苯扎溴铵0.005%-0.015%、氯化钠0.9%、乙二胺四乙酸二钠0.05% -0.15%，其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂含有如下质量分数的成分：硫酸新霉素1.5%、地塞米松磷酸钠 0.15%、泊洛沙姆407 19%、泊洛沙姆188 

2.0%、苯扎溴铵0.01%、氯化钠0.9%、乙二胺四乙酸二钠0.1%，其余为注射用水。

3.根据权利要求1所述一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂还含有生物粘附材料，生物粘附材料为聚赖氨酸、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，按质量分数计，所述滴眼剂中含有0.3% 0.7%生物粘附材料。

~

5.根据权利要求1所述一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂还含有保湿剂，所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述一种温敏型凝胶滴眼剂，其特征在于，按质量分数计，所述滴眼剂中含有1% 3%保湿剂。

~

7.权利要求1 2任一项所述一种温敏型凝胶滴眼剂的制备方法，其特征在于，包括如下~步骤：1）按质量配比，取适量注射用水，分别加入防腐剂、等渗调节剂、金属离子螯合剂，搅拌成均匀溶液，再向溶液中加入硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠并搅拌溶解，然后将溶液在3-

5℃条件下冷却1-2h；

2）向冷却之后的溶液中加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188并搅拌混匀，然后用注射用水定容并混合均匀，将定容之后的溶液在3-5℃条件下冷却18-24h，形成无色透明且无气泡的溶液，即为温敏型凝胶滴眼剂。

8.根据权利要求7所述一种温敏型凝胶滴眼剂的制备方法，其特征在于，步骤1）还包括加入生物粘附材料和保湿剂。

9.权利要求1 6任一项所述一种温敏型凝胶滴眼剂在治疗急慢性结膜炎、角膜炎、巩膜~炎、葡萄膜炎或预防白内障、青光眼或角膜移植手术后或眼部机械或化学烧伤处理后的感染的药物制备中的应用。

说明书

一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 眼用制剂系指直接用于眼部发挥防治作用的制剂。目前临床使用的眼用制剂主要为滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶，其中滴眼剂大多数是药物的溶液剂。近年来，随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学研究的深入，发现溶液剂存在滞留时间短、生物利用度低等问题。当滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1％-10％的药物到达眼内发挥作用，需要增加给药次数来提高生物利用度或稳固疗效。另外，使用眼用溶液剂时，药物溶液易通过鼻泪管进入鼻腔和消化道被全身吸收，所以简单通过增加给药次数来提高或巩固疗效，容易诱发不良反应甚至产生全身中毒。

[0003] 眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但给药不如滴眼剂方便。温敏凝胶是凝胶中的一种，具有临界相转变温度，能够因环境温度的改变而发生膨胀、收缩的改变，因而常作为药物控释载体之一。温敏凝胶在室温时为液体状态，滴入体内后遇到高于室温时可转变为半固体凝胶。作为药物载体能粘附、滞留于眼膜表面并缓慢释放药物，可提高疗效、减少给药频率、增加患者的顺应性。但目前眼用温敏凝胶技术还不够成熟，比如制剂的刺激性控制不好而导致患者的顺应性差。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种温敏型凝胶滴眼剂，本发明的目的之二在于提供所述滴眼剂的制备方法，本发明的目的之三在于提供所述滴眼剂的应用。

[0005] 为达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

[0006] 1、一种温敏型凝胶滴眼剂，所述滴眼剂含有处方活性成分、凝胶基质、防腐剂、金属离子螯合剂、等渗调节剂以及注射用水，所述处方活性成分包括硫酸新霉素以及地塞米松磷酸钠，所述凝胶基质包括泊洛沙姆407以及泊洛沙姆188，所述防腐剂包括苯扎溴铵、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或几种；所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸中的一种或；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖中的一种或几种。

[0007] 优选的，所述滴眼剂含有如下质量分数的成分：硫酸新霉素1.0％-2.0％；地塞米松磷酸钠0.1％-0.2％；泊洛沙姆407为17％-22％、泊洛沙姆188为1.0％-3.0％、苯扎溴铵0.005％-0.015％、氯化钠0.9％、乙二胺四乙酸二钠0.05％-0.15％，其余为注射用水。

[0008] 进一步优选，所述滴眼剂含有如下质量分数的成分：硫酸新霉素1.5％；地塞米松磷酸钠0.15％；泊洛沙姆407 19％、泊洛沙姆188 2.0％、苯扎溴铵0.01％、氯化钠0.9％、乙二胺四乙酸二钠0.1％，其余为注射用水。

[0009] 优选的，所述滴眼剂还含有生物粘附材料，生物粘附材料为聚赖氨酸、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或几种。

[0010] 进一步优选的，所述滴眼剂中含有0.3％～0.7％生物粘附材料。

[0011] 优选的，所述滴眼剂还含有保湿剂，所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。

[0012] 进一步优选的，所述滴眼剂中含有1％～3％保湿剂。

[0013] 2、所述一种温敏型凝胶滴眼剂的制备方法，包括如下步骤：

[0014] 1)按质量配比，取适量注射用水，分别加入防腐剂、等渗调节剂、金属离子螯合剂，搅拌成均匀溶液，再向溶液中加入硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠并搅拌溶解，然后将溶液在3-5℃条件下冷却1-2h；

[0015] 2)向冷却之后的溶液中加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188并搅拌混匀，然后用注射用水定容并混合均匀，将定容之后的溶液在3-5℃条件下冷却18-24h，形成无色透明且无气泡的溶液，即为温敏型凝胶滴眼剂。

[0016] 优选的，步骤1)还包括加入生物粘附材料和保湿剂。

[0017] 3、所述一种温敏型凝胶滴眼剂在治疗急慢性结膜炎、角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎或预防白内障、青光眼或角膜移植手术后或眼部机械或化学烧伤处理后的感染中的应用。

[0018] 硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素，对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)、棒状杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属等活性差。大量临床试验表明硫酸新霉素全身用药有显著的肾毒性和耳毒性，故目前仅限于口服或局部应用，而局部应用主要用于眼部感染性炎症的治疗。

[0019] 地塞米松磷酸钠属肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等作用，主要用于细菌感染和过敏性疾病，硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠联合使用，有助于提高抗菌消炎效果及减少黏膜炎性反应等，发挥对因对症的综合治疗作用。

[0020] 泊洛沙姆类聚合物其结构为聚氧乙烯-聚氧丙醚嵌段共聚物，两端为亲水性聚氧乙烯链段，中间为疏水性聚氧丙烯嵌段，温度升高时，聚氧丙烯嵌段逐渐失水聚集，缔结成胶束结构的疏水内核，当温度达到临界值时，胶束互相缠结定向排列形成凝胶。其水凝胶有明显的浓度依赖性，且凝胶转变温度随聚合物浓度增加而降低，当浓度低于一定值时，溶液将失去胶凝能力。泊洛沙姆188为泊洛沙姆407的类似物，其区别在于泊洛沙姆188的结构含更高比例的亲水性聚氧乙烯片段，将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188按一定比例联合使用，可有效调节前者形成的凝胶转变温度，得到具有适宜凝胶温度的载体。

[0021] 添加的保湿剂，可防止亲水性凝胶在贮藏环境中失水，增加滴眼剂稳定性；也增加滴眼后眼睛的舒适度，提高病人顺应性。

[0022] 添加的生物粘附材料，可增加凝胶滴眼剂的黏度和粘附性，以防止温敏滴眼剂在未完全由液态转变为半固态情况下的流失，也可在眨眼条件下维持药物粘附眼膜，延长药物在眼膜上的滞留时间。

[0023] 本发明的有益效果在于：本发明公开的一种温敏型凝胶滴眼剂，具有依据体内外不同的温度发生相转化的特点，体外以液体形式存在，滴入眼内即转为半固体凝胶。此类剂型在使用前呈液态，滴入眼内后呈具有一定黏度的半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度低的问题，也克服了普通眼用凝胶剂缺乏良好铺展性、剂量不易控制等问题。本发明公开的滴眼剂具有以下几点优点：(1)给药方便，药液在眼膜表面有粘附、滞留及缓释作用，可减少给药频率、减少药物流失、增加患者的顺应性；(2)制备过程简单，成本低，适合规模化生产；(3)抗菌消炎效果好，刺激性小，安全性高。

具体实施方式

[0024] 下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0025] 实施例1 硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠温敏型凝胶滴眼剂Ⅰ

[0026] 取处方量约70％的注射用水，分别加入0.01％苯扎溴铵、0.9％氯化钠、0.1％乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解；再加入1.5％硫酸新霉素、0.15％地塞米松磷酸钠，搅拌溶解，置3-5℃环境下冷却1-2h；加入19％泊洛沙姆407和2％泊洛沙姆188，搅拌混匀，用注射用水定容至规定容量，混匀，置3-5℃环境下冷却18-24h，直至形成澄明无气泡的溶液。其中各组分重量百分数如下表所示：

[0027]组分 重量百分数(％)
硫酸新霉素(主药) 1.5
地塞米松磷酸钠(主药) 0.15
泊洛沙姆407(温敏型亲水材料) 19
泊洛沙姆188(温敏型亲水材料) 2
苯扎溴铵(防腐剂) 0.01
氯化钠(等渗调节剂) 0.9
EDTA-2Na(金属离子螯合剂) 0.1
注射用水(加至) 100ml

[0028] 质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.04；在室温下呈液体，加热至35.3℃液体变为均匀、细腻的半固体；硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠的鉴别反应为阳性；硫酸新霉素含量为标示量的99.7％，地塞米松磷酸钠含量为标示量的99.8％；460min凝胶内硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠累计释放量均达到70％以上。

[0029] 实施例2 硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠温敏型凝胶滴眼剂Ⅱ

[0030] 取处方量约70％的注射用水，分别加入0.01％苯扎溴铵、0.9％氯化钠、0.1％乙二胺四乙酸二钠、0.5％透明质酸钠(分子量11000Da)、2％甘油；再加入1.5％硫酸新霉素，0.15％地塞米松磷酸钠，搅拌溶解后，置3-5℃环境下冷却1-2h；加入18％的泊洛沙姆407和
1％的泊洛沙姆188，搅拌混匀，用注射用水定容至规定容量，混匀，置3-5℃环境下冷却18-
24h，直至形成透明无气泡的溶液。其中各组分重量百分数如下表所示：

[0031]

[0032] 质量检查：本品为无色澄明液体，pH为5.97；在室温下呈液体，加热至35.8℃液体变为均匀、细腻的半固体；硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠的鉴别反应为阳性；硫酸新霉素含量为标示量的99.9％，地塞米松磷酸钠含量为标示量的101.2％；490min凝胶内硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠累计释放量均达到70％以上。

[0033] 实施例3 硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠眼用温敏凝胶滴眼剂Ⅲ

[0034] 取处方量约70％的注射用水，分别加入0.08％山梨酸、0.9％氯化钠、0.1％乙二胺四乙酸二钠、0.5％聚赖氨酸、2.0％丙二醇，搅拌溶解；再加入1.5％硫酸新霉素、0.15％地塞米松磷酸钠，搅拌溶解后，置3-5℃环境下冷却1-2h；加入20％泊洛沙姆407和1％泊洛沙姆188，搅拌混匀，用注射用水定容至规定容量，混匀，置3-5℃环境下冷却18-24h，直至形成透明无气泡的溶液。其中各组分重量百分数如下表所示：

[0035]组分 重量百分数(％)
硫酸新霉素(主药) 1.5
地塞米松磷酸钠(主药) 0.15
泊洛沙姆407(温敏型亲水材料) 20
泊洛沙姆188(温敏型亲水材料) 1
山梨酸(防腐剂) 0.08
氯化钠(等渗调节剂) 0.9
EDTA-2Na(金属离子螯合剂) 0.1
丙二醇(保湿剂) 2.0
聚赖氨酸(生物粘附材料) 0.5
注射用水(加至) 100ml

[0036] 质量检查：本品为无色澄明液体，pH为6.05；在室温下呈液体，加热至35.1℃液体变为均匀、细腻的半固体；硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠的鉴别反应为阳性；硫酸新霉素含量为标示量的98.6％，地塞米松磷酸钠含量为标示量的98.9％；480min凝胶内硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠累计释放量均达到70％以上。

[0037] 实施例4 对兔眼损伤金黄色葡球菌性结膜炎的治疗作用

[0038] 将金黄色葡萄球菌于实验前1天接种于血琼脂培养基上，37℃培养18h后，用生理盐水稀释成金黄色葡萄球菌3×109个/mL，备用。

[0039] 取眼睛无疾病的健康新西兰兔18只，用无菌9号针头于兔下眼睑结膜划十字痕，以划破为宜。轻拉眼睑成小杯形，用0.25mL注射器向结膜伤痕滴注0.1mL上述金黄色葡萄球菌液(3×109个/mL)。感染24h后，按每只兔眼炎症程度分级，随机分为3组，分别为空白对照组、阳性对照组、试验组。空白对照组给予生理盐水，每天滴眼3次，每次1滴，连续给药3天；阳性对照组给予复方硫酸新霉素滴眼液(含0.5％硫酸新霉素和0.05％地塞米松磷酸钠)，每天滴眼3次，每次1滴，连续给药3天；试验组给予实施例1“温敏型凝胶滴眼剂Ⅰ”，每天滴眼
1次，每次1滴，连续给药3d。

[0040] 组织病理学观察：在试验后的第4天，处死家兔，每只家兔取一只眼结膜组织作病理学观察。所有实验数据均以 表示，采用验t检验比较两组间的差异性。

[0041] 试验结果如表1所示：

[0042] 表1温敏型凝胶滴眼剂对人工感染金葡菌性结膜炎的治疗效果(n＝6)[0043]组别 扩张充血 水肿 炎性细胞浸润 坏死
空白对照组 1.93±0.27 1.93±0.27 + -
阳性对照组 0.72±0.32* 0.72±0.32* 0～+ -
试验组 0.76±0.41* 0.76±0.41* 0～+ -

[0044] 注：与空白组比*P<0.01

[0045] 由表1可看出，与空白对照组比较，试验组及阳性对照组家兔眼的扩张充血、水肿状况均有明显改善(P＜0.01)，炎性细胞浸润也有所减轻；上述观察指标比较，试验组与阳性对照组之间差异不显著(P＞0.05)。结果表明，硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠组合的普通滴眼液与温敏型凝胶滴眼剂对人工感染细菌性结膜炎均有良好治疗效果，但其普通滴眼液需每天滴眼3次，而温敏型凝胶滴眼剂只需每天滴眼1次。

[0046] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。