一种医药中间体吩噻嗪类化合物的合成方法

摘要

本发明涉及种可用作医药中间体的下式(III)所示吩噻嗪类化合物的合成方法,所述方法包括:室温下,向有机溶剂中加入下式(I)化合物、式(II)化合物、催化剂、配体、碱和助剂,升温至70‑90℃并搅拌反应7‑10小时,反应完毕后经后处理,从而得到所述式(III)化合物,其中,R、R各自独立地选自H、C‑C烷基、C‑C烷氧基或卤素;X为卤素。所述方法通过合适反应物的使用,以及催化剂、配体、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同促进,从而可以高产率得到目的产物,具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

权利要求

1.一种下式(III)所示吩噻嗪类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、式(II)化合物、催化剂、配体、碱和助剂，升温至70-90℃并搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；

X为卤素；

所述催化剂为摩尔比1:3-4的有机铁化合物与四羰基镍的混合物；其中，所述有机铁化合物为1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁；

所述配体为下式的L1，

所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；

所述助剂为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐；

所述有机溶剂为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺与氯苯的混合物。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为

1:0.1-0.2。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:

0.08-0.14。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-

1.6。

6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。

说明书

一种医药中间体吩噻嗪类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含杂原子的稠环类化合物的合成方法，更特别地涉及一种医药中间体吩噻嗪类化合物的合成方法，属于医药中间体合成和有机化学合成技术领域。

背景技术

[0002] 吩噻嗪结构在有机化学、生命科学、材料科学等领域占有十分重要的地位。据报道，目前有超过5千个吩噻嗪列化合物，并且大部分展示了良好的生物活性，例如可作为抗精神病药、抗肿瘤药，以及用于止吐、止痒等。

[0003] 正是由于吩噻嗪类化合物的如此重要的用途和应用前景，其合成方法的研究受到了人们的普遍重视。

[0004] 迄今为止，现有技术中已经报道了多种有关吩噻嗪类化合物的合成方法，作为例举如下所示：

[0005] Ma Dawei等(“Assembly of Substituted Phenothiazines by a Seq uentially Controlled CuI/l-Proline-Catalyzed Cascade C-S and C-N B ond Formation”,Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,1291-1294)报道了一种CuI/L-脯氨酸催化的连续的C-S键、C-N键的构筑反应，成功制备得到吩噻嗪类化合物，其反应式如下：

[0006]

[0007] Zeng Qingle等(“Synthesis of phenothiazines via ligand-free CuI-catalyzed cascade C-S and C-N coupling of aryl ortho-dihalides and ortho-aminobenzenethiols”,Chem.Commun.,2012,48,5367-5367)报道了一种CuI/碱催化的制备吩噻嗪类化合物的方法，其反应式如下：

[0008]

[0009] 如上所述，现有技术中公开了合成吩噻嗪类化合物的多种方法，但这些方法仍存在一定的缺陷，例如产物产率较低、反应工序复杂等，因此对于吩噻嗪类化合物的合成方法，仍存在继续研究的必要。

[0010] 本发明提供了一种吩噻嗪类化合物的合成方法，该方法采用特定的反应物和综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为吩噻嗪类化合物的合成提供了全新的方法，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

发明内容

[0011] 为了克服上述所指出的缺陷以及寻求吩噻嗪类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示吩噻嗪类化合物的合成方法，

[0013]

[0014] 所述方法包括：室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、式(II)化合物、催化剂、配体、碱和助剂，升温至70-90℃并搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，

[0015]

[0016] 其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；

[0017] X为卤素。

[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。

[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。

[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比1:3-4的有机铁化合物四羰基镍的混合物。

[0022] 其中，所述有机铁化合物为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁或1,1'-二溴二茂铁中的任意一种，最优选为1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁。

[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式的L1或L2，

[0024]

[0025] 所述配体最优选为L1。

[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、乙醇钠、二乙醇胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或三甲胺中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐。

[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与氯苯的混合物。

[0029] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。

[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。

[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂(以两种组分的总摩尔数计)的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。

[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.08-0.14，例如可为:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。

[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.3或1:1.6。

[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。

[0035] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，向反应混合物中加入去离子水充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤2-3次，分出有机相并合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱分离，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。

[0036] 综上所述，本发明提供了一种吩噻嗪类化合物的合成方法，所述方法通过合适反应物的使用，以及催化剂、配体、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同促进，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

具体实施方式

[0037] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0038] 实施例1

[0039]

[0040] 室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与氯苯的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为5mmol 1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁与15mmol四羰基镍的混合物)、8mmol配体L1、160mmol碱DABCO和
10mmol助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐，然后升温至70℃并在该温度下搅拌反应10小时；

[0041] 反应结束后，向反应混合物中加入去离子水充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤2-3次，分出有机相并合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱分离，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.8％。

[0042] 1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.59(brs,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,2.2 Hz,1H),6.68(d,J＝2.2 Hz,1H),6.64-6.61(m,2H),6.60-6.58(m,1H),3.66(s,
3H)。

[0043] 实施例2

[0044]

[0045] 室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺

[0046] (DMF)与氯苯的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为2mmol 1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁与8mmol四羰基镍的混合物)、14mmol配体L1、100mmol碱DABCO和20mmol助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐，然后升温至
90℃并在该温度下搅拌反应7小时；

[0047] 反应结束后，向反应混合物中加入去离子水充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤2-3次，分出有机相并合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱分离，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.2％。

[0048] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),6.81-6.72(m,2H),6.67-6.55(m,4H),3.68(s,3H),2.15(s,3H)。

[0049] 实施例3

[0050]

[0051] 室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与氯苯的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3.3mmol 1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁与11.7mmol四羰基镍的混合物)、11mmol配体L1、130mmol碱DABCO和15mmol助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐，然后升温至80℃并在该温度下搅拌反应8小时；

[0052] 反应结束后，向反应混合物中加入去离子水充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤2-3次，分出有机相并合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱分离，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.4％。

[0053] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.34(s,1H),6.80-6.71(m,4H),6.57(d,J＝8.0Hz,2H),2.10(s,6H)。

[0054] 实施例4

[0055]

[0056] 室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与氯苯的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、190mmol上式(II)化合物、13.5mmol催化剂(为3mmol 1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁与10.5mmol四羰基镍的混合物)、13mmol配体L1、150mmol碱DABCO和12mmol助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐，然后升温至85℃并在该温度下搅拌反应9小时；

[0057] 反应结束后，向反应混合物中加入去离子水充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤2-3次，分出有机相并合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱分离，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.6％。

[0058] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.95(s,1H),6.95-6.88(m,2H),6.84-6.77(m,2H),6.67(s,2H)。

[0059] 实施例5-20

[0060] 实施例5-8：除将催化剂中的1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁替换为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。

[0061] 实施例9-12：除将催化剂中的1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁替换为1,1'-二溴二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。

[0062] 实施例13-16：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。

[0063] 实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分四羰基镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。

[0064] 结果见下表1。

[0065] 表1

[0066]

[0067] 由此可见，只有使用1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁与四羰基镍的混合物作为催化剂时，才能取得实施例1-4的优异产物产率。而当使用任何单一组分时，均导致产率有显著的降低(尤其是仅仅使用四羰基镍时)。还可以看出，在所有的有机铁化合物中，1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁的效果要优于其它有机铁化合物。

[0068] 实施例21-28

[0069] 实施例21-24：除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。

[0070] 实施例25-28：除将有机配体L1省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。

[0071] 结果见下表2。

[0072] 表2

[0073]

[0074] 由此可见，配体L1虽然与L2结构比较接近，但其效果要显著优于L2，这证明配体结构的微小改变都可导致效果产生了不可预测的改变。还可以看出，当不使用L1或L2时，产率降低至82％左右，降低更为显著。

[0075] 实施例29-52

[0076] 实施例29-32：除将碱DABCO替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。

[0077] 实施例33-36：除将碱DABCO替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。

[0078] 实施例37-40：除将碱DABCO替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。

[0079] 实施例41-44：除将碱DABCO替换为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。

[0080] 实施例45-48：除除将碱DABCO替换为二异丙基氨基锂(LDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。

[0081] 实施例49-52：除将碱DABCO替换为三甲胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。

[0082] 结果见下表3。

[0083] 表3

[0084]

[0085] 由此可见，对于碱而言，DABCO具有最好的效果，而三甲胺、DBU和NaOH相对效果较差。

[0086] 实施例53-56

[0087] 除省略掉助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。

[0088] 发现实施例53-56的产物产率为86.5-87.7％，相对于实施例1-4降低了约7-9个百分点，这证明助剂1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐的使用，可以显著地改善最终的产物产率，取得了意想不到的技术改善。

[0089] 实施例57-64

[0090] 实施例57-60：除将有机溶剂替换为单一组分DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。

[0091] 实施例61-64：除将有机溶剂替换为单一组分氯苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。

[0092] 结果见下表4。

[0093] 表4

[0094]

[0095] 由此可见，当使用单一溶剂组分时，产物产率要明显低于使用DMF+氯苯的混合物时的效果，这证明当使用复合溶剂时能够进一步改善反应效果。

[0096] 综上所述，本发明提供了一种吩噻嗪类化合物的合成方法，所述方法通过合适反应物的使用，以及催化剂、配体、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同促进，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

[0097] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。