一种石蒜碱类似物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种石蒜碱类似物及其制备方法，是以炔丙醇和喹啉酮为原料，在质子酸和Lewis acid催化剂的作用下，在温和的条件下制备具有抗炎、抗病毒、抗疟疾、抑制乙酰胆碱酯酶、保护心血管以及诱导肿瘤细胞凋亡等多种作用的石蒜碱类似物。本发明制备方法操作简单，原料易得，条件温和，并得到良好的收率，具有广泛的应用前景。

权利要求

1.一种石蒜碱类似物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①将0.5 mmol 炔丙醇化合物和0.25 mmol喹啉化合物和0.05 mmol的H+催化剂溶解在

10 mL溶剂中，于110-130 ℃下回流反应12-24 h，反应结束后，停止反应，反应生成中间体

3，反应式如下：

②等反应冷却至室温，再加入0.025 mmol的AgOTf，在90-100 ℃下回流反应0.5-2 h，反应结束后，冷却至室温，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到石蒜碱类似物4，反应式如下： ；

其中，化合物1、2、3、4中：

R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

R2选自H、Br中的一种；

TMS为三甲基硅；

AgOTf为三氟甲基磺酸银。

2.一种石蒜碱类似物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①将0.5 mmol 炔丙醇化合物和0.25 mmol喹啉化合物溶解在10 mL溶剂中，再加入

0.05 mmol的H+催化剂，于110-130 ℃下回流反应12-24 h，反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到中间体3，反应式如下：；

②将中间体3溶解在10 mL溶剂中，再加入0.025 mmol的AgOTf，在90-100 ℃下回流反应0.5-2 h，反应结束后，冷却至室温，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到石蒜碱类似物

4，反应式如下：

 ；

其中，化合物1、2、3、4中：

R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

R2选自H、Br中的一种；

 TMS为三甲基硅；

AgOTf为三氟甲基磺酸银。

3.根据权利要求1或2所述的石蒜碱类似物的制备方法，其特征在于：步骤①和步骤②中所述的溶剂是甲苯、氯苯中的一种；步骤①H+催化剂是PTSA、三氟乙酸中的一种，其中PTSA为对甲基苯磺酸。

说明书

一种石蒜碱类似物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及碱类似物，具体是一种石蒜碱类似物及其制备方法。

背景技术

[0002] 肿瘤是严重危害人类健康和生存质量的疾病，就当前的医疗水平，对于晚期肿瘤患者的治疗还是以化疗和放疗为主，但是该治疗方法的毒副作用极大，给患者带来了极大的痛苦。石蒜碱是从天然植物中提取具有抑制肿瘤细胞生长的高效低毒的化合物，不仅能抑制肿瘤细胞，且具有高效低毒的优点。

[0003] 目前，石蒜碱及其类似物的制备需要经过多步步骤才能完成，制备过程需要消耗大量的溶剂及催化剂等，而且存在区域选择性的问题，因此石蒜碱类似物的制备是亟待解决的问题。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种石蒜碱类似物及其制备方法，是以炔丙醇和喹啉酮为原料，在质子酸和Lewis acid催化剂的作用下制备具有抗炎、抗病毒、抗疟疾、抑制乙酰胆碱酯酶、保护心血管以及诱导肿瘤细胞凋亡等多种作用的石蒜碱类似物。

[0005] 实现本发明目的的技术方案是：

[0006] 一种石蒜碱类似物，具有如4所示结构通式：

[0007]

[0008] 其中，R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

[0009] R2选自H、Br中的一种。

[0010] 上述石蒜碱类似物4的结构通式所表示的具体类似物如下所示：

[0011]

[0012]

[0013] 所述石蒜碱类似物的制备方法有两种：

[0014] 第一种制备方法，包括以下步骤：

[0015] ①将0.5mmol炔丙醇化合物和0.25mmol喹啉化合物和0.05mmol的H+催化剂溶解在10mL溶剂中，于110-130℃下回流反应12-24h,反应结束后，停止反应，反应生成中间体3，反应式如下：

[0016]

[0017] ②等反应冷却至室温，再加入0.025mmol的AgOTf，在90-100℃下回流反应0.5-2h，反应结束后，冷却至室温，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到石蒜碱类似物4，反应式如下：

[0018]

[0019] 其中，化合物1、2、3、4中：

[0020] R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

[0021] R2选自H、Br中的一种；

[0022] TMS为三甲基硅；

[0023] AgOTf为三氟甲基磺酸银。

[0024] 第二种制备方法，包括以下步骤：

[0025] ①将0.5mmol炔丙醇化合物和0.25mmol喹啉化合物溶解在10mL溶剂中，再加入0.05mmol的H+催化剂，于110-130℃下会回流反应12-24h,反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到中间体3，反应式如下：

[0026]

[0027] ②将中间体3溶解在10mL溶剂中，再加入0.025mmol的AgOTf，在90-100℃下回流反应0.5-2h，反应结束后，冷却至室温，经减压抽滤除去溶剂，柱层析分离得到石蒜碱类似物4，反应式如下：

[0028]

[0029] 其中，化合物1、2、3、4中：

[0030] R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

[0031] R2选自H、Br中的一种；

[0032] TMS为三甲基硅；

[0033] AgOTf为三氟甲基磺酸银。

[0034] 上述两种制备方法中，步骤①和步骤②中所述的溶剂可以是甲苯、氯苯中的一种；步骤①H+催化剂可以是PTSA、三氟乙酸中的一种，其中PTSA为对甲基苯磺酸。R1和R2在反应过程中位置不变。

[0035] 制备方法一和制备方法二的区别在于：方法一采用“一锅法”完成石蒜碱类似物的制备，而方法二是分步完成石蒜碱类似物的制备。

[0036] 本发明利用简单的化合物在温和的条件下制备了石蒜碱类似物，该类似物是中草药中具有生理和药理活性的重要组分，具有抗炎、抗病毒、抗疟疾、抑制乙酰胆碱酯酶、保护心血管以及诱导肿瘤细胞凋亡等多种作用。本发明制备方法操作简单，原料易得，条件温和，并得到良好的收率，具有广泛的应用前景。

具体实施方式

[0037] 本发明石蒜碱类似物，具有如4所示结构通式：

[0038]

[0039] 其中，R1选自H、Me、Cl、Br中的一种，其中Me为甲基；

[0040] R2选自H、Br中的一种。

[0041] 上述石蒜碱类似物4的结构通式所表示的具体类似物如下所示：

[0042]

[0043] 实施例1

[0044] 石蒜碱类似物4aa的制备方法一，步骤如下:

[0045] ①将0.5mmol(102.0mg)的1-苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3aa(R1＝H，R2＝H)。

[0046] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下反应0.5h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4aa 35.90mg，产率为70％。

[0047] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.55–7.48(m，4H)，7.44–7.37(m，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.77(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.3，135.3，133.4，132.9，129.6，128.6，127.7，127.1，123.8，
121.9，120.8，120.3，117.0，34.0，24.4，13.5。

[0048] 石蒜碱类似物4aa的制备方法二，步骤如下:

[0049] ①将0.5mmol(102.0mg)的1-苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，停止反应。用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到中间体3aa(R1＝H，R2＝H)。

[0050] ②将中间体3aa溶解在10mL甲苯中，再加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下回流反应0.5h，反应结束后，冷却至室温，经减压抽滤除去溶剂，1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到化合物4aa134.7mg，产率68.2％。

[0051] 对化合物4aa1进行分析，其波谱特性与化合物4aa相同。

[0052] 实施例2

[0053] 石蒜碱类似物4bb的制备步骤如下:

[0054] ①封管中加入0.05mmol(5.7mg)的三氟乙酸、0.5mmol(109.1mg)1-对甲苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，加入3mL甲苯溶解，在110℃下回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3bb(R1＝Me，R2＝H)。

[0055] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下反应1h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4bb 39.89mg，产率为73％。

[0056] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝7.9Hz，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，3.29(s，2H)，3.05(s，2H)，2.77(d，J＝1.1Hz，3H)，2.46(s，3H)
13
；C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.3，136.9，135.3，132.7，130.4，129.4，129.4，127.8，123.7，
121.8，120.7，120.2，117.1，34.0，24.4，21.3，13.5。

[0057] 实施例3

[0058] 石蒜碱类似物4cc的制备步骤如下:

[0059] ①将0.5mmol(119.0mg)1-对氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL氯苯中，在130℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3cc(R1＝Cl，R2＝H)。

[0060] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反应2h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4cc 33.92mg，产率为61％。

[0061] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52–7.46(m，2H)，7.45–7.41(m，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.3，135.3，133.1，131.9，130.9，
128.9，127.3，123.9，121.0，120.7，120.4，116.7，100.0，34.0，24.3，13.4。

[0062] 实施例4

[0063] 石蒜碱类似物4dd的制备步骤如下:

[0064] ①将0.5mmol(119.0mg)1-邻氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3dd(R1＝Cl，R2＝H)。

[0065] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反应1h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4dd 29.51mg，产率为55％。

[0066] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(tt，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.40–7.37(m，3H)，7.21–7.14(m，2H)，7.11(d，J＝6.9Hz，1H)，3.33–3.27(m，2H)，3.09–3.04(m，2H)，2.62(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.3，135.1，134.2，132.3，132.0，130.0，129.1，126.7，123.6，
120.7，120.2，119.7，117.3，33.9，24.4，13.8。

[0067] 实施例5

[0068] 石蒜碱类似物4ee的制备步骤如下:

[0069] ①将0.5mmol(119.0mg)1-对溴苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3ee(R1＝Br，R2＝H)。

[0070] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反应2h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4ee 38.13mg，产率为60％。

[0071] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(t，J＝23.5Hz，2H)，7.42–7.31(m，3H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，
3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.3，135.3，133.0，132.4，131.9，131.2，127.3，123.9，
121.2，121.0，120.8，120.4，116.7，34.0，24.3，13.5。

[0072] 实施例6

[0073] 石蒜碱类似物4ff的制备步骤如下:

[0074] ①将0.5mmol(119.0mg)1-邻氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(56.23mg)6-溴-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3ff(R1＝Cl，R2＝Br)。

[0075] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反应2h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4ff 35.62mg，产率为53％。

[0076] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(dt，J＝6.0，3.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.3，3.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.28(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.3Hz，1H)，3.28(d，J＝0.7Hz，
2H)，3.06(d，J＝3.4Hz，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ167.8，135.4，134.6，
133.8，132.3，131.5，130.1，129.4，129.0，126.9，123.6，121.9，120.1，118.9，116.9，33.6，
24.2，13.8。

[0077] 实施例7

[0078] 石蒜碱类似物4gg的制备步骤如下:

[0079] ①0.5mmol(119.0mg)1-对氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇及0.25mmol(56.23mg)6-溴-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反应24h，反应结束后，停止反应，生成中间体3gg(R1＝Cl，R2＝Br)。

[0080] ②待反应冷却至室温，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反应2h。待反应结束后，经减压抽滤除去溶剂，用1:20(体积比)的乙酸乙酯/石油醚柱层析分离得到石蒜碱类似物4gg 36.56mg，产率为54％。

[0081] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59–7.49(m，4H)，7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，3.27(dt，J＝13
21.5，7.5Hz，2H)，3.04(dt，J＝22.8，7.3Hz，2H)，2.72(d，J＝15.9Hz，3H)；C NMR(126MHz，CDCl3)δ167.7，135.2，134.0，133.8，132.7，129.5，128.8，127.5，123.7，121.9，121.3，
119.8，117.0，33.7，24.1，13.5。