一种生物降解高分子可吸收止血海绵及其制备方法

摘要

本发明提供一种生物降解高分子可吸收止血海绵，所述的止血海绵为聚乳酸、聚ε‑己内酯和聚乙二醇嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物的通式为A‑B‑C‑B‑A或B‑A‑C‑A‑B；其中A为PLA，B为PCL，C为PEG。本发明具有如下技术效果：1）止血材料由嵌段共聚物组成，组成均一，性能更稳定，在发泡制备多孔海绵过程中不会存在共混物因相容性的差异而出现分相析出的现象。由于止血材料是通过两次开环聚合制备的嵌段共聚物，其性能容易调控。2）制备过程中不使用异氰酸酯作为扩链剂或交联剂，通过两次聚合反应直接制备弹性好的嵌段型生物降解高分子可吸收止血海绵材料。3）制备过程在非真空条件下以氮气或氩气为保护气体进行本体聚合反应，反应条件温和，容易实现。

权利要求

1.一种生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，所述的生物降解高分子可吸收止血海绵为聚乳酸、聚ε-己内酯和聚乙二醇嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物的通式为A-B-C-B-A或B-A-C-A-B；其中A为PLA，B为PCL，C为PEG；嵌段共聚物的重均分子量为2000-80000，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：

1）将PEG加热熔融，加入丙交酯或ε-已内酯，在保护气体中由催化剂催化下进行第一次开环聚合反应，加入ε-已内酯或丙交酯，在保护气氛中由催化剂催化进行第二次开环聚合反应，得到嵌段共聚物；

如前面加入丙交酯，后面加入ε-已内酯，则得到嵌段共聚物：聚（ε-已内酯）-聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-聚（ε-已内酯）；

如前面加入ε-已内酯，后面加入丙交酯，则得到嵌段共聚物：聚丙交酯-聚（ε-已内酯）-聚乙二醇-聚（ε-已内酯）-聚丙交酯；

2）将步骤1）制得的嵌段共聚物溶于溶剂，通过冷冻干燥或溶剂挥发致孔，制备止血海绵。

2.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇的重均分子量Mw为600-20000。

3.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的丙交酯为L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的保护气体为氮气、氩气中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的开环聚合反应催化剂为辛酸亚锡。

6.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇、丙交酯、ε-已内酯的质量比为1:（0.5-10）:（0.5-10）。

7.根据权利要求5所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的辛酸亚锡的质量浓度为0.1wt%-50ppm。

8.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的第一次开环聚合反应温度为100-170℃，反应时间为1-72小时。

9.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的第二次开环聚合反应温度为100-150℃，反应时间为12-72小时。

10.根据权利要求1所述的生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。

说明书

一种生物降解高分子可吸收止血海绵及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种生物降解高分子可吸收止血海绵及其制备方法，属于可吸收生物医用高分子材料领域。

背景技术

[0002] 耳鼻喉鼻腔、耳道、鼻窦、颅底，妇科宫颈、宫腔，消化科消化道等管腔的外科手术在全球范围内非常广泛，这些管腔的外科手术因其范围小、血管丰富、位置深等诸多原因不能通过缝扎止血，只能通过止血海绵的填塞止血。因此，用于这些部位的止血材料引起了人们的广泛关注。

[0003] 纵观止血材料的发展，经历了以下四个阶段：一是非降解材料，以凡士林油纱条为代表，其制作简单，通过压迫填塞止血。这类止血材料的止血效果不佳，并且材料非降解，易和血痂粘连，在取出的过程中容易导致血痂脱落，造成再次出血。二是非降解的水凝胶类材料，以PVA为代表，这类水凝胶吸血性能好，但由于非降解，同样存在取出过程中引发再次出血的问题。三是可降解天然高分子材料，以聚多糖如淀粉、海藻酸、壳聚糖等以及蛋白质如胶原等为主。这类材料的生物相容性好，在体内可被人体吸收，无需二次取出，因此避免了材料取出过程中导致伤口再次出血的问题。然而，天然高分子内由于大量的氢键作用，使这类止血材料的刚性较强，其制备的海绵通常脆性较大，缺乏弹性，使用的患者有异物感，术后舒适度不佳。并且动物体来源的胶原等蛋白类止血材料还存在体内免疫激活、微生物及病毒感染等潜在的风险。以聚ε-己内酯/丙交酯氨基甲酸乙酯为代表的生物降解聚氨酯热塑性弹性体为第四代止血材料，其具有弹性好、止血效果好、可降解流出、不在管腔粘附、无需清理等诸多优点。是近年来各国科学家都在竞相开发的新型管腔用止血材料。

[0004] 中国专利（公开号CN 104031287）报道了一种新型的可降解鼻腔用止血海绵。采用二异氰酸酯对生物降解高分子链段进行扩链，合成生物降解的聚氨酯，再通过冷冻干燥的方法制备可降解聚氨酯止血海绵。中国专利（公开号CN 102939113）以带有异氰酸酯的PEG交联生物降解高分子制备聚氨酯，并通过涂覆和浸渍等方法制备止血海绵。这两个专利中均使用了异氰酸酯作为扩链剂或交联剂，制备具有聚氨酯结构的生物降解止血海绵。而聚氨酯降解产生的胺基化合物的安全性，学术界一直存在广泛的争议，认为具有潜在的致癌危险。

发明内容

[0005] 为了克服现有技术的不足之处，本发明提供一种生物降解高分子可吸收止血海绵及其制备方法。

[0006] 本发明的第一个发明目的是提供一种生物降解高分子可吸收止血海绵，所述的生物降解高分子可吸收止血海绵为聚乳酸、聚ε-己内酯和聚乙二醇嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物的通式为A-B-C-B-A或B-A-C-A-B；其中A为PLA，B为PCL，C为PEG。嵌段共聚物的重均分子量为2000-80000。

[0007] 本发明的第二个发明目的是提供生物降解高分子可吸收止血海绵的制备方法，包括如下步骤：

[0008] 1）将PEG加热熔融，加入丙交酯或ε-已内酯，在保护气体中由催化剂催化下进行第一次开环聚合反应，加入ε-已内酯或丙交酯，在保护气氛中由催化剂催化进行第二次开环聚合反应，得到嵌段共聚物；

[0009] 如前面加入丙交酯，后面加入ε-已内酯，则得到嵌段共聚物：聚（ε-已内酯）-聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-聚（ε-已内酯）；

[0010] 如前面加入ε-已内酯，后面加入丙交酯，则得到嵌段共聚物：聚丙交酯-聚（ε-已内酯）-聚乙二醇-聚（ε-已内酯）-聚丙交酯；

[0011] 2）将步骤1）制得的嵌段共聚物溶于溶剂，通过冷冻干燥或溶剂挥发致孔，制备止血海绵。

[0012] 所述的聚乙二醇的重均分子量Mw为600-20000。

[0013] 所述的丙交酯为L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯中的至少一种。

[0014] 所述的保护气体为氮气、氩气中的至少一种。

[0015] 所述的开环聚合反应催化剂为辛酸亚锡。

[0016] 所述的聚乙二醇、丙交酯、ε-已内酯的质量比为1:（0.5-10）:（0.5-10）。

[0017] 所述的辛酸亚锡的质量浓度为0.1wt%-50ppm。

[0018] 所述的第一次开环聚合反应温度为100-170℃，反应时间为1-72小时。

[0019] 所述的第二次开环聚合反应温度为100-150℃，反应时间为12-72小时。

[0020] 所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。

[0021] 本发明的第三个发明目的是提供所述的生物降解高分子可吸收止血海绵在制备耳鼻喉头颈外科、妇科、骨科、神经外科、消化科、普外科用止血材料中的应用。

[0022] 本发明的生物降解高分子可吸收止血海绵及其制备方法，具有如下技术效果：1）止血材料由嵌段共聚物组成，组成均一，性能更稳定，在发泡制备多孔海[0023] 绵过程中不会存在共混物因相容性的差异而出现分相析出的现象。由于止血材料是通过两次开环聚合制备的嵌段共聚物，其性能容易调控。

[0024] 2）制备过程中不使用异氰酸酯作为扩链剂或交联剂，通过两次聚合反应直接制备弹性好的嵌段型生物降解高分子可吸收止血海绵材料。

[0025] 3）制备过程在非真空条件下以氮气或氩气为保护气体进行本体聚合反应，反应条件温和，容易实现。

附图说明

[0026] 图1是实施例3制备的嵌段共聚物的凝胶渗透色谱（GPC）图谱。

[0027] 图2是实施例3制备的嵌段共聚物的核磁氢谱（1H NMR）。

[0028] 图3-1是实施例3制备的生物降解高分子可吸收止血海绵截面的扫描电镜（SEM）图。

[0029] 图3-2是实施例3制备的生物降解高分子可吸收止血海绵表面的扫描电镜（SEM）图。

具体实施方式

[0030] 实施例1

[0031] 将5克PEG（Mw=1000）加热熔融，加入L-丙交酯10克，在氩气保护中由0.05wt%辛酸亚锡催化开环聚合于100℃反应72小时后，加入20克ε-已内酯，于120℃反应48小时，得到嵌段共聚物。

[0032] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氧六环，通过冷冻干燥制备止血海绵。

[0033] 实施例2

[0034] 将5克PEG（Mw=600）加热熔融，加入DL-丙交酯50克，在氩气保护中由0.1wt%辛酸亚锡催化开环聚合于130℃反应36小时后，加入50克ε-已内酯，于150℃反应12小时，得到嵌段共聚物。

[0035] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氧六环，通过冷冻干燥制备止血海绵。

[0036] 实施例3

[0037] 将5克PEG（Mw=12000）加热熔融，加入DL-丙交酯2.5克，在氩气保护中由0.01wt%辛酸亚锡催化开环聚合于170℃反应1小时后，加入2.5克ε-已内酯，于100℃反应72小时，得到嵌段共聚物。

[0038] 将反应后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0039] 实施例4

[0040] 将5克PEG（Mw=6000）加热熔融，加入L-丙交酯10克，在氩气保护中由50ppm辛酸亚锡催化开环聚合于120℃反应48小时后，加入20克ε-已内酯，于120℃反应48小时，得到嵌段共聚物。

[0041] 将反应后的嵌段共聚物溶于四氢呋喃，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0042] 实施例5

[0043] 将5克PEG（Mw=5000）加热熔融，加入D-丙交酯10克，在氩气保护中由0.08wt%辛酸亚锡催化开环聚合于150℃反应12小时后，加入10克ε-已内酯，于130℃反应48小时，得到嵌段共聚物。

[0044] 将反应后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0045] 实施例6

[0046] 将5克PEG（Mw=8000）加热熔融，加入D-丙交酯2.5克，在氩气保护中由0.01wt%辛酸亚锡催化开环聚合于170℃反应1小时后，加入2.5克ε-已内酯，于130℃反应50小时，得到嵌段共聚物。

[0047] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0048] 实施例7

[0049] 将5克PEG（Mw=600）加热熔融，加入ε-已内酯10克，在氮气保护中由0.05wt%辛酸亚锡催化开环聚合于100℃反应72小时后，加入20克L-丙交酯，于130℃反应48小时，得到嵌段共聚物。

[0050] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氧六环，通过冷冻干燥制备止血海绵。

[0051] 实施例8

[0052] 将5克PEG（Mw=2000）加热熔融，加入ε-已内酯50克，在氩气保护中由50ppm辛酸亚锡催化开环聚合于130℃反应36小时后，加入50克DL-丙交酯，于150℃反应12小时，得到嵌段共聚物。

[0053] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氧六环，通过冷冻干燥制备止血海绵。。

[0054] 实施例9

[0055] 将5克PEG（Mw=12000）加热熔融，加入ε-已内酯2.5克，在氩气保护中由0.01wt%辛酸亚锡催化开环聚合于170℃反应1小时后，加入2.5克DL-丙交酯，于150℃反应24小时，得到嵌段共聚物。

[0056] 将反应后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0057] 实施例10

[0058] 将5克PEG（Mw=8000）加热熔融，加入ε-已内酯10克，在氮气保护中由0.05wt%辛酸亚锡催化开环聚合于120℃反应48小时后，加入20克L-丙交酯，于140℃反应30小时，得到嵌段共聚物。

[0059] 将反应后的嵌段共聚物溶于四氢呋喃，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0060] 实施例11

[0061] 将5克PEG（Mw=5000）加热熔融，加入ε-已内酯10克，在氩气保护中由0.08wt%辛酸亚锡催化开环聚合于150℃反应12小时后，加入10克D-丙交酯，于130℃反应48小时，得到嵌段共聚物。

[0062] 将反应后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0063] 实施例12

[0064] 将5克PEG（Mw=20000）加热熔融，加入ε-已内酯2.5克，在氮气保护中由0.01wt%辛酸亚锡催化开环聚合于170℃反应1小时后，加入2.5克D-丙交酯，于130℃反应50小时，得到嵌段共聚物。

[0065] 将反应后的嵌段共聚物溶于二氯甲烷，通过溶剂真空蒸发制备止血海绵。

[0066] 实施例13

[0067] GPC和核磁氢谱的检测方法参照文献Polymer, 2003, 44 (4): 989-994[0068] 通过凝胶渗透色谱法、核磁氢谱检测实施例3的嵌段共聚物。

[0069] 图1、图2是实施例3的嵌段共聚物检测结果。从图1中GPC的结果可以看出嵌段共聚物的数均分子量为20314。图2核磁氢谱中可以看到聚乙二醇、聚（ε-己内酯）和聚丙交酯上质子的振动峰。

[0070] 用扫描电镜观察实施例3的止血海绵。图3-1是实施例3制备的生物降解高分子可吸收止血海绵截面的扫描电镜（SEM）图。图3-2是实施例3制备的生物降解高分子可吸收止血海绵表面的扫描电镜（SEM）图。从图3-1和图3-2中可以看出所得材料为多孔结构。

[0071] 其他实施例所得止血海绵的检测结果和扫描电镜观察结果与实施例3的止血海绵的结果类似。