涂层溶液、可回收腔静脉滤器及其制备方法

摘要

本发明公开了一种涂层溶液、可回收腔静脉滤器的制备方法以及制得的可回收腔静脉滤器。其结合可降解有机高分子材料的抗内膜增殖物质及抗凝抗血栓物质涂覆在可回收腔静脉滤器的表面；其中，抗内膜增殖物质主要作用在于，抑制下腔静脉内膜增殖，从而减少腔静脉壁与滤器的粘连；再者，抗凝抗血栓物质主要作用是起到很强的抗凝作用，抑制滤器内血栓的生成与繁衍。

权利要求

1.一种涂覆于可回收腔静脉滤器表面的涂层溶液，其特征在于，包括：聚己内酯/氯仿溶液，所述聚己内酯/氯仿溶液的质量体积比为20%，即100ml的氯仿溶液中溶有20g的聚己内酯；

溶解于所述聚己内酯/氯仿溶液的抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质，所述抗凝抗血栓物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为A，其中10%

所述抗凝抗血栓物质为肝素；

所述抗内膜增殖物质为雷帕酶素类、紫杉醇类和丝裂酶素类中的至少一种。

2.一种具有抗凝血和抗内膜增殖效用的可回收腔静脉滤器的制备方法，包括预先准备的滤器，其特征在于，包括：步骤（1），对权利要求1的涂层溶液进行超声处理；

步骤（2），将步骤（1）中经过超声处理的涂层溶液均匀涂覆到预先准备的滤器的表面形成物质涂层；

步骤（3），对步骤（2）后的滤器进行干燥处理。

3.根据权利要求2所述的可回收腔静脉滤器的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，首先，将形成有所述物质涂层的滤器置于室温下进行自然干燥12小时；再者，将自然干燥后的滤器置于室温下在真空干燥箱中进行真空干燥12小时。

4.一种可回收腔静脉滤器，其特征在于，由权利要求2或3所述的可回收腔静脉滤器的制备方法制得。

5.根据权利要求4所述的可回收腔静脉滤器，其特征在于，滤器选用不锈钢滤器、或钴铬合金滤器、或镍钛合金滤器，或高分子材料滤器。

说明书

涂层溶液、可回收腔静脉滤器及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种过滤腔静脉血管中的血栓装置，更具体地，本发明涉及涂层溶液、可回收腔静脉滤器的制备方法以及制得的可回收腔静脉滤器。

背景技术

[0002] 1、静脉血栓栓塞症

[0003] 静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（Deep vein thrombosis, DVT）和肺动脉栓塞（Pulmonary embolism, PE），是临床上的常见疾病，近年来有着较高的发病率和死亡率。在美国VTE发病率高于心梗和中风，死亡率高于乳腺癌和艾滋病，并被认为是继上呼吸道感染后第二个丢失工作日最多的疾病，给社会带来了巨大的财力与精力损失。

[0004] 2、腔静脉滤器

[0005] 抗凝治疗一直是VTE治疗的金标准，目的是预防血栓形成、防止PE以及恢复栓塞静脉的通畅。而当患者有抗凝禁忌或者出现出血并发症不得不终止抗凝时，植入腔静脉滤器（Vena cava filter VCF)可以有效的拦截脱落的血栓，预防致死性肺栓塞的发生。腔静脉滤器的唯一功能是通过捕获游离血栓从而预防致死性肺栓塞。

[0006] 3、可回收腔静脉滤器

[0007] 永久性腔静脉滤器已在临床应用超过40年，它一旦植入人体后就不能再被取出。尽管永久性腔静脉滤器减少了肺栓塞的发生，但也带来了下腔静脉血栓、VTE 复发、静脉回流障碍等远期并发症。随着科技的发展，各种非永久性滤器陆续出现，使得滤器的植入指征逐渐扩大，其中使用最为广泛的是可回收腔静脉滤器。

[0008] 2003年可回收腔静脉滤器开始在临床应用，当PE的危险因素持续存在，滤器内有大的血栓或者回收失败时，可回收腔静脉滤器可以作为永久性滤器留在体内，如无上述因素存在，PE 危险期度过后可以取出。

[0009] 2006年，可回收腔静脉滤器占所有滤器使用数量的50%。然而在其大规模临床应用后，人们逐渐发现可取出滤器并非完美，如移位，穿孔，滤器断折，感染等合并症的报道越来越多。

[0010] 2010年8月美国FDA及2010年10月日本厚生劳动省相继发出警告，要求规范滤器的使用指证，并尽可能在可回收腔静脉滤器使用后回收滤器，避免将滤器长期放置于人体内。所以只要临床允许，当肺栓塞的高危因素去除后，应尽早取出滤器。

[0011] 根据 Smouse博士关于GüntherTulip的报告，可回收腔静脉滤器不能正常回收的原因主要有两个：其一，滤器拦截血栓或滤器内血栓的形成；其二，腔静脉滤器与下腔静脉壁的粘连。

[0012] 在公告号为CN101843531A的专利文献（以下称之为文献1）中公开了一种药物包被血栓过滤器，其组成包括：血栓过滤器、药物载体和药物；所述血栓过滤器位于最里层，药物载体包被在血栓过滤器的表面，药物负载于药物载体中。该文献1提供了一种以血栓过滤器为骨架，在其表面涂覆含有溶栓抗凝药物的药物载体材料构成药物包被层，可有效防止局部血栓阻塞、下腔静脉阻塞及其并发症的药物包被血栓过滤器。

[0013] 该文献1通过在滤器表面涂覆含有溶栓抗凝药物，解决了滤器拦截血栓或滤器内血栓导致可回收腔静脉滤器难以去除，或者无法取出的问题。

[0014] 然而，文献1并没有解决腔静脉滤器与下腔静脉壁的粘连问题；那么，可回收腔静脉滤器依旧无法去除。

[0015] 腔静脉滤器与下腔静脉壁的粘连问题，主要是由于血管内膜增生所导致，具体如下：

[0016] 在临床实践发现滤器与腔静脉的粘连通常在滤器植入后2周左右，时间越长，粘连越重。2周时滤器支撑部位导致的血管内膜增生即已出现；4周左右，血管内膜增生将滤器与血管的支撑部分包覆在内，则滤器与管壁的粘连明显。所以现有的专家共识是：如果腔静脉滤器超过4 周仍未能回收，通常将其留置在体内成为永久滤器。

发明内容

[0017] 本发明的目的是克服或减缓至少上述缺点中的部分，特此提供一种涂覆于可回收腔静脉滤器表面的涂层溶液，其包括：

[0018] 聚己内酯/氯仿溶液（溶于氯仿中的聚己内酯溶液）；

[0019] 溶解于所述聚己内酯/氯仿溶液的抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质，[0020] 所述抗凝抗血栓物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为A，其中0

[0021] 所述抗内膜增殖物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比B，其中0

[0022] 作为一种优选方式，所述抗凝抗血栓物质为肝素类、水蛭素类和尿激酶类中的至少一种。

[0023] 同样的，所述抗内膜增殖物质为雷帕酶素类、紫杉醇类和丝裂酶素类中的至少一种。

[0024] 另外，所述聚己内酯/氯仿溶液的质量体积比为20%，即每100ml氯仿溶解20g聚己内酯。

[0025] 进一步地，所述抗凝抗血栓物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为10%；抗内膜增殖物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为10%。

[0026] 或者，所述抗凝抗血栓物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为20%；抗内膜增殖物质的质量与所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的百分比为20%。

[0027] 本发明进一步提供应用上述涂层溶液，具有抗凝血和抗内膜增殖效用的可回收腔静脉滤器的制备方法，其包括预先准备的滤器，然进一步包括：

[0028] 步骤（1），对上述任意一种优选地的涂层溶液进行超声处理；

[0029] 步骤（2），将步骤（1）中经过超声处理的涂层溶液均匀涂覆到预先准备的滤器的表面形成物质涂层；

[0030] 步骤（3），对步骤（2）后的滤器进行干燥处理。

[0031] 优选地，在步骤（3）中，

[0032] 首先，将形成有所述物质涂层的滤器置于室温下进行自然干燥12小时；

[0033] 再者，将自然干燥后的滤器置于室温下在真空干燥箱中进行真空干燥12小时。

[0034] 当然，本发明提供了一种由上述可回收腔静脉滤器的制备方法制得的可回收腔静脉滤器。

[0035] 优选地，其准备的滤器选用不锈钢滤器、或钴铬合金滤器、或镍钛合金滤器，或高分子材料滤器。

附图说明

[0036] 现在将参照所附附图更加详细地描述本发明的这些和其它方面，其所示为本发明的当前优选实施例。其中：

[0037] 图1为本实施例可回收腔静脉滤器的截面图；

[0038] 图2为本实施例肝素释放曲线图；

[0039] 图3为本实施例雷帕霉素释放曲线图；

[0040] 图4为本实施例不同物质涂层溶度在滤器表面覆盖情况的扫描电镜观察图。

具体实施方式

[0041] 下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

[0042] 本实施例的技术要点在于，在将结合可降解有机高分子材料的抗内膜增殖物质及抗凝抗血栓物质采用浸涂的方式涂覆在可回收腔静脉滤器的表面；其中，抗内膜增殖物质主要作用在于，抑制下腔静脉内膜增殖，从而减少腔静脉壁与滤器的粘连；再者，抗凝抗血栓物质主要作用是抑制血栓的生成与繁衍，起到很强的抗凝作用。

[0043] 那么，在血栓形成的窗口期，通过以上两种物质在滤器表面的持续释放，起到理想的抗粘连与防血栓形成作用，从而延长可回收腔静脉滤器的取出时间，减小可回收腔静脉滤器的取出难度，提高可回收腔静脉滤器的回收成功率，降低手术风险。

[0044] 具体地，本实施例将抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质溶于聚己内酯/氯仿溶液中，作为涂覆在可回收腔静脉滤器表面的涂层溶液。

[0045] 该涂覆于可回收腔静脉滤器表面的涂层溶液，包括：质量体积比为20%的聚己内酯/氯仿溶液；溶解于所述聚己内酯/氯仿溶液的抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质，所述抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量均为所述聚己内酯/氯仿溶液中聚己内酯质量的1到20%。

[0046] 对于上述质量关系的解释：质量体积比是医药化学领域的常用计量单位，即100ml的氯仿溶液中溶有20g的聚己内酯；同时，抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量均为20g聚己内酯的1%到20%，即0.2g到4g。

[0047] 进一步地，本实施例的抗凝抗血栓物质可以是肝素、水蛭素和尿激酶中的一种，或者任意结合。其中，考虑到临床上全身静脉给予肝素能够有效的抑制血栓的生成与繁衍，起到很强的抗凝作用，而在滤器上使用肝素，通过其局部持续的释放，可以有效的减少或抑制滤器内血栓的形成，是故本实施在下文提及的抗凝抗血栓物质均以肝素替代。

[0048] 再者，抗内膜增殖物质可以是雷帕酶素、紫杉醇和丝裂酶素中的一种，或者任意结合。由于雷帕霉素具有高效、半衰期长(60h)，作用时间长等优点，是故本实施例在下文提及的抗凝抗血栓物质均以雷帕霉素替代。

[0049] 在选定物质类型以及完成物质配比后，本实施例通过下述的方式制备可回收腔静脉滤器。

[0050] 配置20%（质量体积比）的聚己内酯（PCL）/氯仿溶液；

[0051] 按照PCL的质量分别添加20%的雷帕霉素和20%的肝素钠于聚己内酯（PCL）/氯仿溶液，制成涂覆于可回收腔静脉滤器表面的涂层溶液。

[0052] 对该涂层溶液排进行10min的超声处理；

[0053] 采用浸涂法将超声后的涂层溶液 涂覆在可回收腔静脉滤器的表面，以在滤器的表面形成物质涂层。

[0054] 将具有物质涂层的可回收腔静脉滤器在室温环境下放置12h进行自然干燥，再放置到真空干燥箱进一步室温干燥12h。

[0055] 如图1所示，通过上述步骤可以制得滤器1表面包被有物质涂层2的可回收腔静脉滤器；对于制得的可回收腔静脉滤器，本实施例作出了如下可行性试验。

[0056] （1）可回收腔静脉滤器的压缩与释放后抗剥脱能力试验：

[0057] 将制成好的可回收腔静脉滤器称量质量后，放入导管内，收放10次后称重，分别在收缩前后对可回收腔静脉滤器表面的涂层进行扫描电镜观察。再经过5位天平测量前后质量分别为0.46052和0.46065g，涂层总质量未发生明显变化。则抗剥脱实验结果表明在滤器条状部位的涂层不再平整，出现条状隆起，而节点处仍然平整。

[0058] （2）体外物质释放规律试验等；释放含量测试（30天）：

[0059] 中空管状样品放置在1ml注射器中，加入1mlPh为7.4的缓冲溶液在37℃摇床中进行释放，按照预先设定的时间点取样，每次取尽1ml释放液，用1ml氯仿萃取雷帕霉素三次，将氯仿通过旋转蒸发仪除去，再溶解在乙腈中，紫外278nm处测定含量；水溶液中肝素仍然采用甲苯胺蓝法631nm紫外测定含量，取样不进行检测的都在-20℃下冻存。实际测试中由于雷帕霉素随PCL的降解而释放，速率更慢，肝素由于与PCL涂层相容性不佳出现较大量的释放，具体地，释放曲线可以参照图2和图3。

[0060] （3）动物实验；

[0061] 实验采用12只平均年龄相近的相同品种50 60公斤成年羊，提前进行适应性喂养。~

[0062] 实验设计：

[0063] 3只羊作为对照介入组（CI），3只作为对照开腹组（CL），植入普通滤器；3只作为实验介入组（EI），3只作为实验开腹组（EL）,分别植入药物涂层滤器，植入滤器后分别在10, 20, 30天每组取出1只羊，麻醉后行腔静脉造影，了解下腔静脉通畅程度及滤器内是否有血栓形成，之后CL组及EL组直接行手术开腹取出带有滤器的下腔静脉段血管，测量滤器被增生内膜覆盖的程度；取出的内膜行病理切片，并进行苏木素-伊红（HE）染色及PCNA免疫组化检查，测量新生内皮的厚度，掌握内膜增生情况；CI及实验EI组行介入滤器取出术，判断在不同时间点滤器取出的难易程度。

[0064] 本实施例对上述试验所得结果的概述如下：

[0065] ① 物质涂层的压缩与释放后抗剥脱能力实验显示：滤器压缩与释放前后涂覆物质无明显丢失，说明书

[0066] ② 体外物质释放规律试验显示：从释放曲线看，肝素第1天释放量达50%以上，而雷帕霉素前几天几乎没有释放，20-30天时候开始大量释放。

[0067] ③ 动物实验HE及PCNA结果显示：具有药物涂层的可回收腔静脉滤器与未涂药滤器相比较，10-20天时可以有效的抑制静脉内皮的增生，减少内皮对滤器的包裹，从而降低滤器的回收难度，并具有一定的抗凝抗血栓的效果。

[0068] 另外，针对抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量的选用浓度，本实施例亦作出了相关实验，即抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量为聚己内酯质量的1%-20%。

[0069] 如图4所示，扫描电镜结果显示：抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量为聚己内酯质量在1%和5%左右时，抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质无法覆盖住滤器；

[0070] 抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量均为聚己内酯质量在10%时，抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质可以覆盖住滤器，但是表面孔洞较多；

[0071] 抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质的质量均为聚己内酯质量在20%时，抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质能够完

[0072] 全的覆盖住滤器，滤器的表面光滑。

[0073] 综上所述，理论聚己内酯质量20%的抗凝抗血栓物质和抗内膜增殖物质，可以保证两者在滤器表面的完全覆盖。

[0074] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。