利奈唑胺注射液降解杂质的制备方法

摘要

本发明公开了利奈唑胺注射液一种降解杂质的制备方法，以3‑氟‑4‑吗啉基苯胺与R‑环氧氯丙烷进行缩合反应，然后乙酰化，最后水解氨解得利奈唑胺注射液杂质N‑[(2S)‑3‑氨基‑2‑羟基丙基]‑N‑[3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯基]‑乙酰胺，化学结构如下：。

权利要求

1.一种利奈唑胺注射液降解杂质的制备方法，其特征在于，包括三个步骤：步骤1、以化合物（6）和R-环氧氯丙烷为原料，在有机溶剂中缩合反应制得化合物（7），其中：所述化合物（6）为3-氟-4-吗啉基苯胺，具有以下化学结构：，

所述化合物（7）为（2R）-1-氯-3-{[3-氟-4-（吗啉-4-基）苯基]氨基}-丙-2-醇，具有以下化学结构：；

步骤2、所述化合物（7）在有机碱的存在下用乙酰氯酰化制得化合物（8），其中：所述化合物（8）为(2R)-1-{乙酰[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3-氯丙-2-基乙酸酯，具有以下化学结构：，

所述有机碱为三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺；

步骤3、所述化合物（8）在醇类溶剂和氨水存在下水解氨解反应生成所述利奈唑胺注射液降解杂质N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺（5），其化学式如下：，

其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度范围为20～40℃。

说明书

利奈唑胺注射液降解杂质的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备利奈唑胺注射液杂质的方法，属于医药化工领域。

背景技术

[0002] 利奈唑胺（Linezolid）是一种新型的噁唑酮类抗菌药，该药对引起社区和院内感染的各种革兰氏阳性细菌均具有高度抗菌活性，可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到广泛临床证实。另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌（PRSP）等引起的感染也有效，而且毒副作用小，使用安全。

[0003] 利奈唑胺注射液是该药的主要制剂品种之一，临床上用于敏感菌属的重症感染，疗效确切副作用轻微。对于该产品的质量研究中发现其主要降解杂质为N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺，必须对其进行严格控制，才能保证药品使用的安全性。为此，首先得获取该降解杂质对照品，从而建立测试方法，以便对其进行定量控制。赵志雄等在Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 989～993发表了《利奈唑胺注射液中主要降解产物的合成》，其中介绍了一种该杂质的合成方法，路线如下：

[0004] 。

[0005] 该方法采用利奈唑胺作原料，经高温碱性条件开环和水解得到中间体1，再用叔丁氧羰基酸酐将氨基保护得中间体2，然后经酰化反应得中间体3，选择性水解后得到中间体4，最后脱Boc得利奈唑胺注射液降解杂质（5）。这个工艺的缺点是路线太长，中间体2、3和4副产物多，不易精制。最终产物制备成功率不高，耗时耗力。

[0006] 张志国等在《中国药物化学杂志》第25卷第二期中发表了《利奈唑胺降解杂质的合成研究》，对以上工艺进行了研究和改进。他们认为可以在中间体2的苯氨基上进行单乙酰化直接得到中间体4，但是无法避免生成双酰化杂质（3）和羟基单酰化杂质。试验表明这两个杂质会严重影响最终产物的纯度，难以精制。所以制备该杂质亟需一个步骤简洁，副产物少的工艺。

[0007] 本发明的工艺路线采用利奈唑胺中间体（6）3-氟-4-吗啉基苯胺作原料，先与R-环氧氯丙烷反应得中间体7，然后双乙酰化得中间体8，最后水解氨解制得利奈唑胺注射液降解杂质5。这条路线简捷，中间体副产物少，产物纯度高。工艺路线如下所示：

[0008]

[0009] 本发明方法具有如下技术特点：

[0010] 1. 路线精简了反应步骤，仅三步反应；

[0011] 2. 原料为利奈唑胺中间体（6），常用且易得；

[0012] 3. 中间体8采用双酰化反应制备，副产物少；

[0013] 4. 最后一步反应利用了酰胺和酯的水解稳定性差异，反应选择性很高，制得产品纯度高，符合质量控制要求。

[0014] 因此本发明方法是合成利奈唑胺注射液降解杂质的一种简单有效的方法。

发明内容

[0015] 本发明的具体实施方案是，先将利奈唑胺中间体（6）3-氟-4-吗啉基苯胺与R-环氧氯丙烷在有机溶剂中共热，反应完毕后除去溶剂，得中间体7。所使用的溶剂可以是在加热条件下可以溶解中间体6，且不和原料反应的有机溶剂；R-环氧氯丙烷的用量须大于中间体6的用量，因为它在反应体系中会一定程度分解，如果用量不够就无法使中间体6反应完全。

[0016] 再将中间体7溶解在有机溶剂中，加入有机碱，冷却到一定温度滴加乙酰氯进行酰化反应得到中间体8。这里使用的有机碱包括三乙胺，吡啶，二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺。溶剂可以是能溶解中间体7的有机溶剂，如二氯甲烷和N,N’二甲基甲酰胺。滴加乙酰氯时的温度应控制在0～10℃，以免发生副反应。

[0017] 最后在醇类溶剂和氨水中进行水解氨解反应得到利奈唑胺注射液降解杂质（5）。醇类溶剂包括：甲醇，乙醇和异丙醇，如果使用其他沸点高醇可能导致后处理蒸馏困难。反应温度范围应为20～40℃，低于该温度范围可能导致酯键水解不完全，高于该温度范围则会导致酰胺水解，生成副产物。

[0018] 本发明设计的合成路线反应条件温和，操作简单，得到式（5）化合物质量稳定、纯度高，可以作为利奈唑胺注射液检测过程中的杂质对照品，对利奈唑胺注射液的质量控制和用药安全具有重要意义。具体实施例

[0019] 实施例1：（2R）-1-氯-3-{[3-氟-4-（吗啉-4-基）苯基]氨基}-丙-2-醇（7）的制备[0020] 向250mL三口瓶中加入10g中间体（6），再加入100mL乙腈，室温下溶清，然后加入6.9g（S）-环氧氯丙烷，升温至50℃反应。5小时以后，蒸馏除去溶剂，加入100mL二氯甲烷，用
3×50mL清水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得10.4g油状物中间体（7），纯度96.2%，收率71%。

[0021] 实施例2：(2R)-1-{乙酰[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3-氯丙-2-基乙酸酯（8）的制备

[0022] 将10.4g中间体（7）溶于42mL干燥二氯甲烷，加入100mL三口瓶中，再加入8.7g三乙胺，冷却至0～5℃，滴加6.8g乙酰氯，半小时内滴完。然后升至20～25℃反应2h，将反应液加入40mL冰水中淬灭，有机层用3×50mL清水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩。得11.0g油状物，纯度92.5%，收率82%。

[0023] 实施例3：(2R)-1-{乙酰[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-3-氯丙-2-基乙酸酯（8）的制备

[0024] 将10.4g中间体（7）溶于42mL干燥二氯甲烷，加入100mL三口瓶中，再加入6.8g吡啶，冷却至5～10℃，滴加6.8g乙酰氯，半小时内滴完。然后升至25～30℃反应2h，将反应液加入40mL冰水中淬灭，有机层用3×50mL清水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩。得11.3g油状物，纯度93.6%，收率84%。

[0025] 实施例4：N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(5)的制备

[0026] 将11.0g中间体（8）溶于44mL甲醇中，加入10mL浓氨水，于20～25℃反应12h。反应液减压蒸干，再加入乙醇蒸馏带水，得9g油状物，为利奈唑胺注射液降解杂质，收率98%，纯度95.2%。

[0027] 实施例5：N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(5)的制备

[0028] 将11.0g中间体（8）溶于44mL异丙醇中，加入10mL浓氨水，于35～40℃反应12h。反应液减压蒸干，再加入乙醇蒸馏带水，得8.8g油状物，为利奈唑胺注射液降解杂质，收率96%，纯度94.8%。