一种富马酸比索洛尔Ⅰ晶型及其制备方法

摘要

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔I晶型及其制备方法；采用本申请方法制备的富马酸比索洛尔晶型，反应条件温和、操作简单，重现性好，使用单一重结晶方法，可以显著提高富马酸比索洛尔和收率和质量，纯度高，溶出效果好，晶型质量稳定，使得实现工业化生产条件可控，更适合大规模生产。

权利要求

1.一种富马酸比索洛尔I晶型，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：该晶型的DSC图谱在103.63℃有特征吸收峰。

2.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔I晶型，其特征在于，其具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。

3.一种制备权利要求1所述的富马酸比索洛尔I晶型的方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：(1)将富马酸比索洛尔溶解于异丙醇中，富马酸比索洛尔与异丙醇的质量体积比为1g：

2mL～5mL，溶解温度40℃～60℃；

(2)对步骤(1)所得溶液进行抽滤；

(3)在108r/min～136r/min转速搅拌下，将步骤(2)所得滤液缓慢降温至10℃～20℃析晶3h～5h；

(4)将步骤(3)所得固体进行抽滤；

(5)将步骤(4)所得滤饼在40℃～60℃下真空干燥4h～8h。

4.根据权利要求3所述的富马酸比索洛尔I晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中富马酸比索洛尔与异丙醇的质量体积比为1g：3mL～4mL，溶解温度为45℃～55℃。

5.根据权利要求3所述的富马酸比索洛尔I晶型的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述搅拌转速为120r/min～130r/min，析晶温度为10℃～15℃，析晶时间为4h～4.5h。

6.根据权利要求3所述的富马酸比索洛尔I晶型的制备方法，其特征在于，步骤(5)中干燥时间为5h～6h，所述温度条件为45℃～55℃。

7.根据权利要求3所述的富马酸比索洛尔I晶型的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：(1)将20g富马酸比索洛尔溶解于60mL异丙醇中，溶解温度为55℃；

(2)对步骤(1)所得溶液进行负压抽滤；

(3)滤液在120r/min转速搅拌下，缓慢降温至15℃～20℃析晶4h；

(4)将步骤(3)所得固体进行负压抽滤；

(5)将步骤(4)所得滤饼放入真空烘箱里保温55℃干燥5.5h，得白色粉末状固体

18.72g，收率为93.6％。

说明书

一种富马酸比索洛尔Ⅰ晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔I晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)，化学名1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙酸富马酸盐，其结构式如下：

[0003]

[0004] 富马酸比索洛尔为β受体阻滞剂，对支气管和血管平滑肌的β1－受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低。临床用于治疗高血压、冠心病、心绞痛及慢性稳定性心力衰竭等症。该药物是德国E.Merk公司与1978年研究开发的，BE859425、US4258062公开了其合成工艺的内容。随后日本医学院对其中一步醚化反应进行了提高收率和减少副产物的研究。

[0005] 专利公开号CN 1590366A对富马酸比索洛尔的合成进行了改进，最后经乙酸乙酯重结晶得到富马酸比索洛尔。专利公布号CN 103664657A描述了一种富马酸比索洛尔新的合成工艺，将游离态比索洛尔溶于乙醇，50℃下与富马酸反应2h，冷却析晶，过滤，得到富马酸比索洛尔。

[0006] 目前，富马酸比索洛尔现有专利集中在合成工艺或制剂研究上，未涉及富马酸比索洛尔任何晶型的相关报道。

[0007] 药物晶型研究是新药开发、生产工艺控制及制剂设计不可或缺的重要组成部分。分析药物的多晶现象及其性质，有助于在药物的研究中根据其生物利用度、稳定性等特性，选择适宜的晶型及制剂，避免因晶型问题导致药物的无效及可能的安全隐患。因此，本领域仍然需要对所述化合物的晶型作进一步研究，开发出新的适合需要的晶型，本申请符合这样的需求。

发明内容

[0008] 本申请通过对富马酸比索洛尔进行了深入的研究，意外发现了一种溶解性更好、稳定性更好，引湿性更小的富马酸比索洛尔新晶型。

[0009] 本申请提供了富马酸比索洛尔的I晶型，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：

[0010]

[0011] 其中，2θ衍射角的误差为±0.2。

[0012] 该晶型的DSC图谱显示在103.63℃有吸收峰。TGA显示该晶型样品加热至236.99℃时热失重质量百分比为8.613％；加热至297.03℃时热失重质量百分比为36.17％；加热至342.87℃时热失重质量百分比为52.29％；样品残留量为2.664％。对该晶型用KF法进行水分测定得出其含水量为0.1％，为无水晶型，定义为富马酸比索洛尔I晶型。

[0013] 更进一步的，本申请富马酸比索洛尔I晶型具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。

[0014] 本申请还公开了富马酸比索洛尔I晶型的制备方法，具体步骤如下：

[0015] (1)将富马酸比索洛尔溶解于异丙醇中，富马酸比索洛尔与异丙醇的质量体积比为1g：(2mL～5mL)，溶解温度40℃～60℃；

[0016] (2)对步骤(1)所得溶液进行抽滤；

[0017] (3)在108r/min～136r/min转速搅拌下，将步骤(2)所得滤液缓慢降温至10℃～20℃析晶3h～5h；

[0018] (4)将步骤(3)所得固体进行抽滤；

[0019] (5)将步骤(4)所得滤饼在40℃～60℃下真空干燥4h～8h。

[0020] 其中，步骤(1)中富马酸比索洛尔与异丙醇的质量体积比优选1g：(3mL～4mL)，溶解温度优选45℃～55℃。

[0021] 其中，步骤(3)中所搅拌转速优选120r/min～130r/min，析晶温度优选10℃～15℃，析晶时间优选4h～4.5h。

[0022] 其中，步骤(5)中干燥时间优选5h～6h，所述温度条件优选45℃～55℃。

[0023] 采用本申请技术方案制备的富马酸比索洛尔I晶型具有以下优点：

[0024] 1、与富马酸比索洛尔粗品相比，本申请的新晶型具有有关物质更低，溶解性更好，引湿性明显更低，产品质量更优的优点；采用本申请的晶型，在开展后续制剂研究时，只需要常规工艺条件和密封储存即能有效确保后续制剂产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定。克服了引湿性太强将会对后续处方工艺、储存条件提出更高要求，如需要采用防潮性能和避光性能良好的包装等，以及克服了在制剂过程中由于原料吸湿可能造成未知杂质增加或制剂过程中影响溶出等缺点。

[0025] 2、采用本申请制备的富马酸比索洛尔晶型，反应条件温和、操作简单，重现性好，使用单一重结晶方法，所需溶剂量小且有利于回收利用，能够有效降低试剂成本、节约能源，有利于保护环境。

[0026] 3、通过对本申请制备工艺的关键工艺参数控制，可以显著提高富马酸比索洛尔和收率和质量，纯度高，溶出效果好，晶型质量稳定，使得实现工业化生产条件可控，更适合大规模生产。

附图说明

[0027] 图1实施例1富马酸比索洛尔Ⅰ晶型的XRPD图谱

[0028] 图2实施例1富马酸比索洛尔Ⅰ晶型的DSC图谱

[0029] 图3实施例1富马酸比索洛尔Ⅰ晶型的HPLC图谱

具体实施方式

[0030] 以下将结合实施例对本申请作进一步的详细描述，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限制本申请的实质和范围。

[0031] 本申请所述的X射线粉末衍射(XRPD)的测定是采用辽宁丹东浩元DX-2700X粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表所示：

[0032]

[0033]

[0034] 本申请所述的差示扫描量热分析(DSC)测定数据在TAQ2000差示扫描量热仪采集，仪器参数如下表所示：

[0035]  DSC
样品盘 铝盘，压盖
温度范围 室温-300℃
扫描速率 10℃/分钟
保护气体 氮气

[0036] 本申请所述“室温”是指温度处于10～25℃之间。

[0037] 本申请HPLC采用安捷伦Agilent1260DAD型液相色谱仪进行。

[0038] 本申请有关物质测定采用以下条件进行：

[0039] (1)色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱温20℃)；

[0040] (2)流动相A：10g/L磷酸溶液；；

[0041] 流动相B：10g/L磷酸的乙腈溶液；

[0042] 流动相A和B的洗脱梯度见下表：

[0043]时间(min) 流动相A(％,V/V) 流动相B(％,V/V)
0-4 95 5
4-8 95→80 5→20
8-15 80 20
15-34 80→20 20→80
34-36 20 80
36-45 20-95 80-5
45-50 95 5

[0044] (3)检测器：紫外吸收光度计(波长：225nm)；

[0045] (4)流速：1ml/min；

[0046] (6)供试品溶液：精密称取供试品25mg，用稀释液溶解并稀释至25.0ml，摇匀即得(1mg/ml)；

[0047] 对照溶液：移取1.0ml供试品溶液至100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度后，移取该溶液2.0ml用稀释液稀释至10.0ml，即得(0.2％)；

[0048] (7)进样量：10μL。

[0049] (8)计算公式：

[0050]

[0051] 式中：A样—供试品溶液中杂质峰面积；A对—对照品溶液中杂质峰面积；

[0052] C对—对照品溶液中杂质浓度，μg/ml；C样—供试品溶液浓度，μg/ml。

[0053] 本申请含量测定按照EP8.0富马酸比索洛尔原料中含量检测条件进行。

[0054] 1、取富马酸比索洛尔0.300g溶解于50ml无水冰醋酸中，照电位滴定法，用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定至终点，并将滴定的结果用空白校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于38.35mg的(C18H31NO4)2.C4H4O4。

[0055] 2、计算公式：

[0056] 高氯酸滴定液换算浓度

[0057] 式中，C0——代表高氯酸滴定液在温度t0时标定的浓度，mol/L；

[0058] t1——代表高氯酸滴定液滴定时的温度；

[0059]

[0060] 式中，C——代表高氯酸滴定液的浓度，mol/L；

[0061] V——代表供试品消耗高氯酸滴定液的体积数，ml；

[0062] W样——代表供试品的称量，g；

[0063] P——代表供试品干燥失重百分率，％；

[0064] X——代表供试品按干燥品计算，含(C18H31NO4)2·C4H4O4的百分含量，％。

[0065] 实施例1：富马酸比索洛尔I晶型的制备

[0066] 将20g富马酸比索洛尔溶解于60mL异丙醇中，溶解温度为55℃；负压抽滤；滤液在120r/min转速搅拌下，缓慢降温至15℃～20℃析晶4h；负压抽滤；所得滤饼放入真空烘箱里保温55℃干燥5.5h，得白色粉末状固体18.72g，收率为93.6％。该白色粉末状固体含量为
100.2％，HPLC有关物质总杂0.20％，最大单杂0.07％。

[0067] 该样品DSC显示在103.63℃有吸收峰。TGA显示该结晶样品加热至236.99℃时热失重质量百分比为8.613％；加热至297.03℃时热失重质量百分比为36.17％；加热至342.87℃时热失重质量百分比为52.29％；样品残留量为2.664％。对该结晶样品用KF法进行水分测定得出其含水量为0.1％。

[0068] 根据以上结果得知，该晶型为无水晶型，定义为富马酸比索洛尔I晶型。使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：

[0069]

[0070] 其中，2θ衍射角的误差为±0.2。

[0071] 更进一步的，I晶型具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。

[0072] 实施例2：富马酸比索洛尔I晶型的制备

[0073] 将50g富马酸比索洛尔溶解于200mL异丙醇中，溶解温度为45℃；负压抽滤；滤液在108r/min转速搅拌下缓慢降温至10℃～15℃析晶3h；负压抽滤；所得滤饼放入真空烘箱里保温50℃干燥8h，得白色粉末状固体46.6g，收率为93.2％。

[0074] 该白色粉末状固体含量为100.1％，HPLC有关物质总杂0.22％，最大单杂0.06％。

[0075] DSC测试结果与实施例1数据一致。X射线粉末衍衍射图谱与实施例1基本保持一致。

[0076] 实施例3：富马酸比索洛尔I晶型的制备

[0077] 将1000g富马酸比索洛尔溶解于3.2L异丙醇中，溶解温度为50℃；负压抽滤；滤液在136r/min转速搅拌下缓慢降温至10℃～15℃析晶3.5h；负压抽滤；所得滤饼放入真空烘箱里保温60℃干燥6h，得白色粉末状固体941g，收率为94.1％。

[0078] 该白色粉末状固体含量为99.6％，HPLC有关物质总杂0.35％，最大单杂0.07％。

[0079] DSC测试结果与实施例1数据一致。X射线粉末衍衍射图谱与实施例1基本保持一致。

[0080] 实施例4：富马酸比索洛尔I晶型的制备

[0081] 将10g富马酸比索洛尔溶解于50mL异丙醇中，溶解温度为40℃；负压抽滤；滤液在120r/min转速搅拌下缓慢降温至14℃～16℃析晶5h；负压抽滤；所得滤饼放入真空烘箱里保温45℃干燥5h，得白色粉末状固体9.25g，收率为92.5％。

[0082] 该白色粉末状固体含量为100.1％，HPLC有关物质总杂0.32％，最大单杂0.05％。

[0083] DSC测试结果与实施例1数据一致。X射线粉末衍衍射图谱与实施例1基本保持一致。

[0084] 实施例5：富马酸比索洛尔I晶型的制备

[0085] 将250g富马酸比索洛尔溶解于500mL异丙醇中，溶解温度为60℃；负压抽滤；滤液在130r/min转速搅拌下缓慢降温至10℃～13℃析晶4.5h；负压抽滤；所得滤饼放入真空烘箱里保温40℃干燥4h，得白色粉末状固体236.5g，收率为94.6％。

[0086] 该白色粉末状固体含量为99.8％，HPLC有关物质总杂0.27％，最大单杂0.04％。

[0087] DSC测试结果与实施例1数据一致。X射线粉末衍衍射图谱与实施例1基本保持一致。

[0088] 对比例样品制备：根据US4258062公开的内容，制备得到富马酸比索洛尔粗品。

[0089] 试验例1：溶解性考察试验

[0090] 为了考察本申请实施例样品与对比例样品的在溶解性上的差异，本申请分别在25℃、37℃条件下在pH＝1.0(0.1N)的盐酸和pH＝4.5的乙酸-乙酸钠缓冲溶液中，测定平衡溶解度(饱和溶液)，结果如下表1所示：

[0091] 表1溶解性试验结果

[0092]

[0093] 溶解性试验结果表明，与富马酸比索洛尔粗品相比，本申请Ⅰ晶型显示了优异的溶解性。

[0094] 试验例2化学稳定性考察试验

[0095] 将实施例样品和对比例样品分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，考察在高温(60℃)、高湿(25℃、RH90％±5％)、强光(1.2×106Lux±500Lx)条件下样品的稳定性，分别在5天和10天取样、考察性状，HPLC有关物质总杂、含量，结果见下表2-表4：

[0096] 表2高温60℃条件下实验结果

[0097]

[0098]

[0099] 表3光照1.2×106Lux条件下实验结果

[0100]

[0101] 表4高湿25℃RH90％条件下实验结果

[0102]

[0103]

[0104] 通过表2-4可以看出，在高温60℃条件10天时，本申请和对比例样品的含量、性状均无无明显变化，但本发明实施例1～5制备的富马酸比索洛尔样品的有关物质量为0.20～0.40％，而对比例样品的有关物质量已上升为0.83％，即有关物质量明显高于本申请。

[0105] 在光照(1.2×106Lux)条件下10天时，本申请和对比例样品的性状均无变化，本发明实施例1～5制备的富马酸比索洛尔样品的有关物质量为0.55～0.78％，而对比例样品的含量范围从99.5％变为96.6％，变化明显，有关物质量已变为5.81％，明显高于本申请，不符合药品注册要求的产品质量。

[0106] 在高湿RH92.5％条件下10天时，本申请样品性状无变化，但对比制剂已出现结块现象，本发明实施例1～5制备的富马酸比索洛尔样品的有关物质量为0.24～0.40％，含量范围为99.5％～99.9％基本未发生变化；而对比例样品的有关物质量增加到0.95％，含量从99.5％变为97.5％，有关物质量和含量变化程度明显大于本申请。

[0107] 即通过高温、高湿、光照影响因素试验表明，本申请制备的富马酸比索洛尔的有关物质量均明显低于对比样品1，含量、性状均更稳定，即本申请晶型Ⅰ稳定性数据明显较对比例样品更优，产品质量更好。

[0108] 试验例3引湿性试验

[0109] 将实施例1～5样品和对比例样品分别放入洁净的称量瓶中敞口平摊放置，考察在25℃±1℃，RH80％±2％条件下放置24小时的吸湿增重情况，结果如下表5所示：

[0110] 表5引湿性试验结果

[0111]

[0112]

[0113] 上述引湿性实验表明，24小时内本申请实施例1～5样品引湿增重均在1.5％以下，性状未改变，即略有引湿性；而对比制剂引湿增重已大于2％，属于具有引湿性的范畴。

[0114] 众所周知，引湿性太强将会对后续处方工艺、储存条件提出更高要求，如需要采用防潮性能和避光性能良好的包装，以及在制剂过程中由于原料吸湿可能会造成未知杂质增加或制剂过程中影响溶出。因此，相对于对比例样品，本申请实施例样品采用常规工艺条件和密封储存，能有效确保产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定，较现有技术具有明显进步。

[0115] 通过上述溶解度、稳定性，引湿性实验显示，与现有技术富马酸比索洛尔粗品相比，本申请制备的I晶型显示了优异的产品质量，较现有技术具有明显的进步。

[0116] 对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请本发明实施例以及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。