一种水热法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的方法

摘要

本发明公开了一种水热法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的方法，涉及化学合成领域。该方法由取代氨基丙烯醛、催化剂、催化剂助剂、水、氰基乙酸酯为原料，采用水热法法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸。与现有技术相比，本发明的合成方法具有绿色环保、易于分离，产品收率高、质量好等特点，更利于实现大规模工业化生产。

权利要求

1.一种水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，包括：

a、制备式(Ⅰ)所示的5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯；

式(Ⅰ)中，R1和R2各自独立为C1-C18的烃基；R3为C1-C18的烃基；

b、制备式(Ⅱ)所示的2－卤代烟酸酯，

式(Ⅱ)中，X为F、Cl、Br或I；R3表示C1-C18的烃基，其特征在于：

步骤a：将取代氨基丙烯醛、催化剂、催化剂助剂、水、氰基乙酸酯加入水热反应器中，在一定温度、氮气加压下进行水热反应，反应完成后以有机溶剂萃取，得到含式(Ⅰ)所示化合物的有机相，所述催化剂为Cu、CuO、V2O5、TiO2、Ni(CO)4或HCo(CO)4，所述催化剂助剂为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基十二烷基氯化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵，水热反应的反应温度为50-200℃，反应压力为0.1-30MPa；

步骤b：向有机相中通入干燥的卤化氢气体，在水热反应器中进行反应，反应结束后，加入碱液调节pH值至中性，经过精制处理，得到如式(Ⅱ)所示的2-卤代烟酸酯。

2.根据权利要求1所述的水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，其特征在于，步骤a中，以重量比计，催化剂的用量为取代氨基丙烯醛0.001-0.5倍。

3.根据权利要求2所述的水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，其特征在于，步骤a中，以重量比计，催化剂助剂的用量为取代氨基丙烯醛0.001-0.5倍。

4.根据权利要求1或2所述的水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，其特征在于，步骤a中所述的有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、二甲苯、二氯苯、甲基叔丁基醚或异丙醚，有机溶剂的重量为式(Ⅰ)所示化合物重量的1-6倍。

5.根据权利要求1或2所述的水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，其特征在于，步骤b中所述碱液为一甲胺、二甲胺、三甲胺或碳酸氢铵溶液。

6.一种水热法合成2－卤代烟酸的方法，其特征在于：2-卤代烟酸酯经过水解反应，制得2-卤代烟酸，所述2-卤代烟酸酯的合成方法包括：a、制备式(Ⅰ)所示的5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯；

式(Ⅰ)中，R1和R2各自独立为C1-C18的烃基；R3为C1-C18的烃基；

b、制备式(Ⅱ)所示的2－卤代烟酸酯，

式(Ⅱ)中，X为F、Cl、Br或I；R3表示C1-C18的烃基，其特征在于：

步骤a：将取代氨基丙烯醛、催化剂、催化剂助剂、水、氰基乙酸酯加入水热反应器中，在一定温度、氮气加压下进行水热反应，反应完成后以有机溶剂萃取，得到含式(Ⅰ)所示化合物的有机相，所述催化剂为Cu、CuO、V2O5、TiO2、Ni(CO)4或HCo(CO)4，所述催化剂助剂为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基十二烷基氯化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵，水热反应的反应温度为50-200℃，反应压力为0.1-30MPa；

步骤b：向有机相中通入干燥的卤化氢气体，在水热反应器中进行反应，反应结束后，加入碱液调节pH值至中性，经过精制处理，得到如式(Ⅱ)所示的2-卤代烟酸酯。

说明书

一种水热法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体地说是一种水热法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的方法。

背景技术

[0002] 2－氯烟酸是一种重要的药物和农药中间体，主要用于制备高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬、HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平和高效除草剂烟嘧磺隆等，可由2－卤代烟酸酯水解制得。

[0003] 现有技术中公开过多种2－卤代烟酸的制备方法，如氰基乙酸乙酯氯化法、烟酸氮氧化－氯化－水解法等，虽然能够得到2－卤代烟酸，但普遍存在“三废”多且难于处理的困难。

[0004] 公开号为CN10500115A的专利文献公开过“一种离子液法合成2-卤代烟酸酯及其中间体的方法”，该方法以离子液为溶剂及催化剂，虽然能够克服上述现有技术的不足，但仍存在产品收率一般、反应时间较长等问题。

发明内容

[0005] 本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种反应条件低、收率高、反应效率高的水热法合成2－卤代烟酸酯。

[0006] 本发明进一步的技术任务是提供一种水热法合成2－卤代烟酸的方法。

[0007] 本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种水热法合成2－卤代烟酸酯的方法，包括：

[0008] a、制备式(Ⅰ)所示的5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯；

[0009]

[0010] 式(Ⅰ)中，R1和R2各自独立为H、C1-C18的烃基、苯基或苄基；R3为C1-C18的烃基；

[0011] b、制备式(Ⅱ)所示的2－卤代烟酸酯，

[0012]

[0013] 式(Ⅱ)中，X为F、Cl、Br或I；R3表示C1-C18的烃基，

[0014] 其特征在于：

[0015] 步骤a：将取代氨基丙烯醛、催化剂、催化剂助剂、水、氰基乙酸酯加入水热反应器中，在一定温度、氮气加压下进行水热反应，反应完成后以有机溶剂萃取，得到含式(Ⅰ)所示化合物的有机相；

[0016] 步骤b：向有机相中通入干燥的卤化氢气体，在水热反应器中进行反应，反应结束后，加入碱液调节pH值至中性，经过精制处理，得到如式(Ⅱ)所示的2-卤代烟酸酯，[0017] 反应式如下：

[0018]

[0019] 步骤a中，所述催化剂可以是钒、锰、铁、铜、锌、钛、铬、钴、镍、铅、银、铂、汞或锆元素，或其氧化物，或其配合物。氧化物如V2O5、MnO2或TiO2等；配合物如Ni(CO)4、SnCl2·H2PtCl6或HCo(CO)4等，但为了达到最佳的反应效果，所述催化剂优选为Cu、CuO、V2O5、TiO2、Ni(CO)4或HCo(CO)4，以重量比计，催化剂的用量为取代氨基丙烯醛0.001-0.5倍，优选为0.001-0.3倍。

[0020] 所述催化剂助剂为季铵碱或季铵盐，优选为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基十二烷基氯化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵，催化剂助剂的用量为取代氨基丙烯醛0.001-0.5倍(重量比)，优选为0.001-0.3倍。

[0021] 所述的有机溶剂可选用现有技术中常见极性溶剂，优选为正己烷、正庚烷、环己烷、二甲苯、二氯苯、甲基叔丁基醚或异丙醚，有机溶剂的重量为式(Ⅰ)所示化合物重量的1-6倍，优选为1-4倍。

[0022] 经大量实验可知，当水热反应的反应温度为50-200℃，反应压力为0.1-30MPa时，本发明所述水热反应均能高效、高质量完成，但当反应温度为80-110℃，反应压力为0.2-5MPa时，反应时间能缩短至0.2-0.5小时。

[0023] 步骤b中所述碱液优选为一甲胺、二甲胺、三甲胺或碳酸氢铵溶液，碱液质量浓度为30％-40％。

[0024] 所述精制处理可采用现有技术中常用提纯方法，如分液后减压蒸出溶剂，残余物再减压精馏；分液后水洗、干燥、过滤，然后减压脱去溶剂等处理方法。

[0025] 上述方法制得的2-卤代烟酸酯经过水解反应，即可制得2-卤代烟酸，反应式如下：

[0026]

[0027] 与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下突出地有益效果：

[0028] (一)水热反应在水相中完成，不用有机溶剂，绿色环保，对环境的影响很小；

[0029] (二)以特定的催化剂、催化助剂，在特定温度、压力下，产物中2-卤代烟酸酯的含量可达到99.0％以上，收率可达到95％以上，且反应时间能缩短至0.2-0.5小时，更适合于工业化生产。

具体实施方式

[0030] 以具体实施例对本发明的水热法合成2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的方法作以下详细地说明。

[0031] 实施例一(2-氯烟酸甲酯的合成)：

[0032] 分别将N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、TiO2 0.3g、四丁基氢氧化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)混匀，在90℃、氮气0.3MPa下水热法反应0.25h，反应结束后过滤，正己烷用量90g萃取，有机相再通入干燥的HCl气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量30％三甲胺水溶液调节pH值至中性，分液得有机相，减压蒸出溶剂(回收套用)，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯代烟酸甲酯无色液体，2-氯烟酸甲酯含量99.6％，收率为96.5％。

[0033] 产物的MS和NMR表征如下：

[0034] ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NClO2 172.5887[M+H]+，found 172.5879[M+H]+。

[0035] 1HNMR(300MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):3.19(s,CH3),7.33(t,J＝6Hz,1H,CH),8.15(d,J＝6Hz,1H.CH),8.49(d,J＝6Hz,1H,CH).

[0036] 13CNMR(75MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):61.07(OCH3),122.09(CH＝*CH＝CH),127.27(*C-COOCH3),140.16(*CH＝C),149.98(Cl-*C＝N),151.39(N-*CH＝CH),164.55(*C＝O)。

[0037] 实施例二(2-溴烟酸甲酯的合成)：

[0038] 分别将3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、铜粉6.5g、三乙基苄基氯化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)混匀，在100℃、氮气3MPa下水热法反应0.5h，反应结束后过滤，环己烷120g萃取，有机相再通入干燥的HBr气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量
40％二甲胺碱液调节pH值至中性，分液得有机相，水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂(回收套用)，得2-溴烟酸甲酯，淡棕色液体，2-溴烟酸甲酯含量99.8％，收率为95.3％。

[0039] 产物的MS表征如下：

[0040] ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NBrO2 217.0400[M+H]+，found 217.0391[M+H]+。

[0041] 实施例三(2-氯烟酸乙酯的合成)：

[0042] 分别将N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、CuO 6.5g、三甲基十二烷基溴化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)混匀，在110℃、氮气0.25MPa下水热法反应0.3h，反应结束后过滤，二甲苯220g萃取，有机相再通入干燥的HCl气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量40％碳酸氢铵调节pH值至中性，分液得有机相，减压蒸出溶剂(回收套用)，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯代烟酸乙酯无色液体，2-氯烟酸乙酯含量
99.4％，收率为97.5％。

[0043] 产物的MS和NMR表征如下：

[0044] ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NClO2 186.0316[M+H]+，found 186.0310[M+H]+。

[0045] 1HNMR(300MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):1.39(t,J＝6Hz,CH3),4.39(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.13(d,J＝6Hz,1H.CH),8.48(d,J＝6Hz,1H,CH).

[0046] 13CNMR(75MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):14.09(*CH3),62.07(*CH2CH3),122.04(CH＝*CH＝CH),127.22(*C-COOCH2CH3),140.11(*CH＝C-COO),149.92(Cl-*C＝N),151.33(N-*CH＝CH),164.51(*C＝O).

[0047] 实施例四(2-溴烟酸乙酯的合成)：

[0048] 分别将3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、CuO 6.5g、四乙基氢氧化铵12.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)混匀，在100℃、氮气0.3MPa下水热法反应0.4h，反应结束后过滤，二氯苯181g萃取，有机相再通入干燥的HBr气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量40％一甲胺调节pH值至中性，分液得有机相，水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂(回收套用)，得2-溴烟酸乙酯，淡棕色液体，2-溴烟酸乙酯含量99.0％，收率为95.7％。

[0049] 产物的MS和NMR表征如下：

[0050] ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NBrO2 231.0666[M+H]+，found 231.0658[M+H]+。

[0051] 1HNMR(300MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):1.38(t,J＝6Hz,CH3),4.37(q,J＝6Hz,CH2),7.30(t,J＝6Hz,1H,CH),8.11(d,J＝6Hz,1H.CH),8.47(d,J＝6Hz,1H,CH).

[0052] 实施例五(2-碘烟酸乙酯的合成)：

[0053] 分别将3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、TiO2 6.5g、三乙基苄基氢氧化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)混匀，在106℃、氮气0.5MPa下水热法反应0.4h，反应结束后过滤，异丙醚153g萃取，有机相再通入干燥的HI气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入40％一甲胺调节pH值至中性，分液得有机相，水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂(回收套用)，得2-碘烟酸乙酯，得淡棕色液体，2-碘烟酸乙酯含量99.3％，收率为96.4％。

[0054] 产物的MS和NMR表征如下：

[0055] ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NIO2 278.0671[M+H]+，found 278.0664[M+H]+。

[0056] 1HNMR(300MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):1.37(t,J＝6Hz,CH3),4.37(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.10(d,J＝6Hz,1H.CH),8.46(d,J＝6Hz,1H,CH)。

[0057] 实施例六(2-氟烟酸乙酯的合成)

[0058] 分别将N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、HCo(CO)4 8.5g、三甲基十二烷基溴化铵12.5g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)混匀，在106℃、氮气0.6MPa下水热法反应0.4h，反应结束后过滤，甲基叔丁基醚140g萃取，有机相再通入干燥的HF气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量30％碳酸氢铵溶液调节pH值至中性，分液得有机相，减压蒸出溶剂(回收套用)，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氟代烟酸乙酯，得淡棕色液体，
2-氟烟酸乙酯含量99.0％，收率为95.0％。

[0059] 产物的MS表征如下：

[0060] ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NFO2 170.1610[M+H]+，found 170.1614[M+H]+。

[0061] 实施例七(2-氯烟酸正十二碳酯的合成)

[0062] 分别将3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、V2O5 6.0g、三乙基苄基氢氧化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸正十二碳酯73mL(0.6mol)混匀，在100℃、氮气1.6MPa下水热法反应0.3h，反应结束后过滤，二甲苯200g萃取，有机相再通入干燥的HCl气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入质量含量40％二甲胺溶液调节pH值至中性，分液得有机相，水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂(回收套用)烷，得2-碘烟酸乙酯，得无色液体，2-氯烟酸正十二碳酯含量99.1％，收率为96.5％。

[0063] 产物的MS表征如下：

[0064] ESI-MS:m/z Calcd for C18H28NClO2 326.8811[M+H]+，found 326.8807[M+H]+。

[0065] 实施例八(2-氯烟酸的合成)

[0066] 分别将N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、CuO 6.5g、三乙基苄基氯化铵10.0g和去离子水50mL加入水热反应器内，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)混匀，在90℃、氮气2MPa下水热法反应0.4h，反应结束后过滤，二氯苯100g萃取，有机相再通入干燥的HCl气体反应，TLC(乙酸乙酯展开，紫外灯下观察)跟踪反应直到反应结束，反应液中加入40％二甲胺溶液调节pH值至中性，分液得有机相，减压蒸出(回收套用)，残余物减压精馏，收集110-
115℃/1mmHg馏分，制得2-氯代烟酸乙酯无色液体，加入100mL40％三甲胺溶液中混匀，60℃下保温2h，降至室温后，3％HCl中和至pH＝5-6，3℃结晶4h，过滤，结晶干燥，制得白色结晶
2-氯代烟酸，2-氯烟酸含量99.2％，收率为95.1％。

[0067] 产物的MS表征如下：

[0068] ESI-MS:m/z Calcd for C6H4O2NCl 158.5621[M+H]+，found 158.5617[M+H]+。