一种丙烯酸二酯类化合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中：所述丙烯酸二酯类化合物可用于制备3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。

权利要求

1.一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，

其中：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为 R2为

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为 R2为

4.一种式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备方法，其中：

所述方法包括将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成如式I所示的丙烯酸二酯类化合物，其中R1的定义同上，

所述胺选自二甲胺、二乙胺、哌啶、二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐或哌啶盐酸盐，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾，所述的羰基化试剂选自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

5.根据权利要求4所述的方法，所述方法包括以下步骤：(1)式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂反应；

(2)将步骤(1)反应后得到的反应液与胺进行反应得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述胺为二甲胺盐酸盐。

7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的碱为叔丁醇钠。

8.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的羰基化试剂选自一氧化碳或甲酸乙酯。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述羰基化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，步骤(1)和步骤(2)反应温度为10～50℃。

10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述羰基化试剂为一氧化碳，步骤(1)反应温度为50～80℃，反应压力为15～25bar；步骤(2)反应温度为10～50℃。

11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述羰基化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，步骤(1)和步骤(2)反应温度为20-25℃。

12.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述羰基化试剂为一氧化碳，步骤(1)反应温度为60℃，反应压力为20bar；步骤(2)反应温度为20-25℃。

说明书

一种丙烯酸二酯类化合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种丙烯酸二酯类化合物，所述丙烯酸二酯类化合物可用于制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，本发明此外涉及该丙烯酸二酯类化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS:17669-34-9，结构式如式III所示：

[0003]

[0004] WO92/12970描述了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作为杀真菌剂的用途。这些化合物由4，4－二氟乙酰乙酸酯开始制备，使后者依次与原甲酸三乙酯和甲基肼反应而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成羧酸。

[0005] WO 2005/044804描述了包括3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在内的氟甲基取代的杂环的羧酸酯以及通过在氯甲基取代的杂环的相应的羧酸酯上的卤素交换而制备它们的方法。

[0006] WO 2008/152138描述了使用N,N-二甲基四氟乙基胺与乙氧基丙烯酸酯和甲基肼反应而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成羧酸。

[0007] Org.Process Res.Dev.2014,18,1002-1009描述了使用N,N-二甲基四氟乙基胺与二甲胺基丙烯酸酯和甲基肼反应而得到氟甲基取代的相应的羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成相应的羧酸。

[0008] 迄今为止的现有技术，制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物的已知方法，或者收率偏低，或者原料结构复杂价格昂贵，或者使用基于氟化氢或氟化物的试剂来引入二氟甲基，这些试剂中的一些在毒理上成问题或者由于其腐蚀性而使工业化实施复杂化。

发明内容

[0009] 因此，本发明的目的是提供一种丙烯酸二酯类化合物，该化合物可用于制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物，该方法避免使用腐蚀性氟试剂、与中间体的后处理和提纯相关的收率损失最小化，容易工业化生产。

[0010] 本发明因此提供了一种简单，高效的制备式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物的方法：

[0011]

[0012] 已经发现该目的可以由这样的方法实现：其中通过使丙烯酸二酯化合物式I与氟代试剂、甲基肼反应，通过分子内邻基参与和空间作用的双重作用，可以高收率的得到中间体吡唑环二酯化合物式II，进而式II通过水解得到化合物式III。

[0013] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，[0014]

[0015] 其中：

[0016]

[0017] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为

[0018] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R2为

[0019] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为 R2为

[0020] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为 R2为

[0021] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备方法，

[0022]

[0023] 其中：

[0024]

[0025] 所述方法包括将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成如式I所示的丙烯酸二酯类化合物，

[0026]

[0027] 其中R1的定义同上。

[0028] 根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

[0029] (1)式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂反应；

[0030] (2)将步骤(1)反应后得到的反应液与胺进行反应得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。

[0031] 根据本发明的一个实施方案，所述胺选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、环己胺、哌啶、吗啉、二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、环己胺盐酸盐或哌啶盐酸盐，优选二甲胺盐酸盐。

[0032] 根据本发明的一个实施方案，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾，优选叔丁醇钠。

[0033] 根据本发明的一个实施方案，所述羰基化试剂选自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，优选一氧化碳或甲酸乙酯。

[0034] 根据本发明的一个实施方案，所述反应，包括步骤(1)和步骤(2)反应，在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、DMF或四氢呋喃，优选甲苯。

[0035] 根据本发明的一个实施方案，所述二乙酯类化合物、羰基化试剂、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1：1.0～1.1。

[0036] 根据本发明的一个实施方案，所述羰基化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，步骤(1)和步骤(2)反应温度为10～50℃，优选20-25℃。

[0037] 根据本发明的一个实施方案，所述羰基化试剂为一氧化碳，步骤(1)反应温度为50～80℃，优选为60℃，反应压力为15～25bar，优选为20bar；步骤(2)反应温度为10～50℃，优选20-25℃。

[0038] 根据本发明的一个实施方案，式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂在10～50℃下进行加成反应，得到的中间体反应液与胺于10～50℃进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。所述的羰基化试剂为甲酸乙酯、原甲酸三乙酯，优选甲酸乙酯；两次加成反应温度均为10～50℃，优选20℃，两步反应时间均为8～24小时。所述的式IV所示二乙酯类化合物、羰基化试剂、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1：1.0～1.1。

[0039] 根据本发明的一个实施方案，式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂加入高压反应釜中，反应压力为15～25bar，加压反应时间为3～8小时，反应温度为50～80℃，反应结束后将反应液加入胺的溶液中继续反应，反应温度为10～50℃，反应时间1～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。所述的羰基化试剂为一氧化碳气体。所述的反应压力为15～25bar，优选的为20bar；所述的加压反应时间为3～8小时，优选的为4小时。加压反应温度为50～80℃，优选的为60℃。其后与胺加成反应温度为10～50℃，反应时间1～8小时，优选2小时。所述的二乙酯类化合物、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1。

[0040] 本发明方法基于式I与式II化合物以高收率(>80％)提供式III所示的化合物。以此方式可以降低腐蚀性试剂如氟化氢的使用。具体实施例

[0041] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0042] 实施例1

[0043] 乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成

[0044]

[0045] 乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二甲胺盐酸盐(122g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯216g，纯度98％，收率84％。

[0046] 实施例2

[0047] 己二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成：

[0048]

[0049] 乙二醇二乙酸酯(101g，0.5mol)，叔丁醇钠(120g，1.25mol)，甲苯(500mL)加入高压反应釜中，通入CO气体，压力20bar，温度60℃下反应4h后，冷却至室温，冰水浴下将反应液慢慢加入二甲胺盐酸盐(102g，1.25mol)和甲苯(200mL)的混合液中，加完室温反应2h。过滤，滤液用水洗(300mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯150g，纯度99％，收率96.1％。

[0050] 实施例3

[0051] 乙二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯的合成

[0052]

[0053] 乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二乙胺(109.5g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯220.4g，纯度98.2％，收率70.6％。

[0054] 实施例4

[0055] 己二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯的合成

[0056]

[0057] 己二醇二乙酸酯(101g，0.5mol)溶于甲苯(600mL)，搅拌下加入叔丁醇钾(67.2g，0.6mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸甲酯(45g，0.75mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二乙胺(54.8g，0.75mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体己二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯141.6g，纯度97.3％，收率76.9％。

[0058] 实施例5

[0059] 乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯的合成

[0060]

[0061] 乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到哌啶(127.5g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯251.2g，纯度98.6％，收率74.7％。

[0062] 实施例6

[0063] 对苯二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成

[0064]

[0065] 对苯二乙酸酯(97g，0.5mol)溶于甲苯(600mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(58g，0.6mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(44.5g，0.6mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二甲胺盐酸盐(61g，0.75mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体对苯二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯86.1g，纯度97.1％，收率56.6％。