本发明涉及一种碘普罗胺的制备方法及其中间体，所述方法具体包括由式Ⅷ化合物为起始原料，经酰化反应、进一步酰化反应、双内酯化反应、还原反应、碘代反应、再次酰化反应和最终水解反应制备得到式Ⅰ的碘普罗胺。其中引入式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物作为中间体，通过引入所述中间体，避免了bismer副产物的生成，式Ⅴ化合物双内酯化完全，且碘代反应过程中双内酯环不易开环脱除，同时引入的所述中间体易于分离纯化。因此，本发明能够以较高收率制备较高纯度的碘普罗胺。
1.一种碘普罗胺(式Ⅰ化合物)的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：步骤五：式Ⅵ化合物在缩合剂和溶剂存在下发生双内酯化反应，得到式Ⅴ化合物；
步骤三：式Ⅴ化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得到式Ⅳ化合物；
步骤四：式Ⅳ化合物在碘化试剂、催化剂和溶剂存在下发生碘化反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤五中所述的缩合剂为CDI、三光气、氯化亚砜或氯甲酸乙酯；
步骤一：式Ⅲ化合物在溶剂存在下与甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅱ化合物；
步骤二：式Ⅱ化合物在碱和溶剂存在下发生水解反应，得到碘普罗胺；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中式Ⅲ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:1.5-3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一中式Ⅲ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:1.5-2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤一中式Ⅲ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1:2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的碱为氢氧化钠。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的溶剂为水、异丙醇、
1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的溶剂为水或水与甲醇的混合溶剂。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的溶剂为水。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为Pd/C或锌粉。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为10％Pd/C，占式Ⅴ化合物质量分数的4％-10％。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为10％Pd/C，占式Ⅴ化合物质量分数的4％-6％。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为10％Pd/C，占式Ⅴ化合物质量分数的5％。
19.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为锌粉，与式Ⅴ化合物投料摩尔比为4-10:1。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为锌粉，与式Ⅴ化合物投料摩尔比为4-6:1。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的还原剂为锌粉，与式Ⅴ化合物投料摩尔比为5:1。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的溶剂为甲醇。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的碘化试剂为碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的碘化试剂为NaICl2或碘酸。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的碘化试剂为NaICl2。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的式Ⅳ化合物与碘化试剂NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的式Ⅳ化合物与碘化试剂NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.3。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的式Ⅳ化合物与碘化试剂NaICl2的投料摩尔比为1:3.2。
31.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的催化剂为硫酸、磷酸或浓盐酸。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的催化剂为浓盐酸。
33.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的溶剂为水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的溶剂为水或水与甲醇的混合溶剂。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的溶剂为水。
36.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的精制条件为乙醇或异丙醇重结晶。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，步骤四中所述的精制条件为异丙醇重结晶。
38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的缩合剂为CDI、三光气或氯化亚砜。
39.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的式Ⅵ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:2.5-4。
40.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的式Ⅵ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:2.5-3.5。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的式Ⅵ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:3。
42.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF。
43.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的溶剂为DMF或氯仿。
44.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的溶剂为DMF。
45.根据权利要求1所述的制备方法，还包括式Ⅵ化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：步骤六：式Ⅷ化合物和氯化试剂在溶剂存在下发生氯化反应生成酰氯，然后进一步由酰氯在溶剂存在下发生酰化反应，得到式Ⅶ化合物；
步骤七：式Ⅶ化合物在溶剂存在下进一步发生酰化反应，得到式Ⅵ化合物；
46.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气。
47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜。
48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化试剂为草酰氯。
49.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿。
50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化反应中的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
51.根据权利要求50所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的氯化反应中的溶剂为二氯甲烷。
52.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的酰化反应中的溶剂为二氯甲烷、DMF或乙酸乙酯。
53.根据权利要求52所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的酰化反应中的溶剂为二氯甲烷或DMF。
54.根据权利要求53所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述的酰化反应中的溶剂为二氯甲烷。
55.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的酰化反应中的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或DMF。
56.根据权利要求55所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的酰化反应中的溶剂为DMF或N,N-二甲基乙酰胺。
57.根据权利要求56所述的制备方法，其特征在于，步骤七中所述的酰化反应中的溶剂为DMF。
62.权利要求58-61所述的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在制备碘普罗胺中的用途。
一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法及其中间体。
背景技术
[0002] 碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，碘普罗胺被广泛用于X-射线造影剂领域。
[0003]
[0004] 美国专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法，反应路线如下：
[0005] 路线一：
[0006]
[0007] 路线二：
[0008]
[0009] 上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；
[0010]
[0011] 上述路线二能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是由式7化合物制备式8化合物的过程中，容易生成四个羟基不完全乙酰化的产物，且难以分离纯化，从而降低后续中间体及终产品的纯度；且由式9化合物制备式10化合物的碘代反应过程中，乙酰基保护基极易被脱掉，从而降低收率，提高成本，不利于工业化生产。
[0012] 上述路线三同样可以避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应过程中，式13化合物的乙酰基同样极易被脱掉。
[0013] 本发明旨在提供一种碘普罗胺新的适于工业化生产的制备方法。
发明内容
[0014] 一方面，本发明提供了一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于包括：
[0015] 式Ⅲ化合物和甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物发生水解反应，得到碘普罗胺；
[0016]
[0017] 其中，X为碳或硫。
[0018] 在一些实施方案中，上述酰化反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，最优选N,N-二甲基乙酰胺；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述酰化反应式Ⅲ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1：1.5-3，优选1:1.5-2，最优选1:2。
[0019] 在一些实施方案中，上述水解反应可以在碱和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。在一些实施方案中，上述水解反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
[0020] 再一方面，本发明提供了一种式Ⅲ和式Ⅱ化合物：
[0021]
[0022] 其中，X为碳或硫。
[0023] 另一方面，本发明提供了一种式Ⅲ和式Ⅱ化合物在制备碘普罗胺中的用途。
[0024] 另一方面，本发明提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于包括：
[0025] 式Ⅴ化合物在还原剂的作用下发生还原反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与碘化试剂发生碘化反应，得到式Ⅲ化合物；
[0026]
[0027] 其中，X为碳或硫。
[0028] 在一些实施方案中，上述还原反应可以在还原剂和溶剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选Pd/C或锌粉；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选甲醇或四氢呋喃，最优选甲醇；在一些实施方案中，上述还原反应可以在3-5MPa下进行，优选4MPa；在一些实施方案中，上述还原反应可以在25-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述10％的Pd/C的投料量为式Ⅴ化合物的质量分数的4％-10％，优选4％-6％，最优选5％；在一些实施方案中，上述锌粉与式Ⅴ化合物的投料摩尔比为4-10:1，优选4-6:1，最优选5:1。
[0029] 在一些实施方案中，上述碘化反应可以在碘化试剂和溶剂的存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，最优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在催化剂催化下进行，所述催化剂包括但不限于硫酸、磷酸或浓盐酸，优选浓盐酸；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在50-85℃下进行，优选70-85℃，最优选75-80℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式Ⅳ化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5，优选1-1:3.1-3.3，最优选1:3.2。
[0030] 另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ和式Ⅳ化合物：
[0031]
[0032] 其中，X为碳或硫。
[0033] 另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ和式Ⅳ化合物在制备式Ⅲ化合物以及制备碘普罗胺中的用途。
[0034] 在一些实施方案中，式Ⅴ化合物可以由式Ⅵ化合物发生双内酯化反应制备得到；
[0035]
[0036] 其中，X为碳或硫。
[0037] 在一些实施方案中，上述双内酯化反应可以在缩合剂和溶剂存在下进行，所述缩合剂包括但不限于CDI、三光气、氯化亚砜、氯甲酸乙酯，优选CDI、三光气或氯化亚砜；所述溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF，优选DMF或氯仿，最优选DMF；在一些实施方案中，上述双内酯化反应可以在10-50℃下进行，优选10-30℃，最优选10-20℃；在一些实施方案中，上述双内酯化反应式Ⅵ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:2.5-4，优选1:2.5-3.5，最优选1:3。
[0038] 在一些实施方案中，式Ⅵ化合物可以参照US4364921中公开的方法制备得到；在一些实施方案中，式Ⅵ化合物还可以通过例如：式Ⅷ化合物和氯化试剂经氯化反应生成酰氯，然后酰氯经酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物进一步发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物；
[0039]
[0040] R1为甲基或氢。
[0041] 在一些实施方案中，R1为甲基，式Ⅵ化合物经过式Ⅷ化合物和氯化试剂反应生成酰氯，然后酰氯和3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物再和3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物。在一些实施方案中，R1为氢，式Ⅵ化合物经过式Ⅷ化合物和氯化试剂反应生成酰氯，然后酰氯和3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物再和3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物。
[0042] 在一些实施方案中，上述氯化反应在可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气，优选草酰氯或氯化亚砜，最优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿，优选二氯甲烷或氯仿，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述氯化反应可以在0-40℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
[0043] 在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅶ化合物的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、DMF或乙酸乙酯，优选二氯甲烷或DMF，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在-10-10℃下进行，优选-5-5℃，最优选-5-0℃。
[0044] 在一些实施方案中，上述由式Ⅶ化合物制备式Ⅵ化合物的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或DMF，优选DMF或N,N-二甲基乙酰胺，最优选DMF；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在60-100℃下进行，优选65-85℃，最优选70-80℃。
[0045] 另一方面，本发明提供了一种碘普罗胺的制备方法，包括如下步骤：
[0046] 式Ⅵ化合物发生双内酯化反应，制备得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物在还原剂的作用下发生还原反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与碘化试剂发生碘化反应，得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和甲氧基乙酰氯发生酰化反应，得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物发生水解反应，得到碘普罗胺；
[0047]
[0048] 其中，X为碳或硫。
[0049] 在一些实施方案中，X为碳；在一些实施方案中，X为硫。
[0050] 在一些实施方案中，上述双内酯化反应可以在缩合剂和溶剂存在下进行，所述缩合剂包括但不限于CDI、三光气、氯化亚砜、氯甲酸乙酯，优选CDI、三光气或氯化亚砜；所述溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或DMF，优选DMF或氯仿，最优选DMF；在一些实施方案中，上述双内酯化反应可以在10-50℃下进行，优选10-30℃，最优选10-20℃；在一些实施方案中，上述双内酯化反应式Ⅵ化合物与缩合剂的投料摩尔比为1:2.5-4，优选1:2.5-3.5，最优选1:3。
[0051] 在一些实施方案中，上述还原反应可以在还原剂和溶剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选Pd/C或锌粉；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选甲醇或四氢呋喃，最优选甲醇；在一些实施方案中，上述还原反应可以在3-5MPa下进行，优选4MPa；在一些实施方案中，上述还原反应可以在25-40℃下进行，优选25-35℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述10％的Pd/C的投料量为式Ⅴ化合物的质量分数的4％-10％，优选4％-6％，最优选5％；在一些实施方案中，上述锌粉与式Ⅴ化合物的投料摩尔比为4-10:1，优选4-6:1，最优选5:1。
[0052] 在一些实施方案中，上述碘化反应可以在碘化试剂和溶剂的存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，最优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在催化剂催化下进行，所述催化剂包括但不限于硫酸、磷酸或浓盐酸，优选浓盐酸；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在50-85℃下进行，优选70-85℃，最优选75-80℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式Ⅳ化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.1-3.5，优选1-1:3.1-3.3，最优选1:3.2。
[0053] 在一些实施方案中，上述酰化反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，最优选N,N-二甲基乙酰胺；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃；在一些实施方案中，上述酰化反应式Ⅲ化合物与甲氧基乙酰氯的投料摩尔比为1：1.5-3，优选1:1.5-2，最优选1:2。
[0054] 在一些实施方案中，上述水解反应可以在碱和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，最优选水；所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。在一些实施方案中，上述水解反应可以在0-50℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
[0055] 在一些实施方案中，式Ⅲ化合物的制备还可以包括进一步的精制，所述的精制条件包括但不限于乙醇或异丙醇重结晶，优选异丙醇。
[0056] 在一些实施方案中，式Ⅵ化合物可以参照US4364921中公开的方法制备得到；在一些实施方案中，式Ⅵ化合物可以通过例如：式Ⅷ化合物和氯化试剂反应生成酰氯，然后酰氯经酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物进一步发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物；
[0057]
[0058] R1为甲基或氢。
[0059] 在一些实施方案中，R1为甲基，式Ⅵ化合物经过式Ⅷ化合物和氯化试剂反应生成酰氯，然后酰氯和3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物再和3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物。在一些实施方案中，R1为氢，式Ⅵ化合物经过式Ⅷ化合物和氯化试剂反应生成酰氯，然后酰氯和3-氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物再和3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰化反应，制备得到式Ⅵ化合物。
[0060] 在一些实施方案中，上述氯化反应在可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三光气，优选草酰氯或氯化亚砜，最优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或氯仿，优选二氯甲烷或氯仿，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述氯化反应可以在0-40℃下进行，优选20-30℃，最优选25-30℃。
[0061] 在一些实施方案中，上述由酰氯制备式Ⅶ化合物的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、DMF或乙酸乙酯，优选二氯甲烷或DMF，最优选二氯甲烷；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在-10-10℃下进行，优选-5-5℃，最优选-5-0℃。
[0062] 在一些实施方案中，上述由式Ⅶ化合物制备式Ⅵ化合物的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或DMF，优选DMF或N,N-二甲基乙酰胺，最优选DMF；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在60-100℃下进行，优选65-85℃，最优选70-80℃。
[0063] 本发明还提供了式Ⅱ-1化合物和Ⅱ-2化合物；
[0064]
[0065] 本发明还提供了式Ⅲ-1化合物和Ⅲ-2化合物；
[0066]
[0067] 本发明还提供了式Ⅳ-1化合物和Ⅳ-2化合物；
[0068]
[0069] 本发明还提供了式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物；
[0070]
[0071] 本发明还提供了Ⅶ-1化合物；
[0072]
[0073] 本发明还提供了式Ⅱ-1化合物、Ⅱ-2化合物、Ⅲ-1化合物、Ⅲ-2化合物、Ⅳ-1化合物、Ⅳ-2化合物、式Ⅴ-1化合物、式Ⅴ-2化合物和Ⅶ-1化合物在制备碘普罗胺中的用途。
[0074] 本发明中，除非另有说明，
[0075] 术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；
[0076] 术语“CDI”是指N,N-羰基二咪唑；
[0077] 术语“室温”是指25-30℃。
[0078] 本发明提供的由式Ⅵ化合物发生双内酯化反应制备式Ⅴ化合物时，反应时间较短，双内酯化反应完全，不经硅胶色谱柱分离纯化即可得高纯度的式Ⅴ化合物，有利于降低成本，提高后续中间体纯度；式Ⅴ化合物经还原反应、碘代反应制备式Ⅲ化合物时，由于碘代反应时，双内酯环不易开环脱除，且式Ⅲ化合物易于分离纯化，因此有效提高了反应收率，并且获得高纯度的Ⅲ化合物，从而提高后续中间体及终产物的收率和纯度；本发明提供的碘普罗胺的制备方法极其适用于工业化生产。
具体实施方式
[0079] 以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
[0080] 实施例一：3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-1)[0081]
[0082] 反应瓶中加入3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(式Ⅷ)(50g，0.222mol)，加400mL二氯甲烷将其溶解，室温下滴加草酰氯(28.5mL，0.335mol)，滴加完毕后继续搅拌1-2小时，然后将反应液浓缩，用二氯甲烷(125mL)将浓缩液复溶，反应液降温至0℃以下，滴加3-氨基-1,2-丙二醇(48.5g，0.53mol)，整个滴加过程维持4小时，滴加完毕后搅拌0.5小时，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-1)。
[0083] MS m/z[ESI]:298.1[M+1]+。
[0084] 实施例二：N1,N3-双-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基异酞酰胺(式Ⅵ)[0085]
[0086] 将实施例一得到的3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-1)(29.8g，0.1mol)、3-甲氨基-1,2-丙二醇(15g，0.14mol)溶于DMF(30mL)中，70-80℃反应
5h，反应液测得HPLC纯度≥95％。
[0087] 实施例三：3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-2)[0088]
[0089] 反应瓶中加入3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(式Ⅷ)(50g，0.222mol)，加400mL二氯甲烷将其溶解，室温下滴加草酰氯(28.5mL，0.335mol)，滴加完毕后继续搅拌1-2小时，然后将反应液浓缩，用二氯甲烷(125mL)将浓缩液复溶，反应液降温至0℃以下，滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇(55.7g，0.53mol)，整个滴加过程维持4小时，滴加完毕后搅拌0.5小时反应结束，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-2)。
[0090] 实施例四：N1,N3-双-(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基异酞酰胺(式Ⅵ)[0091]
[0092] 将实施例三得到的3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅶ-2)(50g，0.16mol)、3-氨基-1,2-丙二醇(29.1g，0.32mol)溶于DMF(30mL)中，70-80℃反应6小时，反应液测得HPLC纯度≥95％。
[0093] 实施例五：N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)
[0094]
[0095] 将实施例二或实施例四得到的反应液(式Ⅵ)在10-20℃下搅拌，缓慢地加入CDI(48.6g，0.3mol)。加毕，搅拌15分钟，然后将反应液于0-10℃下滴加到稀盐酸(500mL)中，搅拌析晶。过滤，滤饼用水洗涤，得到白色固体N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)(57.6g)，收率为85％，HPLC纯度≥92％。
[0096] MS m/z[ESI]:424.1[M+1]+。
[0097] 实施例六：N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)
[0098]
[0099] 将实施例二或实施例四得到的反应液(式Ⅵ)在10-20℃下搅拌，加入三乙胺(40.4g，0.4mol)，然后缓慢滴加三光气(29.7g，0.1mol)的四氢呋喃(150mL)溶液，反应1小时。将反应液缓慢加入500mL冰水中，搅拌析晶。过滤，滤饼用水洗涤2-3次，得到白色固体1 1 3
N -甲基-5-硝基-N ,N -双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)(30.1g)，收率为90％，HPLC纯度≥90％。
[0100] MS m/z[ESI]:424.1[M+1]+。
[0101] 实施例七：N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-1)
[0102]
[0103] 将N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-1)(42.3g，0.1mol)溶于1L甲醇中，反应液中加入10％的Pd/C(2g)，于室温4MPa下反应5-6小时。然后将Pd/C过滤除去，滤液浓缩，得到固体N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,
3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-1)(38.5g)，收率为98％，HPLC纯度≥95％。
[0104] MS m/z[ESI]:393.1[M+1]+。
[0105] 实施例八：5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-1)
[0106]
[0107] 将N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-1)(39.3g，0.1mol)、393mL水、9mL浓盐酸室温下搅拌溶清，然后滴加预先制备的NaICl2(51.9g ICl，18.7g NaCl，200mL水)，滴加完毕后，将反应液升温至80℃，维持反应3-4小时。然后加入亚硫酸钠(6.3g，0.05mol)淬灭反应，过滤，得到白色固体5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-1)的粗品，粗品收率为85％，HPLC纯度为96％。
[0108] 将上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶，得到白色固体5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲1 3
基-N ,N-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-1)的精制品(69.4g)，精制品收率为90％，HPLC纯度≥98％。
[0109] MS m/z[ESI]:771.8[M+1]+。
[0110] 实施例九：2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-1)
[0111]
[0112] 将5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-1)(77.1g，0.1mol)用150mL的DMAc溶解，0-10℃滴加甲氧乙酰氯(21.7g，0.2mol)，滴加完毕后，升至室温反应10小时。将反应液倒入500mL冰水中，析晶沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，得到2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-1)(73.3g)，收率为87％，HPLC纯度≥98％。
[0113] MS m/z[ESI]:843.8[M+1]+。
[0114] 实施例十：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)
[0115]
[0116] 将2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-1)(84.3g，0.1mol)与5％氢氧化钠(400mL)一起室温搅拌3小时得到碘普罗胺粗品，粗品经树脂柱除盐，喷雾干燥后得到碘普罗胺(式Ⅰ)纯品(63.3g)，收率为80％，HPLC纯度≥99％。
[0117] MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝10.07,10.03,9.97,9.90(4s,1H)；8.66,8.57,8.52(3t,1H)；4.76-4.74(m,1H)；4.72,4.67(2t,1H)；4.59-4.58(m,1H)；4.54-4.44(m,1H)；4.00(s,2H)；3.89-3.88(m,1H)；3.69-3.68(m,2H)；3.47(s,3H)；
3.44-3.38(m,4H)；3.23-3.17(m,3H)；2.85-2.83(4s,3H)。
[0118] 实施例十一：N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-2)
[0119]
[0120] 将实施例二或实施例四得到的反应液(式Ⅵ)在10-20℃下搅拌，缓慢地加入氯化亚砜(35.7g，0.3mol)，加完继续反应2小时，然后将反应液缓慢加入500mL冰水中，搅拌析晶。过滤，滤饼用水洗涤2-3次，得到白色固体N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-2)(39.4g)，收率为85％，HPLC纯度≥95％。
[0121] MS m/z[ESI]:464.0[M+1]+。
[0122] 实施例十二：N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-2)
[0123]
[0124] 将N1-甲基-5-硝基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基甲基)异酞酰胺(式Ⅴ-2)(46.3g，0.1mol)用500mL甲醇溶解，然后加入锌粉(33g，0.5mol)，搅拌10分钟，低温下滴加氯化铵(54g，1mol)，滴完后室温下继续反应5小时。然后过滤除去锌粉，滤液浓缩除去甲醇，得到N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-2)的水溶液。
[0125] MS m/z[ESI]:434.1[M+1]+。
[0126] 实施例十三：5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-2)
[0127]
[0128] 将实施例十三得到的N1-甲基-5-氨基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅳ-2)(43.3g，0.1mol)的水溶液、393mL水、9mL浓盐酸室温下搅拌溶清，然后滴加预先制备的NaICl2(51.9g ICl，18.7g NaCl，200mL水)，滴加完毕后，将反应液升温至80℃，维持反应3-4小时。然后加入亚硫酸钠(6.3g，0.05mol)淬灭反应，过滤，得到白色固体5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-2)的粗品，粗品收率为78％，HPLC纯度为95％。
[0129] 将上述粗品用异丙醇(250mL)重结晶，得到白色固体5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲1 3
基-N ,N -双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-2)的精制品(52.7g)，精制品收率为83.3％，HPLC纯度≥97％。
[0130] MS m/z[ESI]:811.7[M+1]+。
[0131] 实施例十四：2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-2)
[0132]
[0133] 将5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅲ-2)(81.1g，0.1mol)用150mL的DMAc溶解，0-10℃滴加甲氧乙酰氯(21.7g，0.2mol)，滴加完毕后，升至室温反应10小时。将反应液倒入500mL冰水中，析晶沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，得到2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-2)(75g)，收率为85％，HPLC纯度≥95％。
[0134] MS m/z[ESI]:883.8[M+1]+。
[0135] 实施例十五：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式Ⅰ)
[0136]
[0137] 将2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3,2-二氧硫杂戊环-4-基)甲基)异酞酰胺(式Ⅱ-2)(88.3g，0.1mol)与5％氢氧化钠(400mL)一起室温搅拌3小时得到碘普罗胺粗品，粗品经树脂柱除盐，喷雾干燥后得到碘普罗胺(式Ⅰ)纯品(59.3g)，收率为75％，HPLC纯度≥99％。
[0138] MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝10.07,10.03,9.97,9.90(4s,1H)；8.66,8.57,8.52(3t,1H)；4.76-4.74(m,1H)；4.72,4.67(2t,1H)；4.59-4.58(m,1H)；4.54-4.44(m,1H)；4.00(s,2H)；3.89-3.88(m,1H)；3.69-3.68(m,2H)；3.47(s,3H)；
3.44-3.38(m,4H)；3.23-3.17(m,3H)；2.85-2.83(4s,3H)。
