一种茚酮并吡咯类衍生物及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一种式(I)所示的茚酮并吡咯类衍生物及其合成方法，以邻炔基烯胺酮类化合物为原料，在铜催化剂和氧化剂作用下，合成得到所述式(I)吡咯类衍生物。本发明的制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。

权利要求

1.一种式(I)茚酮并吡咯类衍生物的合成方法，其特征在于，在氮气保护下，在有机溶剂中，原料式(a)邻炔基烯胺酮类化合物在铜催化剂和氧化剂作用下进行环化反应，合成得到式(I)茚酮并吡咯类衍生物；其反应过程如式(II)所示：其中，R1为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基；

R2为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基，氯取代的苯基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(II)中，R1为苯基、萘基、对甲氧基苯基；R2为苯基、萘基、对甲氧基苯基，对氯苯基。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuCl2、CuI。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧苯甲酰、过硫酸钾、过氧化氢、过硫酸铵，叔丁基过氧化氢。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述邻炔基烯胺酮类化合物:铜催化剂：氧化剂的摩尔比为1.0:0.05-0.1:1.2-1.5。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为50℃～100℃。

8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为50℃、80℃、100℃。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为0.5-1.0h。

说明书

一种茚酮并吡咯类衍生物及其合成方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于有机化合物及合成的技术领域，涉及铜催化的茚酮吡咯类衍生物及其合成方法。

背景技术

[0002] 吡咯类化合物和茚酮类化合物是一类重要的有机化合物，是许多天然产物、药物和功能材料主要结构单元。而且大多具有较强的生物活性，可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大价值。因此，人们对茚酮类化合物的合成研究给予了很多的关注。天然吡咯类化合物是一种止痛和消炎药Ketorolac,作用与吗啡硫酸盐相同，可以缓和术后疼痛。托美丁和安托美丁是治疗强直性脊椎炎的有效药物。一些含有茚酮结构的衍生物被用作合成药物，新合成的茚酮类衍生物具有潜在的药物应用价值。目前，此类化合物的合成方法文献报道比较多，也取得了很大的进展。例如：文献(1)Lahousse,H.；Martens,H.J.,Hoornaert,G.J.J.Org.Chem.1980,45,3451.(2)Luo,Y.；Wu,J.Org.Lett.2012,14,1592.(3)Wang,S.；Yang,Q.；Dong,J.；Li,C.；Sun,L.；Song,C.；Chang,J.Eur.J.Org.Chem.2013,
7631.(4)Tokimizu,Y.；Wieteck,M.；Ruddph,M.；Oishi,S.；Fujii,N.Org.Lett.2015,17,
604(5)Beukes,D.R.；Davies-Coleman,M.T.；Kelly-Borges,M.J.Nat.Prod.1998,61,699.(6)Ali,M.A.；Yar,M.S.；Hasan,M.Z.；Ahsan,M.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,5075.(7)Sheridan,H.；Walsh,J.J.；Cogan,C.；Jordan,M.；McCabe,T.；Passante,E.；Frankish,N.H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,5927.。但现有技术步骤繁琐，催化剂昂贵，温度高等缺点，并且一步合成茚酮并吡咯类化合物的方法目前还未见报道。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种茚酮并吡咯类衍生物及其合成方法，以邻炔基烯胺酮类化合物在铜催化剂和氧化剂作用下，合成得到所述茚酮并吡咯类衍生物。本发明提供的铜催化的茚酮并吡咯类衍生物的合成方法具有原料简单易得、成本低、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。

[0004] 本发明提出的一种茚酮并吡咯类衍生物的合成方法，其结构如式(I)所示：

[0005]

[0006] 其中，其中，R1为芳基；R2为芳基。

[0007] 优选地，R1为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基；R2为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基，氯取代的苯基。

[0008] 进一步优选地，R1为苯基、萘基、对甲氧基苯基；R2为苯基、萘基、对甲氧基苯基，对氯苯基。

[0009] 本发明还提出了一种式(I)茚酮并吡咯类衍生物的制备方法，在氮气保护下，在有机溶剂中，以邻炔基烯胺酮类化合物在铜催化剂和氧化剂作用下，合成得到式(I)茚酮并吡咯类衍生物，反应过程如下反应式(II)所示：

[0010]

[0011] 其中，R1为芳基；R2为芳基。

[0012] 优选地，R1为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基；R2为苯基、萘基、甲氧基取代的苯基，氯取代的苯基。

[0013] 进一步优选地，R1为苯基、萘基、对甲氧基苯基；R2为苯基、萘基、对甲氧基苯基，对氯苯基。

[0014] 其中，邻炔基烯胺酮类化合物:铜催化剂：氧化剂的摩尔比为1.0:0.05-0.1:1.2-1.5。优选地为，1.0:0.1:1.5、1.0:0.05:1.2或1.0:0.1:1.2，进一步优选地为，1.0:0.1:
1.2。

[0015] 其中，所述式(a)邻炔基烯胺酮类化合物为苯环上连有吸电子基的邻炔基烯胺酮、苯环上连有供电子基的邻炔基烯胺酮；优选地，苯环上连有吸电子基的邻炔基烯胺酮、苯环上连有供电子基的邻炔基烯胺酮。

[0016] 其中，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuCl2、CuI。优选地，所述催化剂为CuCl。

[0017] 其中，所述氧化剂为过氧苯甲酰、过硫酸钾、过氧化氢、过硫酸铵，叔丁基过氧化氢。优选地，所述氧化剂为过氧苯甲酰。

[0018] 其中，所述有机溶剂选自甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

[0019] 其中，所述反应的温度为50℃～80℃，优选地为，50℃、80℃，进一步优选地为80℃。

[0020] 其中，所述反应的时间为0.5-12h，优选地为0.5h。

[0021] 其中，所述合成方法的收率为70-90％。

[0022] 本发明方法的反应机理如下所示，

[0023]

[0024] 根据实验结果和已经报道的文章，本发明的反应可能的机理为，在氯化亚铜和过氧苯甲酰存在下，原料1形成氨基铜(II)中间体2。中间体2异构化成化合物3，化合物3经过分子内碳-碳偶联得到化合物4。化合物4经过1、3氢迁移得到化合物5。化合物5与苯甲酰自由基反应得到化合物6，化合物6经过配体交换得到化合物7，化合物7再经过还原消除得到最终的茚酮吡咯类化合物。

[0025] 在一个具体实施方案中，本发明茚酮并吡咯类衍生物的合成方法，在氮气保护下，在催化剂CuCl,氧化剂过氧苯甲酰的存在下，将邻炔基烯胺酮类化合物溶于适当溶剂中，升温至80℃，反应0.5小时，经分离提纯后，得到式(I)茚酮并吡咯类衍生物，所述合成方法的收率为90％。

[0026] 本发明还提出了所述式(I)茚酮并吡咯类衍生物在制备止痛和消炎的药物中的应用。

[0027] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：原料邻炔基烯胺酮类化合物合成简便，所用的铜催化剂，对环境友好、价廉易得。本发明合成反应普适性好、原料简单易得、后处理简便、收率良好、对环境友好。

具体实施方式

[0028] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特 别限制内容。

[0029] 实施例1：2，3-二苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0030]

[0031] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应1.0小时，得目标产物式(IA)，淡黄色固体，分离收率83％。mp 193-194℃。

[0032] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.16(m,3H),7.22(s,1H),7.23-7.28(m,4H),7.29-7.35(m,6H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ120.13,122.86,
124.41,125.64,125.68,127.18,127.91,128.21,128.48,128.65,129.48,129.64,130.81,
130.98,133.82,139.27,140.48,140.51,188.36.

[0033] 高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H15NONa[M+Na]+:344.1046；found:344.1041.

[0034] 实施例2：2，3-二苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0035]

[0036] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.30mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应3.0小时，得目标产物式(IA)，淡黄色固体，分离收率70％。mp 193-194℃。

[0037] 实施例3：2，3-二苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0038]

[0039] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.01mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应1.5小时，得目标产物式(IA)，淡黄色固体，分离收率46％。mp 193-194℃。

[0040] 实施例4：2，3-二苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0041]

[0042] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl2、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl2、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应2.0小时，得目标产物式(IA)，淡黄色固体，分离收率44％。mp 193-194℃。

[0043] 实施例5：2，3-二苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0044]

[0045] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过硫酸钾、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.01mmol CuCl、0.24mmol过硫酸钾、溶剂2ml，在80℃反应12小时，得目标产物式(IA)，淡黄色固体，分离收率21％。mp 193-194℃。

[0046] 实施例6：2-(4-甲氧基苯基)-3苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0047]

[0048] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应0.5小时，得目标产物式(IB)，淡黄色固体，分离收率78％。mp186-187℃。

[0049] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.25-7.34(m,7H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.37,114.51,120.05,123.08,124.38,125.31,126.99,127.10,128.13,128.63,129.61,130.52,131.02,132.27,133.77,140.46,140.61,159.26,188.45.[0050] 高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C24H17NO2Na[M+Na]+:374.1151；found:
374.1144.

[0051] 实施例7：2-萘基3-苯基(茚酮并吡咯)的合成

[0052]

[0053] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-萘胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-萘胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应0.4小时，得目标产物式(IC)，红色固体，分离收率70％。mp 222-223℃。

[0054] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.23(m,7H),7.30-7.34(m,3H),7.39-7.43(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ120.53,123.19,124.78,124.83,125.59,125.94,126.08,
127.36,127.50,128.09,128.47,128.79,128.83,129.30,129.70,130.25,130.72,130.82,
131.18,134.19,134.70,135.92,140.82,140.98,188.87.

[0055] 高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C27H17NONa[M+Na]+:394.1202；found:394.1203.

[0056] 实施例8：2-苯基-3-(4-氯苯基)(茚酮并吡咯)的合成

[0057]

[0058] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-(4-氯苯乙炔基))苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-(4-氯苯乙炔基))苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应0.4小时，得目标产物式(ID)，淡黄色固体，分离收率90％。mp 190-191℃。

[0059] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.24(m,7H),7.26-7.36(m,6H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ120.02,123.08,124.52,125.68,127.09,127.40,128.14,128.99,129.47,129.65,130.85,131.14,133.89,134.19,138.96,140.17,140.39,
188.19.

[0060] 高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H14ClNONa[M+Na]+:378.0656；found:378.0660.

[0061] 实施例9：2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)(茚酮并吡咯)的合成

[0062]

[0063] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-苯胺基-1-(2-(4-甲氧基苯乙 炔基))苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-苯胺基-1-(2-(4-甲氧基苯乙炔基))苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应0.4小时，得目标产物式(IE)，淡黄色固体，分离收率90％。mp 186-187℃。

[0064] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.34(m,11H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.13,114.06,120.04,122.59,123.19,124.41,125.51,125.72,127.01,127.84,128.43,129.48,130.20,130.96,133.80,
139.34,140.48,140.69,159.67,188.47.

[0065] 高分辨数据：HRMS(ESI)calcd for C24H17NO2Na[M+Na]+:374.1151；found:374.1147.

[0066] 实施例10：2-苯基-3-萘基(茚酮并吡咯)的合成

[0067]

[0068] 邻炔基烯胺酮、铜催化剂、氧化剂、溶剂分别选用(Z)-3-萘胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮、CuCl、过氧苯甲酰、N,N-二甲基乙酰胺，原料的用量为(Z)-3-萘胺基-1-(2-苯乙炔基)苯基烯酮0.2mmol、0.02mmol CuCl、0.24mmol过氧苯甲酰、溶剂2ml，在80℃反应0.4小时，得目标产物式(IF)，淡黄色固体，分离收率83％。mp 148-149℃。

[0069] 核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38-6.41(m,1H),7.02-7.30(m,8H),7.35-7.61(m,5H),7.85-7.92(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ121.16,
122.54,124.24,124.82,125.28,125.48,125.86,126.48,126.99,127.12,127.62,128.38,
128.70,129.24,129.31,129.41,132.00,132.77,133.72,133.88,139.30,140.30,140.53,
188.58.

[0070] 高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C27H17NONa[M+Na]+:394.1206；found:394.1202。