含替莫唑胺的药物组合物和药物及应用

摘要

本发明涉及一种含替莫唑胺的药物组合物和药物及应用，该药物组合物含有替莫唑胺组份和舍吲哚组份，所述替莫唑胺组份为替莫唑胺或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，所述舍吲哚组份为舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物；以所述药物组合物的重量为基准，所述替莫唑胺组份的含量为90‑99.99重量％，所述舍吲哚组份的含量为0.01‑10重量％。本发明的药物组合物，毒副作用小，安全性高，可以解决替莫唑胺单独使用存在的安全隐患。同时，联合用药可以增强药物杀伤肿瘤效果，效果明显优于替莫唑胺和舍吲哚单独使用，说明二者在本发明特定配比下配合使用后具有协同增效作用，临床应用前景良好。

权利要求

1.一种用于制备预防和/或治疗脑胶质瘤药物的含替莫唑胺的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有替莫唑胺组分和舍吲哚组分，所述替莫唑胺组分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，所述舍吲哚组分为舍吲哚或其药学上可接受的盐；以所述药物组合物的重量为基准，所述替莫唑胺组分的含量为94.5-99.9重量％，所述舍吲哚组分的含量为0.1-

5.5重量％。

2.一种用于制备预防和/或治疗脑胶质瘤药物的含替莫唑胺的药物，其特征在于，该药物以权利要求1所述的药物组合物为活性组分。

3.根据权利要求2所述的药物，其中，所述药物含有载体。

4.根据权利要求3所述的药物，其中，所述载体为赋形剂。

5.根据权利要求3所述的药物，其中，所述载体为填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。

6.权利要求1所述的药物组合物或权利要求2-5中任意一项所述的药物在制备预防和/或治疗脑胶质瘤药物中的应用。

说明书

含替莫唑胺的药物组合物和药物及应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物领域，具体地，涉及一种含替莫唑胺的药物组合物和药物及应用。

背景技术

[0002] 替莫唑胺(Temozolomide)是含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)环的烷化剂类抗肿瘤药物。该药是前体药物，其活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)进一步水解生成的活性代谢物可对细胞DNA造成损伤而引起细胞死亡。该药可引起细胞凋亡和自噬反应。目前替莫唑胺是国际上治疗脑胶质瘤的临床一线药物，多采用口服的方式给药，在治疗过程中需监测血液毒性的副作用。

[0003] 舍吲哚(Serdolect/Sertindole)是非典型抗精神病药物，在欧盟国家正处于III期临床研究阶段。临床数据表明，舍吲哚有强效抗精神病阳性症状的作用，且引起锥体外系不良反应极低，所以该药在非典型精神病的临床治疗中有着广泛的前景。作为抗精神病类药物，舍吲哚对血脑屏障有很好地通透性。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种含替莫唑胺的药物组合物和药物及应用。

[0005] 本发明的第一方面提供一种含替莫唑胺的药物组合物，该药物组合物含有替莫唑胺组份和舍吲哚组份，所述替莫唑胺组份为替莫唑胺或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，所述舍吲哚组份为舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物；以所述药物组合物的重量为基准，所述替莫唑胺组份的含量为90-99.99重量％，所述舍吲哚组份的含量为0.01-10重量％。

[0006] 优选地，以所述药物组合物的重量为基准，所述替莫唑胺组份的含量为92.5-99.95重量％，所述舍吲哚组份的含量为0.05-7.5重量％。进一步优选地，以所述药物组合物的重量为基准，所述替莫唑胺组份的含量为94.5-99.9重量％，所述舍吲哚组份的含量为
0.1-5.5重量％。

[0007] 本发明的第二方面提供一种含替莫唑胺的药物，该药物以上述药物组合物为活性组分。此外，所述药物还可以含有常规的各种药用辅料。

[0008] 根据本发明，需要时，所述药物可以含有载体。所述载体可以为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。

[0009] 本发明的第三方面是提供上述药物组合物或上述药物在制备预防和/或治疗脑胶质瘤药物中的应用。

[0010] 本发明的药物组合物或药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

[0011] 本发明将替莫唑胺和舍吲哚在特定配比下使用，可以减少替莫唑胺使用量，从而降低其毒副作用。本发明的药物组合物，毒副作用小，安全性高，可以解决替莫唑胺单独使用存在的安全隐患。同时，联合用药可以增强药物杀伤肿瘤效果，效果明显优于替莫唑胺和舍吲哚单独使用，说明二者在本发明特定配比下配合使用后具有协同增效作用，临床应用前景良好。

附图说明

[0012] 通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。

[0013] 图1(a)和图1(b)分别示出替莫唑胺和舍吲哚单独用药对U-118MG细胞活性的影响。

[0014] 图2示出舍吲哚和替莫唑胺联合用药对U-118MG细胞活性的影响。

具体实施方式

[0015] 以下对本发明的具体实施方式进行详细描述。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

[0016] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

[0017] 实施例1

[0018] 检测替莫唑胺和舍吲哚单独用药对肿瘤细胞增殖抑制活性。

[0019] 体外细胞增殖抑制实验采用MTT法，以人脑胶质瘤U-118MG细胞为例。细胞株均从中国科学院细胞库购买获得。

[0020] (1)U-118MG细胞用含体积分数为10％胎牛血清的DMEM培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。

[0021] (2)取对数生长期的细胞，接种于96孔板中，密度是5×103个/ml，100μl/孔。每孔加入100μl替莫唑胺储存液，使药物作用终浓度为1200，600，300，150，75μM；舍吲哚溶液100μl，使药物作用终浓度为100，50，25，12，6，3，1.5，0.75μM；每种样品设五个复孔，并且设置阳性对照和空白对照。作用96h后加入MTT溶液，20μl/孔，继续培养4小时后，2000rpm，4℃，离心5分钟，吸去上清后加入DMSO，100μl/孔，37℃保温约10分钟，并用微量振荡器振荡约5分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于490nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(IR％)。

[0022] IR％＝[(对照OD-空白0D)-(样品OD-空白0D)]/(对照OD-空白0D)×100％。经计算，当替莫唑胺和舍吲哚分别单独作用于细胞时，替莫唑胺和舍吲哚对U-118MG细胞的半数抑制剂量(IC50)：替莫唑胺的IC50为488.1μM，舍吲哚的IC50值为11.2μM，如图1(a)和图1(b)所示。

[0023] 实施例2

[0024] 检测舍吲哚+替莫唑胺联合用药对肿瘤细胞增殖抑制活性。

[0025] 体外细胞增殖抑制实验采用MTT法，以人脑胶质瘤U-118MG细胞为例，细胞株均从中国科学院细胞库购买获得。

[0026] (1)U-118MG细胞用含体积分数为10％胎牛血清的DMEM培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。

[0027] (2)取对数生长期的细胞，接种于96孔板中，密度是5×103个/ml，100μl/孔，采用不同的舍吲哚和替莫唑胺配比对细胞进行处理。每孔加入50μl替莫唑胺储存液，使药物作用终浓度为1200，600，300，150，75μM；加入50μl舍吲哚溶液，使药物作用终浓度为3，2，1.5，0.75μM；每组设五个复孔，并且设置阳性对照和空白对照。作用96h后加入MTT溶液，20μl/孔，继续培养4小时后，2000rpm，4℃，离心5分钟，吸去上清后加入DMSO，100μl/孔，37℃保温约10分钟，并用微量振荡器振荡约5分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于490nm处测量OD值，计算细胞增殖抑制率(IR％)。

[0028] 舍吲哚和替莫唑胺联合用药后对U-118MG细胞活性的影响如图2所示。

[0029] 结果显示，当替莫唑胺和舍吲哚同时作用于细胞时，150μM替莫唑胺+1.5μM舍吲哚即可使细胞抑制率即可达到50％。所以，替莫唑胺和舍吲哚的联合作用指数(combined index,CI)CI＝150/488.1+1.5/11.2＝0.44。

[0030] 当CI值小于0.6且大于0.4时，可判断药物之间有高度协同作用。所以，替莫唑胺和舍吲哚间的联合作用为高度协同作用。

[0031] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。