二氟溴乙酸乙酯的制备方法

摘要

本发明属于有机合成领域，提出一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法，以二氟溴乙腈为原料，通过一锅法制备，二氟溴乙腈在乙醇水溶液中醇解酯化，得到二氟溴乙酸乙酯。本发明提出的方法，由二氟溴乙腈为原料，不必通过生成有毒的二氟溴乙酰卤中间体的过程，直接水解后二氟溴乙酸再醇解酯化，避免采用的氧化剂要么是发烟硫酸，其操作环境恶劣，污染极大；要么采用过氧化物、或臭氧，或高压体系中利用氧气，但选择性差，收率极低。同时避免过程中有氟化氢等卤化氢腐蚀性极强的副产物存在，对金属和搪玻璃材料都会有极大的腐蚀性，因而降低对生产反应设备的要求，可以在普通的搪玻璃反应装置中进行。

权利要求

1.一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，以二氟溴乙腈为原料，通过一锅法制备，二氟溴乙腈溶于乙醇水溶液中，加入硫酸溶液，在温度10～35℃下，保温搅拌1～15小时，再加热回流反应，加热回流反应的时间为5～10小时；回流反应后蒸馏分离产物；

其中，每摩尔二氟溴乙腈加入10～30mL硫酸溶液，所述硫酸溶液中硫酸的质量含量为

40～80％；其中，所述二氟溴乙腈是由二氟二溴甲烷与亲核试剂反应得到，所述亲核试剂为CuCN、Zn(CN)2和NaCN中的一种，所述反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚，1-甲基-2吡咯烷酮中的一种或多种；

合成二氟溴乙腈的反应中，以二苯并-18-冠-6为催化剂，每100g亲核试剂中加入催化剂1～6g，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的二氟二溴甲烷溶液，在15～30℃下反应。

2.根据权利要求1所述的二氟溴乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，每100g亲核试剂溶于400～600mL有机溶剂中，然后加入催化剂。

3.根据权利要求1所述的二氟溴乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，合成二氟溴乙腈的反应中，将二氟二溴甲烷溶于N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚的混合溶剂中，溶解的浓度为0.1～1mol/L；N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚的体积比为1：1～3。

4.根据权利要求1～3任一项所述的二氟溴乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，二氟溴乙腈在乙醇水溶液中的浓度为0.5～20mol/L，乙醇水溶液中乙醇的质量含量为90～99％。

说明书

二氟溴乙酸乙酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法。

背景技术

[0002] 二氟溴乙酸乙酯化合物是合成药物和高能材料的一种中间体。已公开制备该化合物将乙醇与二氟溴乙酰卤反应制备二氟溴乙酸乙酯，其化学反应式如下：

[0003]

[0004] 其中，X可以是F，Cl或Br，二氟溴乙酰卤可按照各种不同工艺方法，制备二氟溴乙酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)。

[0005] 在众多的公开文献和专利中，详细列举了各种不同的工艺方法，但根本核心技术是二氟溴乙酰卤的制备技术，基本上是以1,1-二氟-1-溴-卤代乙烷为原料，在氧化剂[O]和催化剂[C]作用下，通过制备中间体二氟溴乙酰卤必需途径，在与乙醇发生反应得到二氟溴乙酸乙酯，其二氟溴乙酰卤的制备技术路线如下：

[0006]

[0007] 其中，X1，X2，X3：可以不同也可以相同，它们分别是F，Cl或Br中任何一种，X可以是F，Cl或Br。

[0008] 如Zhao,Jingwei等人(Chinese Journal of Chemistry,27(6),1163-1168；2009)报道了由1,1,2-三氟-1,2-二溴-2-氯乙烷在发烟硫酸和催化剂氧化亚汞作用下，在80℃加热3小时，在氟化钾乙醇溶液中得到二氟溴乙酸乙酯。

[0009] Drivon,Gilles等人(Eur.Pat.Appl.,1270540,02Jan 2003)报道了由1,1,2,2-四氟-1,2-二溴乙烷在发烟硫酸作用下，得到二氟溴乙酰氟，继之与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯；

[0010] Sato,Shiro等人(日本专利申请,11-80084,23Mar 1999)报道了由1,1,2-三氟-1,2-二溴乙烷在发烟硫酸和催化剂三氧化二铁作用下，得到二氟溴乙酰氟，继之与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯。

[0011] Gillet,Jean-Philippe和Ruppin,Christophe(Eur.Pat.Appl.,810197,03Dec 1997)，报道了由1,1-二氟-1,2-二溴-2,2-二氯乙烷在氧气和催化剂偶氮二异丁腈作用下，得到二氟溴乙酰氟，继之与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯。

[0012] Si,Linxu等人(CN102746150,24Oct 2012)报道了由1,2-二氟-2,2,2-三氯乙烷在氧气作用下，在0.5Mpa条件下，120℃加热6小时，得到二氟溴乙酰氟，继之与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯。

[0013] 在G.德里冯等人(CN1239458C)报道了很多工艺方法，基本上由1,1-二氟-1-溴-卤代乙烷为原料，在不同氧化剂作用下，得到二氟溴乙酰卤，继而由二氟溴乙酰卤与乙醇发生反应，制备出二氟溴乙酸乙酯，这些工艺方法所采用的氧化剂主要是发烟硫酸、过氧化物、氧气或臭氧等，并在有毒的汞盐(如氧化汞、氯化汞等)催化下得到二氟溴乙酰卤。

[0014] 综上所述，目前所有工艺过程都是基于先得到二氟溴乙酰卤(酰氟、酰氯和酰溴等)，在与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯，同时伴随氟化氢等卤化氢腐蚀性极强的副产物生产。这些工艺方法最主要存在以下几个问题：

[0015] (1)1,1-二氟-1-溴-卤代乙烷为原料，基本上是氧化剂作用和有毒的汞盐(如氧化汞、氯化汞等)催化下，制备出二氟溴乙酰卤(酰氟、酰氯和酰溴等)，这一过程采用的氧化剂要么是发烟硫酸，其操作环境恶劣，污染极大；要么采用过氧化物、氧气或臭氧，或高压体系中，但选择性差，收率极低，成本极高；

[0016] (2)这一工艺过程中，中间体二氟溴乙酰卤是在高温条件的以气体的形态生的成，需要在强冷条件收集，得到在常温下易挥发液体，收集过程和酯化过程中，极易水解，导致收率极低。

[0017] (3)在得到二氟溴乙酰卤(酰氟、酰氯和酰溴等)过程中，同时伴随氟化氢等卤化氢腐蚀性极强的副产物，对金属和搪玻璃材料都会有极大的腐蚀性，因而对生产反应设备要求极高。

[0018] 此外，为提高1,1-二氟-1-溴-卤代乙烷的氧化得到二氟溴乙酰卤(酰氟、酰氯和酰溴等)，大多采用对环境危险的重金属汞盐(催化剂)，对环境可能生产不可逆转的破坏。

发明内容

[0019] 针对本领域存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法，其是通过二氟溴乙腈水解直接得到，无需分离直接与乙酯发生反应制备出二氟溴乙酸乙酯。

[0020] 是选本发明目的的技术方案为；

[0021] 一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法，以二氟溴乙腈为原料，通过一锅法制备，二氟溴乙腈在乙醇水溶液中醇解酯化，得到二氟溴乙酸乙酯。反应式为：

[0022] BrF2CCN→BrF2CCOOH→BrF2CCOOC2H5  (1)

[0023] 本发明采用的起始原料二氟溴乙腈可以由二溴二氟甲烷与氰化亚铜制备得到。

[0024] 本发明利用氟碳化学工业过程中的副产物二溴二氟甲烷，也是一种灭火剂1202，由于二溴二氟甲烷本身是消耗大气层中的臭氧，对环境造成破坏性影响，不能直接使用也不能将其废液倾倒入水池，本发明利用二溴二氟甲烷与亲核试剂(CuCN)极易发生反应，可以制备出二氟溴乙腈，很方便为制备二氟溴乙酸乙酯提供原料，可直接水解和醇解得到二氟溴乙酸乙酯。

[0025] 其中，所述二氟溴乙腈是由二氟二氯甲烷与亲核试剂反应得到，所述亲核试剂为CuCN、Zn(CN)2和NaCN中的一种，所述反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)，1-甲基-2吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。亲核试剂为CuCN时反应式为：

[0026]

[0027] 进一步地，合成二氟溴乙腈的反应中，以二苯并-18-冠-6为催化剂，每100g亲核试剂中加入催化剂1～6g，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的二氟二氯甲烷溶液，在15～30℃下反应。反应的时间通过监测转化率而定。反应停止后，可先在40-60℃蒸出、再用冷井收集产物。

[0028] 优选地，每100g亲核试剂溶于400～600mL有机溶剂中，然后加入催化剂。

[0029] 更优选地，合成二氟溴乙腈的反应中，将二氟二氯甲烷溶于N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚的混合溶剂中，溶解的浓度为0.1～1mol/L；N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚的体积比为1：1～3。

[0030] 二氟溴乙腈在乙醇水溶液中水解后酯化的反应中，二氟溴乙腈在乙醇水溶液中的浓度为0.5～20mol/L，乙醇水溶液中乙醇的质量含量为90～99％。

[0031] 二氟溴乙腈在乙醇水溶液中水解后酯化的反应中，二氟溴乙腈溶于乙醇水溶液中，加入硫酸溶液，在温度10～35℃下，保温搅拌1～15小时，再加热回流反应。

[0032] 优选地，每摩尔二氟溴乙腈加入10～30mL硫酸溶液，所述硫酸溶液中硫酸的质量含量为40～80％。

[0033] 进一步优选地，加热回流反应的时间为5～10小时；回流反应后蒸馏分离产物。

[0034] 本发明的有益效果在于：

[0035] 本申请的发明人发现以工业中得到的二氟溴乙腈为原料，通过一锅法由二氟溴乙腈在乙醇水溶液醇解酯化，直接得到二氟溴乙酸乙酯，过程中不使用有毒的催化剂，避免以1,1-二氟-1-溴-卤代乙烷为原料，采用发烟硫酸氧化剂等氧化工艺，所制出二氟溴乙酰卤(酰氟、酰氯和酰溴等)中间体必需路线，消除因制备这一中间体上述所描述的潜在危险性，尤其是可以避免氟化氢等卤化氢腐蚀性极强的副产物生产，极大的改善了环境安全，操作安全性。

[0036] 本发明提出的方法，由二氟溴乙腈为原料，不必通过生成有毒的二氟溴乙酰卤中间体的过程，直接水解后二氟溴乙酸再醇解酯化，避免采用的氧化剂要么是发烟硫酸，其操作环境恶劣，污染极大；要么采用过氧化物、或臭氧，或高压体系中利用氧气，但选择性差，收率极低。同时避免过程中有氟化氢等卤化氢腐蚀性极强的副产物存在，对金属和搪玻璃材料都会有极大的腐蚀性，因而降低对生产反应设备的要求，可以在普通的搪玻璃反应装置中进行。

具体实施方式

[0037] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0038] 实施例中使用的原料，如无特别说明，均为市购。

[0039] 实施例1：

[0040] 由二氟二溴甲烷制备二氟溴乙腈

[0041]

[0042] 将90克氰化亚铜粉末加入到500毫升1:1(体积比)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶剂中，并加入1克催化剂二苯并-18-冠-6，慢慢滴加摩尔计量的二氟二溴甲烷溶于DMF/DME(体积比1:1)中的混合溶液，在温度20℃条件下反应半小时后开始监测，用GC(色谱柱：PEG-20M)监测直到转化率为80％为止。

[0043] 慢慢升温至50℃，使二氟溴乙腈蒸出，再通过低于0℃冷井，低温收集二氟溴乙腈。

[0044] 核磁共振碳谱：13CNMR：σC115.5ppm，σC 98.6ppm。

[0045] 实施例2：

[0046] 将90克氰化亚铜粉末加入到500毫升1:2(体积比)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶剂中，并加入2克催化剂二苯并-18-冠-6，慢慢滴加计量的二氟二溴甲烷溶于DMF/DME(体积比1:2)的混合溶液，在20℃条件下反应半小时后，用GC(色谱柱：PEG-20M)检测转化率为85％时停止反应。慢慢升温50℃，使二氟溴乙腈蒸出，再通过低于0℃冷井，低温收集二氟溴乙腈。

[0047] 核磁共振碳谱：13CNMR：σC 115.5ppm，σC 98.4ppm。

[0048] 实施例3：

[0049] 将90克氰化亚铜粉末加入到500毫升1:3(体积比)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶剂中，并加入3克催化剂二苯并-18-冠-6，慢慢滴加计量的二氟二溴甲烷DMF/DME混合溶液，在20℃条件下以下反应半小时后，用GC(色谱柱：PEG-20M)测定转化率为90％时为止。慢慢升温50℃，使二氟溴乙腈蒸出，再通过低于0℃冷井低温收集二氟溴乙腈。

[0050] 核磁共振碳谱：13CNMR：σC 115.4ppm,σC 98.6ppm。

[0051] 实施例4

[0052] 将90克(1mol)氰化亚铜粉末加入到500毫升1:4(体积比)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶剂中，并加入1～5克催化剂二苯并-18-冠-6，慢慢滴加计量的二氟二溴甲烷溶于DMF/DME(体积比1:4)的混合溶液，在20℃条件下反应半小时后，用GC(色谱柱：PEG-20M)监测至转化率为91％。慢慢升温50℃，使二氟溴乙腈蒸出，再通过低于0℃冷井低温收集二氟溴乙腈，

[0053] 核磁共振碳谱：13CNMR：σC 115.6ppm,σC 98.5ppm。

[0054] 实施例5

[0055] 由二氟溴乙腈制备二氟溴乙酸乙酯

[0056]

[0057] 将78克(0.5mol)二氟溴乙腈溶解于400毫升95％(质量分数，下同)乙醇溶液中，加入10毫升50％(质量分数，下同)硫酸溶液，加热到30℃，保温搅拌10小时，慢慢加热回流5小时，通过精馏，用GC(毛细色谱柱：PEG-20M)，检测收集合适组分，得到60.5克二氟溴乙酸乙酯，产物的纯度为99.0％。

[0058] 核磁共振氢谱1HNMR：σH 4.46ppm(2H),σH 1.51ppm(3H)。

[0059] 实施例6

[0060] 将78.0克(0.5mol)二氟溴乙腈溶解于400毫升95％乙醇溶液中，加入10毫升50％硫酸溶液，加热到20℃，保温搅拌15小时，慢慢加热回流5小时，通过精馏，用GC(毛细色谱柱：PEG-20M)，检测收集合适组分，得到72.5克二氟溴乙酸乙酯，产物的纯度为99.1％。

[0061] 核磁共振氢谱1HNMR：σH 4.46ppm(2H),σH 1.50ppm(3H)。

[0062] 实施例7

[0063] 将78克(0.5mol)二氟溴乙腈溶解于400毫升95％乙醇溶液中，加入10毫升50％硫酸溶液，加热到20℃，保温搅拌15小时，慢慢加热回流7小时，通过精馏，用GC(毛细色谱柱：PEG-20M)，检测收集合适组分，得到80.5克二氟溴乙酸乙酯，产物的纯度为99.2％。

[0064] 核磁共振氢谱1HNMR：σH 4.47ppm(2H),σH 1.52ppm(3H)。

[0065] 实施例8

[0066] 将78克(0.5mol)二氟溴乙腈溶解400毫升95％乙醇溶液中，加入20毫升50％硫酸溶液，加热到10℃，保温搅拌15小时，慢慢加热回流7小时，通过精馏，用GC(毛细色谱柱：PEG-20M)，检测收集合适组分，得到92.5克二氟溴乙酸乙酯产物的纯度为99.3％。

[0067] 核磁共振氢谱1HNMR：σH 4.45ppm(2H),σH 1.51ppm(3H)。

[0068] 尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。对本领域技术人员来说，从本专利公开内容及常识直接导出或联想到的一些变形，或现有技术的替代，以及特征的等效变化或修饰，都能实现本专利描述的功能和效果，均属本专利保护范围。