替加环素的新晶型及其制备方法

摘要

本发明涉及一种替加环素新晶形及其制备方法，该发明晶型的X‑射线粉末衍射图谱在2θ±0.2为3.9，4.4，7.8，9.3，12.8，18.1，20.4，23.8处有衍射峰。本发明提供的晶型性质稳定，尤其是各溶剂残留均符合药典规定，为上市制剂提供了安全保障。

权利要求

1.一种替加环素晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

2.一种权利要求1所述的替加环素晶型的制备方法，包括：将替加环素溶解到良溶剂中得到替加环素溶液，将该溶液与不良溶剂混合后，加入晶种，冷却至0 5℃，分离所得固体，~干燥即得替加环素晶体；

其中，良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇甲醚；不良溶剂选自异丙醚、乙酸丁酯或正己烷。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的结晶过程加入晶种的量为粗品重量的0.5% 10%。

~

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：其所述的晶种可按如下方法制备：将无定型替加环素溶于良溶剂，在25℃与反溶剂同时敞口放置在一密闭空间，至此替加环素溶液有固体析出，再将此溶液冷却至0℃静置1h，过滤所得固体。

5.根据权利要求2所述的制备替加环素晶型的方法，其特征在于：所述的溶液与不良溶剂的混合方式可以是溶液加入到不良溶剂中，也可以是不良溶剂加入到溶液中，还可以是两种液体同时加入到容器中。

6.根据权利要求1所述的替加环素晶型在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途。

7.根据权利要求1所述的替加环素晶型在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途，其所述的哺乳动物为人。

说明书

替加环素的新晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及替加环素的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 替加环素(Tigecycline，美国惠氏药物公司开发)是一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。其化学名称为：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，化学结构如下：

[0003]

[0004] 已经发现替加环素有多篇晶型专利，主要由Wyeth、Teva和Sandoz AG三家公司申请，有十多种晶型被保护，其中Wyeth公司的专利CN101248038保护了I～V型五种晶型。

[0005] 但是，现有文献中公开的晶型存在溶解性、引湿性、稳定性均表现不佳的问题，不适于药物的制备。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种替加环素的新晶型。

[0007] 所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2为3.9，4.4，7.8，9.3，12.8，18.1，20.4，23.8处有衍射峰。

[0008] 优选的，所述晶型X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

[0009] 本发明的另一目的还在于提供一种所述替加环素新晶型的制备方法，包括：将替加环素溶解到良溶剂中得到替加环素溶液，将该溶液与不良溶剂混合后，冷却，分离所得固体，干燥即得替加环素晶体。

[0010] 优选的，所述的良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮或乙二醇甲醚中的一种或多种的混合溶剂。

[0011] 优选的，所述的不良溶剂选自醚类、酯类和烃类的一种或多种的混合溶剂，更优选的，醚类溶剂选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯，烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚。

[0012] 优选的，所述的结晶过程可选择加入晶种，晶种的量为粗品重量的0.5％～10％。

[0013] 优选的，其所述的晶种可按如下方法制备：将无定型替加环素溶于良溶剂，在25℃与反溶剂同时敞口放置在一密闭空间，至此替加环素溶液有固体析出，再将此溶液冷却至0℃静置1h，过滤所得固体。

[0014] 优选的，所述的溶液与不良溶剂的混合方式可以是溶液加入到不良溶剂中，也可以是不良溶剂加入到溶液中，还可以是两种液体同时加入到容器中。

[0015] 优选的，所述的冷却温度为-30～15℃，优选为-15～5℃。

[0016] 优选的，所述的老化时间为10分钟至10h，优选为15分钟至3h。

[0017] 本发明的另一目的还在于提供所述替加环素晶型在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途。

[0018] 优选的，其所述的哺乳动物为人。

[0019] 本发明所述的替加环素晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角(Angle)、晶面间距(d-value)表示，具体见表1。

[0020] 表1替加环素晶型的X-射线粉末衍射图表征数据

[0021]序号 2θ d
1 3.88 22.77
2 4.36 20.27
3 6.16 14.34
4 6.59 13.40
5 6.90 12.80
6 7.81 11.31
7 8.74 10.10
8 9.32 9.48
9 9.59 9.21
10 11.97 7.39
11 12.42 7.12
12 12.80 6.91
13 18.06 4.90
14 20.37 4.36

[0022]15 21.37 4.15
16 23.00 3.86
17 23.80 3.74
18 24.52 3.63
19 25.22 3.53

[0023] 本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰2θ值的实验误差值可为±0.2。

[0024] 原研公司上市晶型采用的是惠氏晶型I，该晶型从甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中析出，二氯甲烷残留严重，会导致替加环素原料药二氯甲烷残留大大超出《中国药典》相关限度，这无形中增加了上市制剂的安全风险。本发明提供的晶型性质稳定，尤其是各溶剂残留均符合药典规定，为上市制剂提供了安全保障。

附图说明

[0025] 图1为本发明提供的替加环素晶型的X-射线粉末衍射图

具体实施方式

[0026] 为使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。但并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。

[0027] 实施例一晶种的制备

[0028] 将5.0g无定型替加环素加入到装有10ml二甲基甲酰胺的烧杯中，在25℃与装有100ml异丙醚的烧杯同时敞口放置在一密闭空间，静置约7天，替加环素溶液表面有固体析出，取出此溶液冷却至0℃搅拌1h，过滤，用少量冷异丙醚洗涤，40℃真空干燥16h，得替加环素晶种0.7g。

[0029] 实施例二替加环素晶型的制备

[0030] 将替加环素粗品23g加入到115ml二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后滴加到700ml异丙醚中，加入晶种0.2g，滴加完毕后冷却至0～5℃搅拌2h，过滤，异丙醚洗涤，40℃真空干燥得替加环素晶型18.3g。

[0031] 实施例三替加环素晶型的制备

[0032] 将替加环素粗品17g加入到85ml二甲基乙酰胺中，搅拌溶解后滴加到500ml乙酸丁酯中，加入晶种0.15g，滴加完毕后冷却至0～5℃搅拌2h，过滤，乙酸丁酯洗涤，40℃真空干燥得替加环素晶型11.2g。

[0033] 实施例四替加环素晶型的制备

[0034] 将替加环素粗品21g加入到105ml N-甲基吡咯烷酮中，搅拌溶解后滴加到600ml异丙醚中，滴入约10ml时加入晶种0.2g，滴加完毕后冷却至0～5℃搅拌2h，过滤，异丙醚洗涤，40℃真空干燥18h得替加环素晶型13.5g。

[0035] 实施例五

[0036] 替加环素晶型的制备

[0037] 将替加环素粗品13g加入到100ml羟乙基甲醚中，搅拌溶解后滴加到700ml正己烷中，滴入约10ml时加入晶种0.1g，滴加完毕后冷却至0～5℃搅拌2h，过滤，正己烷洗涤，40℃真空干燥18h得替加环素晶型6.8g。

[0038] 实验例一

[0039] 本发明的替加环素晶型与惠氏晶型I的性质对比

[0040]

[0041] 结果表明，惠氏晶型I样品中二氯甲烷残留远超出了药典规定的限度，给后续制剂带来了安全风险，且引湿性强，不利于替加环素的保存；而本发明晶型残留溶剂均符合药典规定，为后续制剂提供了安全保障，且引湿性低，有利于替加环素的稳定保存。

[0042] 实验例二

[0043] 晶型稳定性研究

[0044] 仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪

[0045] 射线：单色Cu-Kα射线

[0046] 扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45o

[0047] 温度范围：294K电压：40KV

[0048] X-射线衍射数据对比见表2。

[0049] 表2加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表

[0050]0M数据 6M加速数据

[0051]序号 2θ d值 序号 2θ d值
1 3.88 22.77 1 3.88 22.77
2 4.36 20.27 2 4.36 20.27
3 6.16 14.34 3 6.16 14.34
4 6.59 13.40 4 6.59 13.40
5 6.90 12.80 5 6.90 12.80
6 7.81 11.31 6 7.80 11.31
7 8.74 10.10 7 8.74 10.10
8 9.32 9.48 8 9.32 9.48
9 9.59 9.21 9 9.60 9.21
10 11.97 7.39 10 11.97 7.39
11 12.42 7.12 11 12.41 7.12
12 12.80 6.91 12 12.79 6.91
13 18.06 4.90 13 18.10 4.92
14 20.37 4.36 14 20.35 4.36
15 21.37 4.15 15 21.30 4.15
16 23.00 3.86 16 23.01 3.86
17 23.80 3.74 17 23.83 3.74
18 24.52 3.63 18 24.50 3.63
19 25.22 3.53 19 25.20 3.53

[0052] 实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。