3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种由通式I表示的3，4‑二芳基马来酰亚胺衍生物及其药用盐形式。本发明还公开了前述的3，4‑二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法及其在制备预防或治疗动脉粥样硬化和制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。与现有技术相比，本发明可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降低血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。

权利要求

1.3，4-二芳基马来酰亚胺衍生物，它是由通式(I)表示的化合物及其可药用盐：其中，n代表0、2、3或4，R1代表-H、-SO3Na或-N(C2H5)2。

2.根据权利要求1所述的3，4-二芳基马来酰亚胺衍生物，其特征在于，其选自以下任一化合物或其可药用盐：

3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二甲苯丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-1)；

3-(4-(2-(二乙胺基)乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-2)；

3-(4-(2-(二乙胺基)丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-3)；

3-(4-(2-(二乙胺基)丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-4)；

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)乙磺酸钠(I-5)；

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丙磺酸钠(I-6)；

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丁磺酸钠(I-7)。

3.权利要求1所述3，4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(a)以化合物1为起始原料，室温下经过溴代反应得到化合物2；化合物2与叠氮化钠反应得到化合物3；以甲醇和浓盐酸为溶剂，通过常温常压下钯碳催化氢化化合物3得到化合物4；

(b)以化合物5为起始原料，室温下与LiOH经水解反应得到化合物6；

(c)步骤(a)制得的化合物4与步骤(b)制得的化合物6室温下缩合得到化合物7；化合物

7在三乙胺的作用下发生分子内缩合反应，得到化合物8；化合物8在甲醇钠催化下脱去保护基得到化合物9；化合物9在氢化钠催化下氧化得到化合物10；

(d)以化合物11为起始原料，与溴代乙酸乙酯通过反应得到二苯基中间体12；化合物12经过LiAlH4还原得到中间体13；化合物13再与对甲苯磺酰氯经过催化反应得到中间体14；

(e)化合物14与步骤(c)制得的化合物10在K2CO3条件下反应得到PMB保护的中间体15；

15在硝酸铈铵催化下脱保护基后得到n为0，R1为-H的化合物I；

(f)以K2CO3为碱，化合物16与不同长度的碳链连接得到中间体17；化合物17与二乙胺连接，得到n为2、3或4，R1为-N(C2H5)2的化合物I；化合物17与亚硫酸钠反应，得到化合物n为2、

3或4，R1为-SO3Na的化合物I；

4.权利要求1所述的3，4-二芳基马来酰亚胺衍生物在制备治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，药物剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。

说明书

3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及在治疗和预防动脉粥样硬化、肝硬化、高血压中用作降低血浆总胆固醇药物的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

背景技术

[0002] 心脑血管疾病是当今危害人类生命健康的第一大杀手，由血脂代谢紊乱所引起的高血脂症是引发动脉粥样硬化、肝硬化、高血压等心脑血管疾病的重要原因之一。目前临床上所使用的降胆固醇药物主要有他汀类药物、贝特类药物、烟酸衍生物及胆酸螯合剂，但这些药物的副作用也很明显，特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡的病例。(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，Ezetimibe，ZetiaTM)是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的，发挥降血脂作用。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂，但其不能有效地逆转动脉粥样硬化、有潜在的安全性风险等问题。因此，寻求活性更强的胆固醇吸收抑制剂具有重要研究意义和应用前景。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一类新的胆固醇吸收抑制剂—3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，且其抑制活性更强。

[0004] 本发明还要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法。

[0005] 本发明最后要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的应用。

[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

[0007] 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，它是由通式(I)表示的化合物及其可药用盐：

[0008]

[0009] 其中，n为0、2、3或4；

[0010] R1取代基独立选自包括：-OR2、-O(CO)R2、-O(CO)OR2、-O(CH2)1～5OR2、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR2R3、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-NR2(CO)OR3、-NR2(CO)NR3R4、-NR2SO2-低级烷基、-NR2SO2-芳基、-CONR2R3、-COR2、-SO3Na、-SO2NR2R3、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10COOR2、-O(CH2)1～10CONR2R3、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR2或-CH＝CH-COOR2；

[0011] R2、R3、R4独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；

[0012] 所述的低级烷基为C1～C6直链烷基或总碳数为C1～C6带支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙级、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基；优选C1～C3直链烷基或C1～C3带支链的烷烃。更优选是甲基、乙基或正丙级。

[0013] 所述的低级亚烷基为C1～C6亚烷基，如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基等。

[0014] 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物优选的方案是，

[0015] N为0、2、3或4，R1-为-H、-SO3Na或-N(C2H5)2；

[0016] 上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，最优选以下任一化合物或其可药用盐或其药学上可接受的载体：

[0017] 3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二甲苯丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-1)；

[0018] 3-(4-(2-(二乙胺基)乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-2)；

[0019] 3-(4-(2-(二乙胺基)丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-3)；

[0020] 3-(4-(2-(二乙胺基)丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-4)；

[0021] 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)乙磺酸钠(I-5)；

[0022] 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丙磺酸钠(I-6)；

[0023] 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丁磺酸钠(I-7)。

[0024] 上述化合物I-1～I-7的R1-的基团与结构式选择见表1。

[0025] 表1

[0026]

[0027]

[0028] 上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法，它包括如下步骤：

[0029] (a)以化合物1(对氟苯乙酮)为起始原料，经过溴代反应得到化合物2(α-溴代对氟苯乙酮)；化合物2与叠氮化钠反应得到化合物3；化合物3在常温常压下，钯碳催化氢化后再与盐酸成盐得到化合物4；

[0030] (b)以化合物5为起始原料，在LiOH作用下水解得到化合物6；

[0031] (c)步骤(a)制得的化合物4与步骤(b)制得的化合物6通过缩合反应得到化合物7，化合物7发生分子内缩合反应，得到化合物8(乙酰基保护的二苯基吡咯烷酮)，化合物8在甲醇钠作用下脱去保护基得到化合物9(二苯基吡咯烷酮)，化合物9低温下氧化得到化合物10；

[0032] (d)以化合物11为起始原料，与溴代乙酸乙酯反应得到二苯基中间体12；经过酯的还原得到中间体13，再与对甲苯磺酰氯反应得到中间体14；

[0033] (e)化合物14与步骤(c)制得的化合物10在K2CO3条件下反应得到PMB保护的中间体15；化合物15在硝酸铈铵催化下脱保护基后得到化合物16；

[0034] (f)以K2CO3为碱，化合物16与不同长度的碳链连接得到中间体17；化合物17分别与二乙胺连接，得到化合物I-2～I-4；化合物17分别与亚硫酸钠反应得到化合物I-5～I-7。

[0035]

[0036] n为0、2、3或4；

[0037] R1代表1个取代基，它们独立选自包括：-OR2、-O(CO)R2、-O(CO)OR2、-O(CH2)1～5OR2、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR2R3、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-NR2(CO)OR3、-NR2(CO)NR3R4、-NR2SO2-低级烷基、-NR2SO2-芳基、-CONR2R3、-COR2、-SO3Na、-SO2NR2R3、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10COOR2、-O(CH2)1～10CONR2R3、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR2或-CH＝CH-COOR2；

[0038] R2、R3、R4独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；

[0039] 所述的低级烷基为C1～C6直链烷基或总碳数为C1～C6带支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙级、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基；优选C1～C3直链烷基或C1～C3带支链的烷烃。更优选是甲基、乙基或正丙级。

[0040] 所述的低级亚烷基为C1～C6亚烷基，如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基等。

[0041] 步骤(a)中，由化合物1制备化合物2的过程中，溴的摩尔量是对氟苯乙酮的1～1.1倍，反应时间是8～10h，反应温度为室温；

[0042] 步骤(a)中，由化合物2制备化合物3的过程中，叠氮化钠的摩尔量是化合物2的1.2～1.5倍，反应时间是6h，反应温度为-5℃～5℃；

[0043] 步骤(a)中，由化合物3制备化合物4的过程中，HCl的摩尔量是化合物3的2～4倍，钯碳的用量为催化量，反应温度为室温，反应时间为6～12h；

[0044] 步骤(b)中，由化合物5制备化合物6的过程中，LiOH的摩尔量是化合物5的1.5～3倍，反应时间是4～8h，反应温度是室温；

[0045] 步骤(c)中，由化合物4和化合物6缩合制备化合物7的过程中，化合物6的摩尔量是化合物4的1～1.5倍，反应时间是5～10h，反应温度为室温；

[0046] 步骤(c)中，由化合物7制备化合物8的过程中，三乙胺的摩尔量是化合物7的5～10倍，反应时间是3～8h，反应温度是60℃～90℃；

[0047] 步骤(c)中，由化合物8制备化合物9的过程中，甲醇钠的摩尔量是化合物8的1～1.5倍，反应时间是1～4h，反应温度是-10℃～10℃，反应结束后用与甲醇钠等摩尔量的CH3COOH终止反应；

[0048] 步骤(c)中，由化合物9制备化合物10的过程中，有机碱的摩尔量是化合物9的1～3倍，选择的有机碱可以是NaH、CH3ONa、t-BuOK或DBU，优选NaH，反应选择的无水试剂可以是DMF、CH3OH、t-BuOH或CH3CN，优选DMF，反应时间是0.5～1.5h，反应温度为-5℃～5℃，该反应必须在氧气存在的条件下进行；

[0049] 步骤(d)中，由化合物11制备化合物12的过程中，锌粉的摩尔量是化合物11的1～2倍，TMSCl的摩尔量是化合物11的0.1～0.2倍，溴代乙酸乙酯摩尔量是化合物11的1～1.5倍，反应时间是6～10h，反应温度30℃～50℃；

[0050] 步骤(d)中，由化合物12制备化合物13的过程中，LiAlH4的摩尔量是化合物12的1～4倍，反应时间是2～6h，反应温度是-5℃～5℃；

[0051] 步骤(d)中，由化合物13制备化合物14的过程中，对甲苯磺酰氯的摩尔量是化合物13的1～1.5倍，DMAP的摩尔量是催化量，三乙胺摩尔量是化合物13的1.5～3倍，反应温度是
5℃～30℃，反应时间为6～12h；

[0052] 步骤(e)中，由化合物14制备化合物15的过程中，步骤(c)中制得的化合物10的摩尔量是化合物14的1～1.5倍，K2CO3的摩尔量是化合物14的1.5～3倍，四丁基溴化铵的摩尔量是催化量，反应时间是8～11h，反应温度是50℃～80℃；

[0053] 步骤(e)中，由化合物15制备化合物16的过程中，硝酸铈铵的摩尔量是化合物的2～5倍，反应时间是1～2h，反应温度是-5℃～10℃；

[0054] 步骤(f)中，由化合物16制备化合物17的过程中，所述的不同长度的碳链为1,2-二溴乙烷、1,3二溴丙烷或者1,4二溴丁烷；其中，1,2-二溴乙烷、1,3二溴丙烷或者1,4二溴丁烷的摩尔量是化合物16的3～8倍，无机碱优选K2CO3，其摩尔量是化合物16的1～3倍，反应时间是8～12h，反应温度是80℃～100℃；

[0055] 步骤(f)中，由化合物17制备3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物I-2～I-4的过程中，化合物17二乙胺和K2CO3的摩尔比为1:1～3:1～3，反应时间6～12h，反应温度60℃～90℃。由化合物17制备3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物I-5～I-7的过程中，化合物17和亚硫酸钠的摩尔比为1:2～6，反应时间为6～12h，反应温度为60～100℃。

[0056] 上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体在制备治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性，非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不可逆与活性化合物或病人发生作用。

[0057] 其药物剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可参照本领域中熟知的方法进行制备。

[0058] 本发明活性化合物的剂量将因配方而异。一般的，证明有利的量为达到所需结果，每千克体重每24小时给药通式(I)化合物的总量为约0.01～100mg，优选总量为0.1～50mg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药类型以及给药时间和间隔。

[0059] 有益效果：本发明的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降低血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。

具体实施方式

[0060] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

[0061] 实施例1：2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮的制备

[0062] 将20g(144.7mmol)对氟苯乙酮溶于200mL乙腈中，缓慢滴加23.12g(144.7mmol)Br2的50mL乙腈溶液，室温下搅拌过夜。反应完全后，浓缩除去反应液，乙酸乙酯复溶，用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的白色油状物在低温下固化，用100mL正己烷加1mL乙酸乙酯打浆，过滤得白色固体28g，收率：89.2％，mp：40-41℃。

[0063] 1H-NMR(300M，CDCl3):4.40(s,2H,-CH2-),7.17(m,2H,Ar-H),8.02(m,2H,Ar-H)；-
MS:calcd.m/z[M]215.96,found m/z[M-H]215.0.

[0064] 实施例2：2-叠氮基-1-(4-氟苯基)乙酮的制备

[0065] 将31.59g(146mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮溶于150mL的甲醇中，0℃下缓慢加入50mL的11.38g(175mmol)NaN3水溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，0℃下缓慢滴加
50mL水，有大量的白色固体析出，过滤，烘干，得到25.25g，收率：96.6％。

[0066] 1H-NMR(300M，CDCl3):4.52(s,2H,-CH2-),7.17(m,2H,Ar-H),7.94(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]179.05,found m/z[M+H]+180.0.、

[0067] 实施例3：2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐的制备

[0068] 将25.25g(141mmol)2-叠氮基-1-(4-氟苯基)乙酮溶于100mL甲醇中，缓慢滴加42.85g(423mmol)浓盐酸(浓度36％)，加入2g Pd/C，常温下催化氢化。反应完全后，过滤Pd/C，减压蒸馏除去溶剂，50mL乙醚打浆，过滤得白色固体22.72g，收率：85％，mp：213-215℃。

[0069] 实施例4：(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸甲酯的制备

[0070] 将2.6g(15.6mmol)对羟基苯乙酸甲酯、7g(50.6mmol)K2CO3和2g(12.8mmol)对甲氧基苄氯溶于40mL丙酮中，搅拌回流过夜。反应完全后，浓缩除去溶剂，用二氯甲烷复溶，饱和食盐水洗三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，10mL乙醇打浆，过滤，得到白色固体3.9g，收率：87％，mp：53-56℃。

[0071] 1H-NMR(500M，DMSO):3.59(s,2H,-CH2-),3.60(s,3H,CH3O),3.75(s,3H,CH3O),4.99(s,2H,PhCH2-),6.94(d,4H,J＝6.95Hz,Ar-H),7.15(d,2H,J＝8.45Hz,Ar-H),7.35(d,+
2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]286.12,found m/z[M+Na]309.3.

[0072] 实施例5：(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸的制备

[0073] 将3.9g(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸甲酯溶于50mL的四氢呋喃中，搅拌条件下缓慢滴加1.14g(27.24mmol)LiOH的水溶液，室温下反应过夜。反应完全后，0℃下缓慢滴加1mol/L的盐酸，将pH调节至酸性，室温下继续搅拌30min。水相用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并后水洗三次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体3.4g，收率：
91.6％，mp：140-145℃。

[0074] 1H-NMR(300M，CDCl3):3.59(s,2H,-CH2-),3.81(s,3H,CH3O),4.97(s,2H,PhCH2-),6.92(m,4H,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.46Hz,Ar-H),7.34(d,2H,J＝8.43Hz,Ar-H)；MS:
calcd.m/z[M]272.10,found m/z[M+Na]+295.1.

[0075] 实施例6：N-(2-(4-氟苯基)-2-氧-乙基)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酰胺的制备

[0076] 将10g(36.78mmol)(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸、9.48g(50.14mmol)EDCl、6.95g(50.14mmol)HOBt和13.27g(133.73mmol)N-甲基吗啉依次加入100mL的无水二氯甲烷中，0℃下搅拌1h后继续加入6.32g(33.43mmol)2-胺基-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐，室温下搅拌过夜。反应完全后，0℃下搅拌，有大量固体析出，过滤，烘干，得到白色固体9.7g，收率：
64.8％，mp：150-152℃。

[0077] 1H-NMR(300M，CDCl3):3.45(s,2H,-CH2-),3.76(s,3H,CH3O-),4.58(d,2H,J＝5.4Hz,-CH2N-),4.99(s,2H,PhCH2O-),6.92(m,4H,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.37Hz,Ar-H),
7.34(m,4H,Ar-H),8.06(m,2H,Ar-H),8.37(m,1H,-NH-)；

[0078] MS:calcd.m/z[M]407.15,found m/z[M+Na]+430.4.

[0079] 实施例7：N-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备

[0080] 将9.7g(23.82mmol)N-(2-(4-氟苯基)-2-氧-乙基)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酰胺加入到30.36g(297.8mmol)乙酸酐中，氮气保护，0℃下缓慢滴加20.47g(202.50mmol)三乙胺，75℃下搅拌反应2h。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶后用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂，用30mL乙醚打浆，得到淡黄色固体8.4g，收率：81.8％，mp：155-160℃。

[0081] 1H-NMR(300M，CDCl3):2.63(s,3H,-CH3),3.83(s,3H,CH3O-),4.69(s,2H,-CH2N-)，5.00(s,2H,PhCH2O-),6.99(m,6H,Ar-H),7.27(m,2H,Ar-H),7.38(m,4H,Ar-H)；MS:
calcd.m/z[M]431.50,found m/z[M-H]+430.9.

[0082] 实施例8：4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备

[0083] 将8.4g(19.48mmol)N-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于40mL无水甲醇中，氮气保护，0℃下缓慢滴加3.94g的28％甲醇钠(20.45mmol)的甲醇溶液，0℃下搅拌反应1h。反应完全后，滴加1.23g(20.45mmol)乙酸淬灭反应，继续搅拌5min，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醚打浆，过滤烘干，得到淡黄色固体6.2g，收率：81.5％，mp：150-155℃。

[0084] 1H-NMR(500M，CDCl3):3.53(s,3H,CH3O-),4.32(s,2H,-CH2N-),5.00(s,2H,PhCH2O-),6.98(m,6H,Ar-H),7.30(m,2H,Ar-H),7.36(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]
389.14,found m/z[M+Na]+412.2.

[0085] 实施例9：3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备

[0086] 将0.4g(1.02mmol)4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于4mL无水DMF中，0℃下加入0.16g(4.08mmol)的NaH(含量：60％)，室温下搅拌反应30min。反应完全后，滴加3滴水淬灭反应，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1)得到黄色固体0.32g，收率：77.2％，mp：
140-145℃。

[0087] 1H-NMR(500M，CDCl3):3.83(s,3H,CH3O-),5.03(s,2H,PhCH2O-),6.94(m,4H,Ar-H),7.07(t,2H,J＝8.50Hz,Ar-H),7.35(d,2H,J＝8.35Hz,Ar-H),7.40(s,1H,Ar-H),7.47(m,2H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]403.12,found m/z[M-H]+402.2.

[0088] 实施例10：3-羟基-3，3-二苯基丙酸乙酯的制备

[0089] 将0.921mg(16.455mmol)的活化锌粉加入100mL的三颈瓶中，加入10mL无水乙醚，氮气保护，加入0.2g(1.317mmol)的溴代乙酸乙酯无水乙醚溶液，加入0.12g(1.1mmol)的TMSCl，反应放热，溶剂回流，加入1.8g(11.85mmol)的溴代乙酸乙酯无水乙醚溶液，搅拌回流直至锌粉不在减少，溶液变成绿色，加入2g(10.97mmol)二苯甲酮的无水乙醚溶液，回流反应过夜。反应完全后冷却到0℃，加入10％的硫酸将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，再用10％的硫酸、饱和食盐水、水分别洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝50∶1→PE∶EA＝3∶1)，得到白色固体1.9g，收率：64％，mp：75-80℃。

[0090] 1H-NMR(500M，CDCl3):1.145(t,3H,J＝7.15Hz,CH3CH2-),3.259(s,2H,-CH2-),4.087(q,2H,J＝7.10Hz,CH3CH2-),7.212(t,2H,J＝7.30Hz,Ar-H),7.296(m,4H,Ar-H),
7.434(m,4H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]270.13,found m/z[M+Na]+293.1.

[0091] 实施例11：1，1-二苯基-1，3-丙二醇的制备

[0092] 将0.841g(22.2mmol)LiAlH4加入到20mL的无水四氢呋喃中，0℃下缓慢滴加3g(11.1mmol)3-羟基-3，3-二苯基丙酸乙酯的无水四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应2h。反应完全后，降温到0℃，滴加20％的NaOH水溶液淬灭反应，过滤后将四氢呋喃旋干，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE∶EA＝20∶1→PE∶EA＝5∶1)，得到白色固体2.1g，收率：83％，mp：85-90℃。

[0093] 1H-NMR(500M，CDCl3):2.564(t,2H,J＝5.45Hz,-CH2-),2.679(s,1H,-OH),2.689(s,1H,-OH),3.760(t,2H,J＝5.45Hz,-CH2-),7.236(m,2H,Ar-H),7.318(m,4H,Ar-H),7.426(d,4H,J＝7.7Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]228.12,found m/z[M+Na]+251.1.

[0094] 实施例12：3-羟基-3，3-二苯基对甲苯磺酸丙酯的制备

[0095] 将2.4g(10.5mmol)的1，1-二苯基-1，3-丙二醇、2.4g(12.6mmol)的对甲苯磺酰氯和催化量的DMAP溶于50mL无水二氯甲烷中，0℃下缓慢滴加2.13g(21mmol)的三乙胺，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，反应液用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1→PE∶EA＝3∶1)，得到白色固体2.5g，收率：62.5％。

[0096] 1H-NMR(500M，CDCl3):2.438(s,3H,-PhCH3),2.710(t,2H,J＝7.30Hz,-CH2-),4.092((t,2H,J＝7.30Hz,-CH2-),7.27(m,12H,Ar-H),7.679(d,2H,J＝8.20Hz,Ar-H)MS:
calcd.m/z[M]382.12,found m/z[M+Na]+405.3.

[0097] 实施例13：3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-4-(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备

[0098] 将2.5g(6.54mmol)3-羟基-3，3-二苯基对甲苯磺酸丙酯和2.93g(7.84mmol)3-(4-氟苯基)-4-(4-(4-甲基氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于50mL的乙腈中，加入1.81g(13.07mmol)K2CO3和221mg(0.65mmol)四丁基溴化铵,60℃反应过夜。反应完全后将溶剂旋干，乙酸乙酯复溶，饱和食盐水洗三次，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1→PE∶EA＝5∶1)得到黄色固体2.8g，收率：73.5％。

[0099] 1H-NMR(300M，CDCl3):3.83(s,3H,CH3O-)，2.69(t,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),3.87(t,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),5.08(s,2H,PhCH2O-),6.91(d,2H,J＝9Hz,Ar-H),7.04(m,2H,Ar-H),
7.10(m,2H,Ar-H),7.25(m,8H,Ar-H),7.40(m,8H,Ar-H)；

[0100] MS:calcd.m/z[M]583.22,found m/z[M+Na]+606.5.

[0101] 实施例14：3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(I-1)

[0102] 将1.2g(2.06mmol)3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基)-4-(4-苄基氧基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈-水溶液，加入3.6g(6.18)CAN,在0℃下搅拌1h，加入食盐水稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝3∶1→PE∶EA＝2∶1)得到黄色油状物0.9g，收率：90％，mp：63-65℃。

[0103] 1H-NMR(300M，CDCl3):2.74(t,2H,J＝6.48Hz,-CH2-),3.88(t,2H,J＝6.48Hz,-CH2-),6.78(m,2H,Ar-H),7.10(m,2H,Ar-H),7.13(m,2H,Ar-H),7.24(m,4H,Ar-H),7.30(m,2H,Ar-H),7.44(m,4H,Ar-H)；

[0104] MS:calcd.m/z[M]493.17,found m/z[M-H]+492.1.

[0105] 实施例15：3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮

[0106] 将150mg(0.304mmol)3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(Ⅰ-1)溶于5mL乙腈中，加入226mg(1.22mmol)的1.2-二溴乙烷和84mg(0.608mmol)K2CO3，回流搅拌过夜。反应完全后减压蒸馏除去旋干，乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1→PE∶EA＝5∶1)得到黄色油状物
132mg，收率：72.1％。

[0107] 1H-NMR(300M，CDCl3):2.74(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),3.45(s,1H,-OH),3.64(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),3.89(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),4.31(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),6.87(m,2H,Ar-H),7.09(m,2H,Ar-H),7.20(m,2H,Ar-H),7.26(m,2H,Ar-H),7.30(m,4H,Ar-H),7.45(m,4H,Ar-H)；

[0108] MS:calcd.m/z[M]613.13,found m/z[M+Na]+636.4.

[0109] 实施例16：3-(4-(3-溴丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备

[0110] 参考实施例15。以3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和1,3-二溴丙烷为原料，摩尔比为1:4。收率：76.7％。

[0111] 实施例17：3-(4-(3-溴丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备

[0112] 参考实施例15。以3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3,3-二苯基丙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和1,4-二溴丁烷为原料，摩尔比为1:4。收率：62.0％。

[0113] 实施例18：3-(4-(2-(二乙胺基)乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(Ⅰ-2)的制备

[0114] 将75.7mg(0.126mmol)的3-(4-(4-溴乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于2mL乙腈，加入18.4mg(0.252mmol)二乙胺和
34.8mg(0.252mmol)K2CO3，搅拌回流过夜。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，刮大板，得到黄色固体62mg，收率：54.8％，mp：99-103℃。

[0115] 1H-NMR(500M，CDCl3):1.33(s,6H,-CH2CH3),2.73(s,4H,-CH2CH3),2.74(t,2H,J＝6.5Hz,-CH2-),2.89(s,2H,-CH2-),3.46(s,2H,-CH2-),3.88(t,2H,J＝6.5Hz,-CH2-),4.16(s,2H,-CH2-),6.84(d,J＝9Hz,2H,Ar-H),7.02(t,J＝9Hz,2H,Ar-H),7.12(t,J＝7.5Hz,
2H,Ar-H),7.22(t,J＝7.5Hz,4H,Ar-H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.31(m,2H,Ar-H),
7.44(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H)；

[0116] MS:calcd.m/z[M]592.27,found m/z[M+H]+593.5.

[0117] 实施例19：3-(4-(2-(二乙胺基)丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(Ⅰ-3)的制备

[0118] 参考实施例18。以3-(4-(4-溴丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和二乙胺为原料，摩尔比为1:2，收率：51.1％。

[0119] 1H-NMR(500M，CDCl3):1.37(t,J＝7Hz,6H,-CH2CH3),2.32(s,2H,-CH2-),2.74(t,J＝6Hz,2H,-CH2-),3.07(d,J＝6Hz,2H,-CH2-),3.12(s,4H,-CH2CH3),3.88(t,J＝6.5Hz,2H,-CH2-),4.10(t,J＝5.5Hz,2H,-CH2-),6.82(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.02(t,J＝8.5Hz,
2H,Ar-H),7.12(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.22(t,J＝7.5Hz,4H,Ar-H),7.29(m,4H,Ar-H),
7.44(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H)；

[0120] MS:calcd.m/z[M]606.29,found m/z[M+H]+607..5.

[0121] 实施例20：3-(4-(2-(二乙胺基)丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮(Ⅰ-4)的制备

[0122] 参考实施例18。以3-(4-(4-溴丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和二乙胺为原料，摩尔比为1:2,收率：54.8％。

[0123] 1H-NMR(300M，CDCl3):1.31(t,6H,J＝6.84Hz,-CH2CH3),1.88(s,4H,-CH2-),2.73(m,2H,-CH2-),3.25(m,2H,-CH2-),3.44(m,4H,-CH2CH2-),3.76(s,2H,-CH2-),4.07(s,2H,-CH2-),6.90(d,J＝8.22Hz,2H,Ar-H),7.09(m,4H,Ar-H),7.22(m,4H,Ar-H),7.33(m,4H,Ar-H),7.43(d,J＝7.47Hz,4H,Ar-H)

[0124] 实施例21：2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)乙磺酸钠(Ⅰ-5)的制备

[0125] 将131mg(0.218mmol)3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于6mL乙醇∶水＝2∶1的混合溶液中，加入137mg(1.09mmol)Na2SO3，搅拌回流过夜。反应完全后减压蒸馏除去旋干，2mL甲醇打浆，过滤，减压蒸馏除去溶剂后用4mL石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1的混合溶液打浆，过滤得黄色固体83mg，收率：61％，mp﹥200℃。

[0126] 1H-NMR(300M，CDCl3):2.76(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2-),3.28(t,2H,J＝7.5Hz,-CH2-),3.79(t,2H,J＝6.9Hz,-CH2-),4.41(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2-),6.96(d,2H,J＝9Hz,Ar-H),7.14(m,2H,Ar-H),7.20(m,4H,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),7.35(m,2H,Ar-H),7.47(m,4H,Ar-H)；

[0127] MS:calcd.m/z[M]623.14,found m/z[M-Na]+600.3.

[0128] 实施例22：2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丙磺酸钠(Ⅰ-6)的制备

[0129] 参考实施例21。以3-(4-(4-溴丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和磺酸钠为原料，摩尔比为1:5，收率：57％。

[0130] 1H-NMR(300M，CDCl3):2.26(m,2H,J＝6.9Hz,-CH2-),2.75(t,2H,J＝6.9Hz,-CH2-),2.97(m,2H,-CH2-),3.78(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2-),4.16(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),
6.92(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.12(m,4H,Ar-H),7.24(d,4H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.35(m,2H,Ar-H),7.40(m,2H,Ar-H),7.47(m,4H,Ar-H)；

[0131] MS:calcd.m/z[M]637.15,found m/z[M-H]+613.8.

[0132] 实施例23：2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯烷)苯氧基)丁磺酸钠(Ⅰ-7)的制备

[0133] 参考实施例21。以3-(4-(4-溴丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3，3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮和磺酸钠为原料，摩尔比为1:5，收率：48％。

[0134] 1H-NMR(300M，CDCl3):1.83(m,2H,-CH2-),1.94(m,2H,-CH2-),2.71(m,2H,-CH2-),2.84(m,2H,-CH2-),3.76(t,2H,J＝6.9Hz,-CH2-),4.03(t,2H,J＝5.49Hz,-CH2-),6.83(m,
2H,Ar-H),7.08(m,4H,Ar-H),7.14(m,8H,Ar-H),7.44(m,4H,Ar-H)；

[0135] MS:calcd.m/z[M]651.17,found m/z[M+H]+674.

[0136] 实施例24：药理学实验数据

[0137] 1细胞、试剂及仪器

[0138] 1.1细胞

[0139] Caco-2细胞，订购单位：中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心

[0140] 1.2试剂

[0141] 胆固醇购自Sigma公司，货号：C8667-5G

[0142] Penicillin-streptomycin solution购自HyClone公司，货号SV30010

[0143] DMEM购自WISENT公司，货号310-011-CL

[0144] 0.25％Trypsin-EDTA购自Gibco公司，货号：25200-072

[0145] Sodium tauroclate hydrate购自Sigma公司，货号：86339-1G

[0146] 甘油单油酸酯购自Sigma公司，货号：M7765-50mg

[0147] BCA蛋白浓度测定试剂盒购自碧云天(Beyotime)公司，货号：P0012

[0148] RIPA裂解液(强)购自碧云天(Beyotime)公司，货号：P0013B

[0149] NaCl购自Biosharp，批号：2012/09

[0150] Na2HPO4购自Sigma公司，货号：S5136-100G

[0151] KCl购自Amresco公司，货号：0395-500G

[0152] KH2PO4购自Amresco公司，货号：0781-500G

[0153] 三氟乙酸购自国药集团，货号：20120608

[0154] 1.3受试药物、阳性药物以及实验过程中用到的试剂的配置

[0155] 培养基的配制：DMEM培养基中加入20％的FBS和1％的青霉素-链霉素溶液，混匀后4℃保存待用。

[0156] PBS缓冲液的配制：1L超纯水中加入8g NaCl、0.2g KCl、1.44g Na2HPO4和0.24g KH2PO4，超声溶清，高温灭菌。

[0157] 豆甾醇胶束的配制：称取0.08065g牛磺胆酸钠、0.000535g油酸单甘油酯和0.2063g豆甾醇加入到200mL的DMEM培养基中，超声助溶2h，再经0.22μm的滤膜过滤，4℃冰箱保存待用。

[0158] 细胞裂解液的配制：按照RIPA裂解液(强)∶蛋白酶抑制剂＝100∶1的比例配制，冰浴保存，现配现用。

[0159] Jones试剂的配制：配制4mol/L的H2SO4以及4mol/L的CrO3水溶液，分别经0.22μm滤膜过滤，常温保存，使用前取等体积混匀使用。

[0160] 阳性药(Ezetimibe)及受试化合物溶液的配制：将Ezetimibe或受试药用DMSO配成100mmol/L的母液待用。

[0161] 1.4实验仪器

[0162] 酶标仪购自Bio-Tek公司，型号：Synergy HT

[0163] 高效液相购自日本岛津公司，型号：LC-20AT

[0164] 2实验方法

[0165] 培养Caco-2细胞于6孔板中，实验分为空白对照组、模型组、阳性药组和受试药组。每组6个平行组，当细胞培养到80％，将含有100μmol/L受试药的培养基加入到每孔中，每孔
1.5mL，阳性药一样，另外空白组与模型组加入纯培养基，一起培养24h。24h后将培养液吸去，用PBS洗2遍，空白组每孔加1mL的DMEM培养24h，模型组、阳性药组和受试药组每孔加入
1mL的豆甾醇胶束培养24h。吸取胆固醇胶束，用PBS洗2遍，最后破碎细胞，测蛋白含量及细胞内胆固醇的含量。

[0166] 3实验结果

[0167]

[0168] 以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的降低细胞内胆固醇作用。