一种阿洛西林钠晶体及其制备方法

摘要

本发明涉及一种阿洛西林钠的晶型及其制备方法，用X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°和TGA的特征峰进行表征；在20‑30℃下，将阿洛西林钠固体加入良溶剂中，搅拌使阿洛西林钠完全溶解，溶液浓度为0.2～0.3g/ml，将体系温度降至0～15℃，加入不良溶剂，析出晶体，继续搅拌2～10h，晶浆经过滤、洗涤、干燥得到阿洛西林钠晶型产品。该晶型晶体的粒度大，流动性好，分解温度217±1℃，表明产品的溶解度大，溶解性能获得了提高，利于药物的吸收和利用。

权利要求

1.一种阿洛西林钠的晶体，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.9±0.2，6.5±0.2，7.2±0.2，8.0±0.2，9.2±0.2，9.7±0.2，10.6±0.2，11.6±0.2，12.9±0.2，14.4±0.2，15.4±0.2，16.3±0.2，16.6±0.2，17.1±0.2，17.8±0.2，18.3±0.2，18.9±0.2和

19.4±0.2度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的阿洛西林钠晶体，其特征是在217±1℃处有TGA分解热峰。

3.如权利要求1或2所述的阿洛西林钠晶体的制备方法，其特征是：在20～30℃下，将阿洛西林钠固体加入良溶剂中，搅拌使阿洛西林钠完全溶解，配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将体系温度降至0～15℃；加入不良溶剂，析出晶体，继续搅拌2～10h；晶浆经过滤、洗涤、干燥得到阿洛西林钠晶型产品；

所述良溶剂选自水、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物，所述不良溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或正戊醇中的一种或几种的混合物；

不良溶剂的加入速率是每分钟加入不良溶剂体积的1％～20％；体系的降温速率为0.1～2℃/min。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述不良溶剂的用量为良溶剂的体积的2～8倍。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述干燥条件是温度为10～35℃、常压的条件下进行3～12h。

说明书

一种阿洛西林钠晶体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于抗生素类药物精制分离技术领域，特别涉及一种阿洛西林钠的晶体及其制备方法。

背景技术

[0002] 阿洛西林钠(Azlocillin sodium)的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式为C20H22N5NaO6S，分子量为483.47。结构式如式(I)。

[0003]

[0004] 阿洛西林钠最早是由德国Bayer公司研制开发的，于1977年5月首次上市，上市公司：拜德里希，商品名称：赛克偌朋。二十世纪80年代以来，在英、美、日等国家应用，1983年收入美国药典20版补充卷中，直到1985年21版药典仍有收载。它对绿脓杆菌的杀菌作用比羧苄青霉素大十倍左右，同时也具有氨苄青霉素的抗革兰氏阳性菌的作用，且保留了羧苄青霉素对肠道细菌的活力，因此成为治疗感染性疾病的常用药物之一。

[0005] 众所周知，大约有70％以上固体类药物存在多晶型现象，它们可以以无定型存在，也可以以不同晶体结构形式存在。同一种药物的不同晶型在溶解度、热稳定性、堆密度、流动性等诸多方面存在明显差异，这些差异的存在一方面会对药物后续处理过程造成一定的影响，另外一方面还会造成药物在药物作用和生物利用度方面存在显著区别。因此，对固体药物多晶型进行研究，不仅可以保证和改善药物作用和生物利用度，而且还可以较好地实现工业化生产。

[0006] 近年来，为了提高阿洛西林钠的溶解度等物化性能，从而提高其生物利用度，研究人员对阿洛西林钠的多晶型进行了大量实验研究。CN 1778804A公开了一种结晶阿洛西林钠及其制备方法，该文献给出了其产品XRD图谱见附图1，其分解温度224±1℃，但该方法的产品干燥过程中阿洛西林钠容易结块，粉碎后才能使用；且该方法使用了大量的混合有机溶剂，从而使得溶剂的回收非常困难，增加了生产成本。CN 103265561 A公开了阿洛西林钠化合物及其制备方法，该文献给出了其产品XRD图谱见附图2，该工艺复杂，涉及两次降温结晶；在第二次降温结晶之前，阿洛西林钠的溶液被减压浓缩至原体积的一半，该操作能耗大，工业化生产成本高。CN 104130270 A公开了新青霉素晶体制剂及其制备方法，该文献原文中图1给出其产品XRD图谱，该方法所得产品收率仅为76.3％，这可能是由于所选溶剂及溶析剂不当或溶析剂用量过少所致，有待进一步改进。

[0007] 因此，开发一种产品溶解度更大，收率高，生产过程简单、成本低廉的阿洛西林钠晶体及其制备方法，是十分必要的。

发明内容

[0008] 本发明公开了一种阿洛西林钠的新晶型，命名该新晶型为晶型Ⅳ。制备得到的产品粒度大、纯度高、流动性好，溶解性能获得了大幅提高。

[0009] 本发明公开了一种阿洛西林钠晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.9±0.2，6.5±0.2，7.2±0.2，8.0±0.2，9.2±0.2，9.7±0.2，10.6±0.2，11.6±0.2，
12.9±0.2，14.4±0.2，15.4±0.2，16.3±0.2，16.6±0.2，17.1±0.2，17.8±0.2，18.3±
0.2，18.9±0.2和19.4±0.2度处有特征峰，如图3所示。

[0010] 所述的阿洛西林钠的晶体，其TGA分析结果显示，在217±1℃有分解热峰，如图4所示。

[0011] 所述的阿洛西林钠的晶体呈梭状，其晶体外形如图5所示。

[0012] 本发明所述的阿洛西林钠晶体的制备方法：在20～30℃下，将阿洛西林钠固体加入良溶剂中，搅拌使阿洛西林钠完全溶解，配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将体系温度降至0～15℃；加入不良溶剂，析出晶体，继续搅拌2～10h；晶浆经过滤、洗涤、干燥得到所述阿洛西林钠晶型产品。

[0013] 所述的良溶剂选自水、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。

[0014] 所述的不良溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或正戊醇中的一种或几种的混合物。

[0015] 所述制备方法中，不良溶剂的用量为良溶剂体积的2～8倍。

[0016] 所述制备方法中，不良溶剂的加入速率是每分钟加入不良溶剂体积的1％～20％。

[0017] 所述制备方法中，体系的降温速率为0.1～2℃/min。

[0018] 所述制备方法中，干燥条件是温度为10～35℃、常压条件下进行3～12h。

[0019] 本申请公开的阿洛西林钠晶体及其制备方法，通过控制溶液初始浓度、筛选溶剂和溶析剂、控制不良溶剂的加入速率、冷却结晶的降温速率等多个参数，采用多种手段协同调控溶液的过饱和度，制备得到本发明所述的阿洛西林钠晶体新晶型。该制备方法的优势为：溶析剂用量低、能耗低，工业化生产成本低；简便易控，生产周期短的特点。制备得到的阿洛西林钠结晶产品粒度120μm，结晶过程收率大于等于95.4％，采用高效液相色谱法测得产品的纯度大于等于99％(药典要求大于等于90％)，安全性好，药品毒副作用小。对所得产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品XRD、纯度、颜色、形态均未发生改变，表明其稳定性高。

[0020] 本申请所述的阿洛西林钠新晶型与专利CN 1778804 A、CN 103265561 A、CN 104130270 A所述的阿洛西林钠晶体晶型相比，其X-射线粉末衍射特征峰有明显区别。

[0021]

[0022] 本申请所述的阿洛西林钠晶体的分解温度217±1℃，低于专利CN 1778804 A报道的晶型的分解温度224±1℃。研究表明，药物多晶型的稳定性越大，熵值越小，溶解度越小。因此，在理论上，本申请的产品的溶解度、溶解速度均大于专利CN 1778804 A产品的溶解度、溶解速度，申请人也实验测定并比较了二者的溶解度、溶解速度等物化特性数据，如下表所示。本申请新晶型产品的溶解度较文献产品的溶解度提高23.7％，溶解速度提高近1倍，可以改善用药效果，提高其在生物体内的血液浓度，从而有效提高了该药物的生物利用度。

[0023] 晶体特征及相关物性数据比较

[0024]

[0025] 休止角：粉体流动性表征参数，指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的[0026] 最大角。休止角越小，流动性越好。

附图说明

[0027] 图1：专利CN 1778804 A所报道阿洛西林钠晶体的X-射线粉末衍射图；

[0028] 图2：专利CN 103265561 A所报道阿洛西林钠晶体的X-射线粉末衍射图；

[0029] 图3：本发明阿洛西林钠晶体的X-射线粉末衍射图；

[0030] 图4：本发明阿洛西林钠晶体的TGA分析图；

[0031] 图5：本发明阿洛西林钠晶体的偏光显微镜照片。

具体实施方式

[0032] 实施例1：

[0033] 将阿洛西林钠固体3.75g加入15mL甲醇中，在30℃下搅拌至完全溶解，然后以1.0℃/min的速率降温至10℃，以6.0ml/min的速度向溶液中加入30mL正丙醇，析出晶体，继续搅拌6h，抽滤，并将得到的湿产品在25℃、常压条件下干燥6h得到阿洛西林钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱如图3所示，其在衍射角2θ＝4.92，6.49，7.20，8.03，
9.18，9.74，10.56，11.64，12.91，14.43，15.39，16.32，16.57，17.11，17.83，18.25，18.90，
19.44度处有特征峰；新晶型产品的TGA如图4所示，其分解温度在217.0℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.6％，过程收率95.4％。

[0034] 实施例2：

[0035] 将阿洛西林钠固体3.75g加入15mL水中，在30℃下搅拌至完全溶解，然后以2.0℃/min的速率降温至0℃，以9.0ml/min的速度向溶液中加入90ml乙醇，析出晶体，继续搅拌6h，抽滤，并将得到的湿产品在35℃、常压条件下干燥3h得到阿洛西林钠新晶型产品，在衍射角2θ＝4.82，6.53，7.17，8.14，9.40，9.85，10.49，11.75，12.99，14.23，15.28，16.17，16.57，
17.05，17.86，18.39，19.08，19.51度处有特征峰；该新晶型的分解温度在216.0℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.3％，过程收率96.3％。

[0036] 实施例3：

[0037] 将阿洛西林钠固体3.00g加入15mLN.N-二甲基甲酰胺中，在25℃下搅拌至完全溶解，然后以0.1℃/min的速率降温至15℃，以0.6ml/min的速度向溶液中加入60mL异丁醇，析出晶体，继续搅拌2h，抽滤，并将得到的湿产品在35℃、常压条件下干燥3h得到阿洛西林钠新晶型产品，其在衍射角2θ＝5.08，6.63，7.21，8.14，9.38，9.89，10.76，11.65，12.97，14.29，15.26，16.18，16.62，17.05，17.79，18.22，18.95，19.47度处有特征峰；该新晶型的分解温度在218.0℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.4％，过程收率
96.2％。

[0038] 实施例4：

[0039] 将阿洛西林钠固体3.00g加入到15mL甲醇与水混合溶液中，其中甲醇与水的体积比为3:2，在25℃下搅拌至完全溶解，然后以0.5℃/min的速率降温至10℃，以4.5ml/min的速度向溶液中加入30ml正丁醇，析出晶体，继续搅拌2h，抽滤，并将得到的湿产品在20℃、常压条件下干燥8h得到阿洛西林钠新晶型产品，其在衍射角2θ＝4.75，6.54，7.29，8.17，9.32，9.89，10.40，11.43，12.77，14.54，15.58，16.19，16.72，17.03，17.70，18.31，18.95，
19.43度处有特征峰；该新晶型的分解温度在217.5℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.4％，过程收率95.8％。

[0040] 实施例5：

[0041] 将阿洛西林钠固体4.50g加入到15mL甲醇与N.N-二甲基甲酰胺混合溶液中，其中甲醇与N.N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1，在20℃下搅拌至完全溶解，然后以0.5℃/min的速率降温至5℃，以6.0ml/min的速度向溶液中加入正戊醇120ml，析出晶体，继续搅拌10h，抽滤，并将得到的湿产品在10℃、常压条件下干燥12h得到阿洛西林钠新晶型产品，其在衍射角2θ＝4.83，6.35，7.32，8.10，9.22，9.81，10.67，11.63，13.04，14.30，15.54，16.33，16.69，17.14，17.65，18.16，18.87，19.49度处有特征峰；该新晶型的分解温度在217.0℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.5％，过程收率96.7％。

[0042] 实施例6：

[0043] 将阿洛西林钠固体4.50g加入到15mL甲醇、水、N.N-二甲基甲酰胺混合溶液中，其中甲醇、水、N.N-二甲基甲酰胺的体积比为3:1:1，在20℃下搅拌至完全溶解，然后以1.0℃/min的速率降温至0℃，以3.6ml/min的速度向溶液中加入异丙醇与仲丁醇的混合溶液120ml，其中异丙醇与仲丁醇的体积比为1:1，析出晶体，继续搅拌10h，抽滤，并将得到的湿产品在20℃、常压条件下干燥8h得到阿洛西林钠新晶型产品，其在衍射角2θ＝5.08，6.70，
7.21，8.06，9.11，9.85，10.59，11.73，13.01，14.48，15.44，16.41，16.76，17.25，17.81，
18.39，19.01，19.54度处有特征峰；该新晶型的分解温度在216.5℃，产品的溶解性好；晶体外观为梭状，产品纯度99.0％，过程收率97.0％。

[0044] 本发明公开和提出了一种阿洛西林钠晶体及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当进行原料、工艺参数等环节的改变实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。