含有二氧化硅和柠檬酸锌的口腔护理组合物

摘要

一种口腔护理组合物，其包含(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径；(b)柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，和(d)抗牙垢剂。所述口腔护理组合物可以在口腔中减少或抑制生物膜形成和/或牙本质超敏。

权利要求

1.一种洁齿剂形式的口腔护理组合物，其包含

(a)二氧化硅研磨剂，其具有1.5-6微米的平均粒径，(b)柠檬酸锌，其量为组合物总重量的0.2％至5％，(c)生物粘合剂，

(d)抗牙垢剂，

(e)氟化物，和

(f)作为洁齿剂基础的口腔可接受的载体，

其中所述二氧化硅研磨剂的量为基于组合物的总重量的4％至6％，其中所述生物粘合剂是基于组合物的总重量的1％至2％的聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，其中所述抗牙垢剂是基于组合物的总重量的1％至3％的焦磷酸四钾或焦磷酸四钠，其中所述氟化物是选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合的盐。

2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述生物粘合剂呈基于所述组合物的总重量的1.5％的量。

3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中抗牙垢剂呈基于所述组合物的总重量的

2.4％至2.5％的量。

4.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中研磨剂的总量为基于所述组合物的总重量的5至60％。

5.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述生物粘合剂为呈基于所述组合物的总重量的1.5％的量的聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，并且所述抗牙垢剂为呈基于组合物的总重量的2.4％至2.5％的量的焦磷酸四钾或焦磷酸四钠。

6.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂选自阴离子型、阳离子型、两性型和非离子型表面活性剂和其混合物。

7.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含湿润剂，所述湿润剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇和其混合物。

8.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含粘度调节量的一种或多种聚合物，所述聚合物选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶和其组合。

9.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含缓冲剂、调味剂、着色剂、芳香剂、美白剂或其组合。

10.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含有效量的一种或多种抗菌剂，所述抗菌剂选自以下组成的组：迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、薄荷醇、桉油醇、香叶醇、柠檬醛、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克提取物、沙棘提取物、双胍防腐剂、氯己定、阿来西定或奥替尼啶、季铵化合物、氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3′-三氟甲基苯基水杨酰胺、亚锡盐、铜盐、铁盐、血根碱、蜂胶、过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸和其盐及酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌乙醇、烟酸制剂、亚氯酸盐、以及任何前述各项的混合物。

11.如权利要求10所述的口腔护理组合物，其中所述酚类防腐剂选自百里酚、香芹酚、扁柏酚、儿茶酚、以及任何前述各项的混合物。

12.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其包含：

10-60wt.％山梨醇；

1-3wt.％聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物；

0.5-3wt.％柠檬酸锌；

0.1-1wt.％羧甲基纤维素；

0.01-1wt.％调味剂和/或甜味剂；

1-5％wt.％丙二醇；

4-6wt.％二氧化硅，其平均直径1.5-6微米；

1-3wt.％焦磷酸四钾；

0.5-3wt.％氟化物，其中所述氟化物是选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合的盐；

5-25wt％甘油；和

0.5-5wt.％月桂基硫酸钠，所述百分比基于所述组合物的总重量。

13.如权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物是N′-十八烷基三亚甲二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物。

14.一种根据权利要求1至12中任一项的口腔护理组合物，其用于在口腔中减少或抑制生物膜形成。

15.一种根据权利要求1至12中任一项的口腔护理组合物，其用于减少或抑制牙本质超敏。

16.一种在口腔中减少或抑制生物膜形成和/或牙本质超敏的方法，所述方法包括使所述口腔与根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物接触。

17.一种(a)具有1.5-6微米的平均粒径的二氧化硅研磨剂；(b)柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，和(d)抗牙垢剂的组合的用途，其用于制备用于在口腔中减少或抑制生物膜形成或牙本质超敏的口腔护理组合物。

18.如权利要求17所述的用途，其中所述二氧化硅研磨剂具有2.7-4微米的平均粒径。

19.如权利要求17所述的用途，其中所述二氧化硅研磨剂具有3.5微米的平均粒径。

说明书

含有二氧化硅和柠檬酸锌的口腔护理组合物

[0001] 背景

[0002] 牙菌斑是附着到牙齿和其他口腔表面(特别是龈缘)的生物膜，并且与牙龈炎、牙周炎、龋齿和其他形式的牙周病的发生有关。牙菌斑是有粘着力的并且很难从牙齿和/或口腔表面除去。牙菌斑包含葡聚糖，其是给菌斑提供粘着特性的不溶性的多糖。细菌酶葡萄糖基转移酶将膳食糖转化成葡聚糖。菌斑矿化以形成被称为结石(或牙垢)的硬沉积物，其成为牙龈的局部刺激，引起牙龈炎。

[0003] 各种抗菌剂可延缓细菌的生长，并因此减少口腔表面生物膜的形成。

[0004] 之前，锌和其他金属化合物/盐已被用作抗菌剂。在不受任何理论限制的情况下，认为游离的锌离子通过抑制葡萄糖代谢和/或与细菌细胞壁的相互作用、减少口腔内的细菌定植来提供抗菌功效(如在Cummins D.，J Clin Periodontol 1991；18；455-461中所讨论)。不溶性的锌化合物氧化锌也可以在刷牙过程中提供强抗菌功效。

[0005] 牙本质超敏是当超敏牙齿在经受温度和/或压力或化学作用的变化时产生的临时感应的痛觉。无论当牙齿的牙本质由于磨擦或磨损暴露时，或当牙齿细根表面由于牙周病暴露时，都可能发生超敏。牙本质是牙齿的骨样材料，通常由牙龈线以上的釉质和牙龈线以下的牙骨质覆盖。釉质或牙骨质可以通过衰变、损伤、疾病或其他原因被除去，从而将牙本质暴露给口腔的外界刺激。牙本质通常含有通道，称为小管，其允许物质和能量在牙本质的外部与神经位于其中的牙齿内部之间的运输。

[0006] 牙本质超敏的一种理论，称为流体动力学理论，其表明这些小管暴露于外界刺激可以引起神经兴奋并导致超敏不适。流体动力学理论表面超敏可以通过使牙齿神经对刺激不敏感，或通过阻断或阻塞小管以防止或限制神经暴露于外界刺激进行治疗。

[0007] 为了控制牙本质超敏已经进行了许多尝试。一种方法是减少敏感牙齿内神经的兴奋性。如上关于流体动力学理论所讨论，另一种控制牙本质超敏的方法是使用完全或部分阻断小管的药剂。在以引用的方式并入本文的美国专利申请号2009/0092562(以引用的方式整体并入本文)中公开了使用具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅颗粒来阻断牙本质小管并治疗牙本质超敏。

[0008] 需要提供表现出生物膜减少功效并提供牙本质脱敏功效的改进的口腔护理组合物。

[0009] 简述

[0010] 提供了口腔护理组合物，其包含：(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径；(b)锌离子源，(c)生物粘合剂，和(d)抗牙垢剂。在一些实施方案中，所述生物粘合剂包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物。在一些实施方案中，所述抗牙垢剂包含焦磷酸四钾(“TKPP”)或焦磷酸四钠(“TSPP”)。在一些实施方案中，所述锌离子源为柠檬酸锌。

[0011] 也提供了用于在口腔中减少或抑制生物膜形成的口腔护理组合物。

[0012] 也提供了通过向超敏牙齿施加脱敏量的本发明的口腔组合物用于脱敏超敏牙齿的方法。

[0013] 也提供了在口腔中减少或抑制生物膜形成的方法，所述方法包含使口腔与口腔护理组合物接触。

[0014] 也提供了(a)二氧化硅研磨剂；(b)锌离子源，例如包含柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，例如包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物，和(d)抗牙垢剂，例如包含焦磷酸四钾(“TKPP”)的组合在口腔护理组合物中的用途，其用于在口腔中减少或抑制生物膜形成和/或脱敏牙齿。

[0015] 本发明的适用性的其他领域将根据下文提供的详述而变得明显。应理解，详述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅仅意图用于说明的目的，而不是意图限制本发明的范围。

[0016] 详述

[0017] 以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

[0018] 为了描述所述范围之内的各个和每个数值，贯穿全文使用的范围是作为简写形式使用的。在所述范围之内的任何数值都可以被选为所述范围的边界。此外，本文中引用的所有参考文献均特此以引用的方式整体并入。如果本公开中的定义和引用的参考文献的定义出现冲突，以本公开为准。

[0019] 除非另外指出，否则本文和本说明书中其他地方表示的所有百分比和量都应理解为重量百分比。给出的量是以材料的有效重量为基准。

[0020] 开放术语诸如“包括(include)”、“包括(including)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等等意指“包含(comprising)”。在本说明书中，除非另外说明，单数的使用也包括复数。例如，“锌离子源”也包括使用多于一种的锌离子源的情况。

[0021] 本发明人已经惊人地发现，口腔护理组合物中的组合：(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径；(b)锌离子源，和(c)生物粘合剂，例如包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物，和(d)抗牙垢剂，例如包含焦磷酸四钾(“TKPP”)，改进了口腔护理组合物减少生物膜方面的功效并提供了有力的牙齿超敏收益。

[0022] 本发明的组合物包括锌离子源，其为提供锌离子来源的锌化合物。已经发现锌离子有助于减少牙龈炎、菌斑、敏感性以及改进牙齿收益。锌化合物可以是可溶性的或略微可溶性的锌与无机或有机反离子的化合物。实例包括氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐、锌的氧化物和在美国专利号4,022,880中列出的其他的盐。

[0023] 锌离子衍生自以有效量存在于洁齿剂组合物中的锌化合物，即锌离子源。锌离子的有效量定义为至少1000ppm(优选2,000ppm至15,000ppm)。更优选地，锌离子以3,000ppm至13,000ppm的量存在，并且更优选4,000ppm至10,000ppm。这是存在于用于递送至牙齿表面的组合物中的锌离子的总量。本发明的口腔组合物中使用的锌化合物(锌离子源)的量可以在基于组合物的总重量的0.01至8wt％之间变化，通常为基于所述口腔护理组合物的总重量的0.1至5％、或1至4％、或1.5％。

[0024] 在一种优选实施方案中，所述组合物含有柠檬酸锌。在一些实施方案中，本发明的组合物中柠檬酸锌的量为基于所述组合物的总重量的0.01至5％、或0.1至5％、或0.2至5％、或0.2至3％、或1至3％。在一些实施方案中，所述组合物可以包含基于所述组合物的总重量的0.75至1.25％的量的氧化锌和基于所述组合物的总重量的0.4至0.6重量％的量的柠檬酸锌。任选地，如果使用柠檬酸锌和氧化锌，氧化锌和柠檬酸锌的重量比为1.5∶1至4.5∶1、1.5∶1至4∶1、1.7∶1至2.3∶1、1.9∶1至2.1∶1、或2∶1。在其他实施方案中，所述组合物不含有氧化锌。

[0025] 本发明的组合物包含具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂。一种或多种此类二氧化硅颗粒能够嵌入在小管内，从而实现感知的牙齿敏感性的减少或消除。适合的颗粒可以具有例如，8微米或更小，可选1.5-6微米、2.7-4微米或3.5微米的平均粒径。所述颗粒可以最初具有所需尺寸存在于组合物中，或者可以最初以更大尺寸存在于组合物中，只要颗粒的结构能使得它在(例如，通过牙刷，刷牙时)施加机械力时破碎或断裂成所需粒径。

[0026] 二氧化硅微粒可以通过任何本领域已知的或待开发的方式进行制备，并且可以进行表面修饰(如果需要的话)以增加所述颗粒附着到牙齿表面的能力。实例可以在美国专利号8,211,452中发现，所述专利的内容以引用的方式并入本文。具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径的二氧化硅颗粒以总组合物的按重量计1至20％的量存在于所述组合物中。可选地，具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径的二氧化硅颗粒可以以基于组合物总重量的按重量计2至10％或按重量计4至6％的量存在。

[0027] 具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径的二氧化硅颗粒的实施方案是可商购获得的二氧化硅，诸如PQ公司(以前的INEOS)SORBOSIL AC43(SORBOSIL AC43是具有包括以下特性的二氧化硅：粉末RDA 160、油吸收系数75cm3/100g、重量平均粒径3.5微米、1000℃下的灼烧损失11.0、pH 5.5)。另一实施方案是购自Ineos Silicas，Warrington，United Kingdom的具有包括以下特性的二氧化硅：平均粒径2.7-4.0微米(通过MALVERN MASTERSIZER确定)、筛余物(sieve residue)+45μm、105℃下的湿汽损失8％最大值、1000℃下的灼烧损失14.0％最大值、以及水性悬浮液中的pH 5.5-7.5)。本发明的另一实施方案是具有1.5-6.0微米的平均粒径的二氧化硅。

[0028] 口腔护理组合物还可以包含一种或多种额外的研磨剂，即除了具有不大于哺乳动物牙本质小管的平均直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂之外。此类额外的研磨剂可以是二氧化硅或不是二氧化硅。可以包括在所述组合物中的适合的额外的研磨剂包括但不限于氧化铝、硅酸铝、锻烧氧化铝、皂土、其他硅质材料、不溶性磷酸盐、天然碳酸钙(NCC)、沉淀碳酸钙(PCC)和其混合物。在一些实施方案中，至少一种额外的研磨剂为碳酸钙研磨剂，诸如沉淀碳酸钙(PCC)或天然碳酸钙(NCC)。

[0029] 二氧化硅研磨剂可以来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，诸如在Pader等的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307(均以引用的方式并入本文)中所描述的二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison Chemical Division以商品名 销售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商品名出售的那些材料，包括商标名为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅
研磨剂在美国专利号4,340,583(以引用的方式并入本文)中描述。在某些实施方案中，可用于根据本发明的口腔组合物的实践中的研磨剂包括二氧化硅凝胶和沉淀非晶形二氧化硅，其具有小于100cc/100g二氧化硅并且在45cc/100g二氧化硅至70cc/100g二氧化硅范围内的油吸收值。使用ASTARub-Out方法D281测量油吸收值。尤其可用于本发明的实践中的低吸油二氧化硅研磨剂是由W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203的Davison Chemical Division以商品名Sylodent 出售。由具有按重量计29％的水含量和小于70cc/100g二氧化硅的油吸收值的胶体二氧化硅颗粒构成的二氧化硅水凝胶Sylodent 650 是可用于本发明的实践中的低吸油二氧化硅研磨剂的实例。

[0030] 本发明的组合物中研磨剂的总量，即二氧化硅加上任何额外的研磨剂，为在一个实施方案中按重量计5至60％、在另一个实施方案中按重量计5至45％、在另一个实施方案中按重量计5至35％、在另一个实施方案中按重量计5至30％、在另一个实施方案中按重量计5至25％、在另一个实施方案中按重量计10至20％。

[0031] 本发明的口腔护理组合物包含抗牙结石或抗牙垢剂，诸如焦磷酸四钾、焦磷酸四钠或其组合。

[0032] 口腔护理组合物也包含生物粘合剂，优选包含聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物。在各种实施方案中，可以以例如1∶4至4∶1的单体比使用甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物的制备在Pelah等的美国专利号5,047,490(其以引用的方式并入本文)中具体地讲明。聚甲基乙烯醚马来酸酐共聚物也从ISP(Ashland)，Wayne，N.J以商品名 AN商购获得。此种聚合物的实例在它的结构中包含：

[0033] -[-CH2-CH2OCH3-CH2COOH-CH2COOH-]-

[0034] 单元。

[0035] 此类 聚合物可以是线性聚合物或交联聚合物。这种类型的线性的、非交联的聚合物可以以商品名 S(CAS#25153-4-69)，例如具有约700,000分子量的
S-96、具有约1,200,000分子量的 S-97商购获得。这种类型的交联聚
合物也以 商标商购获得。此种酸的衍生物的实例是酸酐，即其中的两个相邻的-
COOH基团环化以形成环系统，此种酸酐易于水解以形成对应的游离酸。此类聚合物以商品名 AN(CAS#9011-16-9)，例如 AN-119、 AN-903、
AN-139、 AN-169商购获得。衍生物的另一个实例是部分盐，例如，其中一些游离-COOH基团被转化为I族或II族金属的金属盐，诸如对应地钠盐或钙盐、或混合的钠-钙盐。此种聚合物以商品名 MS，例如 MS-955(CAS#62386-95-2)商购获得。此种
酸的衍生物的另一个实例为部分酯，其中一些游离-COOH基团被C1-6烷基(例如乙基或正丁基)酯化。此类聚合物以商品名 ES，例如 ES-225(CAS#25087-06-03)或
ES-425(CAS#25119-68-0商购获得。通常这第二类型的聚合物具有200,000-2,
000,000范围内的分子量。

[0036] 在一些实施方案中，所述组合物还包含其他抗牙结石(牙垢控制)剂，即，不同于或除了焦磷酸四钾之外。适合的其他抗牙垢剂包括但不限于：磷酸盐和多磷酸盐、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐诸如氮杂环烷-2，2-二磷酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二磷酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二磷酸、乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1，1-二磷酸盐、膦酰基烷烃羧酸和。可用的无机磷酸盐和多磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠、焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠和其混合物。其他可用的牙垢控制剂包括聚羧酸酯聚合物。在一些实施方案中，抗牙垢剂是焦磷酸四钠和焦磷酸四钾中的至少一种。

[0037] 在一些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种其他生物粘合剂，即不同于或除了聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物(诸如 )之外。附着材料或生物粘合剂可以是任何本领域已知的或待开发的，其附着于哺乳动物牙齿表面上和/或也存在于牙齿表面上的异质的生物膜上。附着可以以任何方式发生，诸如离子相互作用、范德瓦尔斯力、疏水-亲水相互作用等等。附着材料可以是，例如，水凝胶、聚维酮、多糖、壳聚糖、角叉菜胶、羧甲基纤维素、几丁质、树胶或海洋胶体。树胶的具体实例包括黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、黄蓍胶、吉兰糖胶(gellan gum)和他拉胶(tara gum)。其他设想的附着材料包括任何附着在牙齿表面的单聚物或共聚物(下文统称为“聚合物”)。此类聚合物可以包括聚丙烯酰胺、聚丙烯酸共聚物、聚乙二醇、纤维素醚、硅氧烷聚合物、具有聚乙烯基膦酸单体的聚合物、聚(1-膦酰基丙烯)、磺酸、聚(β-苯乙烯膦酸)、α-苯乙烯膦酸、合成的阴离子聚合的聚羧酸酯、马来酸酐、马来酸、和甲基乙烯基醚、聚(环氧乙烷)聚合物(诸如购自Dow Chemical的POLYOX)、线性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、PEG/PPG共聚物(诸如BASF Pluracare L1220)、酯胶、虫胶、压敏硅氧烷粘合剂(诸如够自Dow-Corning的BioPSA)、甲基丙烯酸酯。可以使用任何分子量的聚合物，其包括例如1,000至5,000的(数均)分子量。可以用作附着材料的其他聚合物包括在美国专利号4,521,551、4,485,090、4,138,477、4,138,914和3,956,480中列举的那些，其中各专利的内容以引用的方式并入本文。

[0038] 在一些实施方案中，生物粘合剂的总量以基于组合物的总重量的0.1重量％至10重量％、0.5重量％至4重量％、1重量％至2重量％或1.5重量％的量存在于所述组合物中。

[0039] 在一些实施方案中，聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物以基于组合物的总重量的0.1重量％至10重量％、0.5重量％至4重量％、1重量％至2重量％或1.5重量％的量存在于所述组合物中。

[0040] 在一些实施方案中，抗牙垢剂的总量以基于组合物的总重量的0.5重量％至5重量％、1.0重量％至3重量％或2.4重量％至2.5重量％的量存在于所述组合物中。

[0041] 在一些实施方案中，焦磷酸四钾或焦磷酸四钠以基于组合物的总重量的0.5重量％至5重量％、1.0重量％至3重量％或2.4重量％至2.5重量％的量存在于所述组合物中。

[0042] 在另一个实施方案中，所述组合物不含有常被称为泊洛沙姆的聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。

[0043] 在本文所述的任何实施方案中，口腔护理组合物可以为洁齿剂、牙膏、凝胶、牙粉、漱口水、口腔清洗剂、锭剂、片剂、喷雾剂、口香糖或膜剂。在某些实施方案中，所述口腔护理组合物是牙膏、凝集或牙粉。

[0044] 在第二方面，提供了用于在口腔中减少或抑制生物膜形成的根据本文的实施方案中的任一个的口腔护理组合物。

[0045] 在第三方面，提供了在口腔中减少或抑制生物膜形成的方法，所述方法包含使口腔与根据本文的实施方案中的任一个的口腔护理组合物接触。

[0046] 在第四方面，提供了(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径；(b)锌离子源，优选包含柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选包含焦磷酸四钾的组合在口腔护理组合物中的用途，其用于在口腔中减少或抑制生物膜的形成。

[0047] 在第五方面，提供了减少牙齿敏感性的方法，其包括向哺乳动物牙齿表面施加包含(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径，例如SORBOSIL AC43；(b)锌离子源，优选包含柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选包含焦磷酸四钾的组合物。在一个实施方案中，所需粒径的二氧化硅颗粒以按重量计5％或更多的量存在于组合物中。

[0048] 所述口腔护理组合物还可包含额外的成分。所有不同于以下组合：(a)二氧化硅研磨剂，其具有不大于牙本质小管直径、或可选地8微米或更小的平均粒径；(b)柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选包含焦磷酸四钾，的成分包含口腔可接受的载体或基础材料。这些额外的成分可以包括但不限于稀释剂、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、颜料、额外的抗菌剂、防龋剂和其混合物。

[0049] 在一些实施方案中，所述口腔护理组合物包含至少一种碳酸氢盐，所述碳酸氢盐由于起泡和释放二氧化碳可用于例如赋予牙齿和胶“清洁感”。可以使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，其包括不限于碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸氢铵等。一种或多种额外的碳酸氢盐任选地以按组合物的总重量计的0.1wt.％至50wt.％(例如1wt.％至20wt.％)的总量存在。

[0050] 在一些实施方案中，所述口腔护理组合物包含至少一种pH调节剂。此类试剂包括降低pH的酸化剂、升高pH的碱化剂以及控制pH在所需范围内的缓冲剂。例如，可以包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供2至10的pH，或在各种说明性实施方案中提供2至8、3至9、4至8、5至7、6至10、7至9等的pH。可以使用任何口腔可接受的pH调节剂，其包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸式盐(例如柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠)、碳酸盐(诸如碳酸钠)、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如磷酸二氢钠、磷酸钠)、咪唑等。一种或多种pH调节剂任选地以有效维持组合物在口腔可接受的pH范围内的总量存在。

[0051] 所述本发明的口腔护理组合物也可以包含至少一种表面活性剂。可以使用任何口腔可接受的表面活性剂，其大部分是阴离子型、非离子型或两性型。适合的阴离子型表面活性剂包括但不限于C8-20烷基硫酸酯、磺化的C8-20脂肪酸甘油单酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐等。这些和其他种类的说明性实例包括月桂基硫酸钠(SLS)、椰子甘油单酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂醇聚醚羰酸钠(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸钠。适合的非离子型表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚聚氧乙烯醚、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等。适合的两性型表面活性剂包括但不限于具有阴离子基团(诸如羰酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根)的C8-20脂肪族仲胺和叔胺的衍生物。也可以使用甜菜碱，其适合的实例是椰油酰氨基丙基甜菜碱。一种或多种表面活性剂任选地以按组合物的总重量计0.01wt.％至10wt.％(例如，0.05wt.％至5wt.％或0.1wt.％至2wt.％)的总量存在。

[0052] 所述口腔护理组合物可以包含至少一种泡沫调节剂，所述调节剂可用于例如增加组合物在搅拌时所产生的泡沫的量、稠度或稳定性。可以使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，其包括但不限于聚乙二醇(PEG)，也称为聚氧乙烯。高分子量PEG是适合的，其包括具有200,000至7,000,000(例如500,000至5,000,000或1,000,000至2,500,000)的平均分子量的那些。一种或多种PEG任选地以按组合物的总重量计0.1wt.％至10wt.％(例如，0.2wt.％至5wt.％或0.25wt.％至2wt.％)的总量存在。

[0053] 所述口腔护理组合物可以包含至少一种增稠剂，所述增稠剂可用于例如赋予组合物所需的稠度和/或口感。可以使用任何口腔可接受的增稠剂，其包括但不限于卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰藓)并且尤其是ι-角叉菜胶(iota-角叉菜胶)、纤维素聚合物(诸如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)和其盐，例如CMC钠)、天然树胶(诸如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄蓍胶)、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅等。优选的增稠剂或胶凝剂的种类包括丙烯酸与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的一类均聚物，或卡波姆。卡波姆可从B.F.Goodrich以 系列商购获得。特别优选的卡波姆包括Carbopol 934、940、941、956、974P和其混合物。也可以使用二氧化硅增稠剂诸如DT 267(来自PPG工业)。一种或多种增稠剂任选地以按组合物的总重量计0.1wt.％至15wt.％(例如，
0.5wt.％至10wt.％或1wt.％至5wt.％)的总量存在。

[0054] 所述组合物可以包含至少一种粘度调节剂，所述调节剂可用于例如帮助抑制成分的沉淀或分离，或者促进液体组合物在搅拌时的重新分散性。可以使用任何口腔可接受的粘度调节剂，其包括但不限于矿物油、凡士林、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。一种或多种粘度调节剂任选地以按组合物的总重量计0.01wt.％至10wt.％(例如0.1wt.％至5wt.％)的总量存在。

[0055] 所述组合物也可以包含至少一种湿润剂。可以使用任何口腔可接受的湿润剂，其包括但不限于多元醇，诸如甘油、山梨醇(任选地为70wt.％的水溶液)、木糖醇或低分子量的聚乙二醇(PEG)。大多数湿润剂也充当甜味剂。一种或多种湿润剂任选地以按组合物的总重量计1wt.％至70wt.％(例如，1wt.％至50wt.％、2wt.％至25wt.％或5wt.％至15wt.％)的总量存在。

[0056] 所述口腔护理组合物可以包含至少一种甜味剂，其可用于例如增强组合物的味道。一种或多种甜味剂任选地以密切取决于所选的特定甜味剂的总量存在，但是所述总量通常为按组合物的总重量计的0.005wt.％至5wt.％，任选地称为0.005wt.％至0.2wt.％，还任选地为按组合物的总重量计的0.05wt.％至0.1wt.％。

[0057] 所述组合物也可以包含至少一种调味剂，所述调味剂可用于例如增强组合物的味道。可体使用任何口腔可接受的天然或合成的调味剂，其包括但不限于茶调味剂、香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯(methylsalicylate))、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、水果油和水果香精(包括源自柠檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些)、源自豆类和坚果的调味剂(诸如咖啡、可可、可乐、花生、杏仁等)、吸附的和密封的调味剂等。本文的调味剂中还涵盖的是在口腔中提供芳香和/或其他感官效果(包括凉爽或温热效果)的成分。此类成分说明性地包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉油醇、茴香脑、丁香酚、肉桂(cassia)、噁烷酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、丙烯基乙基愈创木酚(propenyl guaiethol)、麝香草酚、芳樟醇(linalool)、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺(Nethyl-p-menthan-3-carboxamine)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)等。一种或多种调味剂任选地以按组合物的总重量计0.01wt.％至5wt.％(例如，0.03wt.％至2.5wt.％、任选地0.05wt.％至1.5wt.％、还任选地0.1wt.％至0.3wt.％)的总量存在。

[0058] 所述组合物可以包含至少一种着色剂。本文的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定光泽或反射率的试剂诸如珠光剂。可以使用任何口腔可接受的着色剂，其包括但不限于滑石，云母，碳酸镁，硅酸镁，硅酸镁铝，二氧化钛，红色、黄色、褐色和黑色铁氧化物，氰亚铁酸铁铵(ferric ammonium ferrocyanide)，锰紫(manganese  violet)，群青(ultramarine)，钛酸化云母(titaniated mica)，氯氧化铋等。一种或多种着色剂任选地以按组合物的总重量计0.001wt.％至20wt.％(例如，0.01wt.％至10wt.％或0.1wt.％至
5wt.％)的总量存在。

[0059] 所述组合物也可以包含额外的抗菌剂或防腐剂，诸如氯己定、三氯生、季铵化合物(例如苯扎氯铵)或对羟基苯甲酸酯(paraben)(诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)。一种或多种额外的抗菌剂或防腐剂可以任选地以按组合物的总重量计0.01wt.％至0.5wt.％、任选0.05wt.％至0.1wt.％的总量存在。

[0060] 口腔护理组合物还可以包含氟化物离子源。氟化物离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺诸如奥拉氟(N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物(N′-octadecyltrimethylendiamine-N，N，N′-tris(2-ethanol)-dihydrofluoride))、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及其混合物。在某些实施方案中，所述口腔护理组合物也可以含有足以提供50至5000ppm的氟化物离子(例如，100至1000、200至500、或250ppm氟化物离子)的量的氟化物离子源或提供氟的成分。可以向所述组合物中添加水平为0.001wt.％至10wt.％(例如，0.003wt.％至
5wt.％、0.01wt.％至1wt.％、或0.05wt.％)的氟化物离子源。然而，应理解提供适当水平氟化物离子的氟化物盐的重量将基于盐中的反离子的重量而明显地变化，并且本领域技术人员可以容易地确定此类量。优选的氟化物盐可以为氟化钠。

[0061] 所述组合物可以包含可用于例如改善口干的唾液刺激剂。可以使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，其包括不限于食用酸，诸如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸，以及其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以唾液刺激的有效总量存在。

[0062] 所述组合物可以包括抗敏感剂，例如，钾盐诸如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草酸钾；辣椒素；丁香酚；锶盐；氯化物盐以及其组合。此类试剂可以以有效量进行添加，例如按重量计基于所述组合物的总重量的1wt.％至20wt.％，这取决于所选择的试剂。

[0063] 所述组合物还可以包含抗氧化剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素和其混合物。

[0064] 在一些实施方案中，本发明的组合物还包含氨基酸。在一些实施方案中，所述氨基酸以脱敏有效量存在。在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的0.01％至10％。在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的0.1％至7％。
在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的0.5％至5％。在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的1％至4％。在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的2％至3％。在一些实施方案中，所述氨基酸包含按所述组合物的重量计的2.5％。在一些实施方案中，所述氨基酸包含精氨酸。在一些实施方案中，所述氨基酸包含L-精氨酸和/或L-丝氨酸。在一些实施方案中，所述氨基酸包含L-精氨酸碳酸氢盐。在一些实施方案中，L-精氨酸碳酸氢盐包含按所述组合物的重量计的2.5％。在一些实施方案中，所述组合物不含有氨基酸，例如，碱性氨基酸诸如精氨酸。

[0065] 应理解，虽然上文材料类别中每一种的一般属性可能有所不同，但是可以存在一些共同属性并且任何给定材料可以用于这类材料类别中两种或更多种内的多种目的。组合物中的所有成分可以具有除了其主要功能之外的功能，并且可以有助于组合物的总体性质，包括其稳定性、功效、稠度、口感、味道、气味等等。优选地，针对与组合物的其他成分的相容性来选择载体。

[0066] 提供了一种组合物(组合物1)，其是口腔护理产品，例如洁齿剂或口腔清洗剂，所述组合物包含：(a)具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂(b)锌离子源例如包含柠檬酸锌，(c)生物粘合剂例如包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物，和(d)抗牙垢剂例如包含焦磷酸四钾(“TKPP”)，例如根据组合物1及以下的任何范围，例如：

[0067] 1.1呈洁齿剂形式的组合物1，当其施加至牙齿时提供阻断牙本质小管的二氧化硅颗粒；

[0068] 1.2呈洁齿剂形式的组合物1或1.1，其中所述具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅呈按重量计1至20％、按重量计2至10％、或按重量计4至6％的量，所述柠檬酸锌是以按重量计0.01至5％、0.1至5％、0.2至5％、0.2至3％、1至3至5％的量存在，并且还包含作为洁齿剂基础的口腔可接受的载体；

[0069] 1.3前述组合物中的任何组合物，其中生物粘合剂的总量为基于组合物的总重量的0.1重量％至10重量％、0.5重量％至4重量％、1重量％至2重量％、或1.5重量％；

[0070] 1.4前述组合物中的任何组合物，其中所述生物粘合剂为基于组合物的总重量的0.2重量％至8重量％、0.5重量％至4重量％、1重量％至2重量％、或1.5重量％的量的PVM/MA共聚物；

[0071] 1.5前述组合物中的任何组合物，其中(PVM/MA)共聚物具有30,000至1,000,000(例如300,000至800,000)的平均分子量(M.W.)；

[0072] 1.6前述组合物中的任何组合物，其中抗牙垢剂为基于组合物的总重量的0.5重量％至5重量％、1.0重量％至3重量％、或2.4重量％至2.5重量％的量的焦磷酸四钾；

[0073] 1.7前述组合物中的任何组合物，其中研磨剂的总量为按重量计5至60％、按重量计5至45％、按重量计5至35％、按重量计5至30％、按重量计5至25％、按重量计10至20％、或按重量计20％；

[0074] 1.8前述组合物中的任何组合物，其中所述生物粘合剂的总量为基于组合物的总重量的0.1重量％至10重量％、0.5重量％至4重量％、1重量％至2重量％、或1.5重量％的量的聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，并且抗牙垢剂为基于组合物的总重量的0.5重量％至5重量％、1.0重量％至3重量％、或2.4重量％至2.5重量％的量的焦磷酸四钾或焦磷酸四钠；

[0075] 1.9前述权利要求中的任何组合物，其中多磷酸盐的总量为按重量计0.5％至15％或0.5％至11％(所述多磷酸盐包括焦磷酸盐，但是也可以包括三磷酸盐或更高聚合型的磷酸盐，例如六偏磷酸钠)。

[0076] 1.10前述组合物中的任何组合物，其还包含有效量的氟化物离子源，例如提供500至3000ppm氟化物；

[0077] 1.11前述组合物中的任何组合物，其还包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合的盐；

[0078] 1.12前述组合物中的任何组合物，其包含有效量的一种或多种碱性磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱性磷酸氢二盐和碱性焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠和这些的任何两种或更多种的混合物的碱性磷酸盐，例如所述碱性磷酸盐呈按组合物重量计1-20％(例如2-8％、例如约5％)的量；

[0079] 1.13前述组合物中的任何组合物，其包含缓冲剂，例如，磷酸钠缓冲剂(例如，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)；

[0080] 1.14前述组合物中的任何组合物，其包含湿润剂，例如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇和其混合物，例如其包含至少20％(例如20-40％、例如25-35％)的甘油；

[0081] 1.15前述组合物中的任何组合物，其包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子型、阳离子型、两性型和非离子型表面活性剂和其混合物，例如包含阴离子型表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠和其混合物的表面活性剂，例如呈按重量计0.3至4.5％(例如1-2％)的量的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性型表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱(cocamidopropylbetaine)，例如呈按重量0.1至
4.5％(例如0.5-2％)的量的椰油酰胺丙基甜菜碱；

[0082] 1.16前述组合物中的任何组合物，其呈洁齿剂、漱口水、口香糖或锭剂形式；

[0083] 1.17前述组合物中的任何组合物，其还包含粘度调节量的一种或多种聚合物，所述聚合物选自聚乙二醇、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)和其组合；

[0084] 1.18前述组合物中的任何组合物，其还包含调味剂、芳香剂和/或着色剂；

[0085] 1.19前述组合物中的任何组合物，其包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下各项的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉油醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚(hinokitol)、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)，季铵化合物(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC))，酚类防腐剂，海克替啶(hexetidine)，奥替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，5-正辛酰-3′-三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)，金属离子(例如，锌盐例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧合剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸和其盐，单过氧邻苯二甲酸和其盐及酯，硬脂酸抗坏血酸酯，油酰肌氨酸，硫酸烷基酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物；例如，包含三氯生或氯化十六烷基吡啶；

[0086] 1.20前述组合物中的任何组合物，其包含抗菌有效量的三氯生，例如0.1-0.5％，例如0.3％；

[0087] 1.21前述组合物中的任何组合物，其还包含美白剂，例如选自由过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐和其组合组成的组；

[0088] 1.22前述组合物中的任何组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；

[0089] 1.23前述组合物中的任何组合物，其还包含干涉或防止细菌附着的药剂，例如，对羟基苯甲酸酯或壳聚糖；

[0090] 1.24前述组合物中的任何组合物，其还包含钙和磷源，其选自(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钙钠，和(ii)钙-蛋白络合物，例如酪蛋白磷酸肽-非晶形磷酸钙；

[0091] 1.25前述组合物中的任何组合物，其还包含可溶性钙盐，例如，选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和其组合；

[0092] 1.26前述组合物中的任何组合物，其还包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾，所述钾盐呈有效减少牙质敏感性的量；

[0093] 1.27前述组合物中的任何组合物，其还包含口气清新剂、芳香剂或调味剂；

[0094] 1.28前述组合物中的任何组合物，其中所述组合物的pH大约为中性，例如pH 6至pH 8，例如pH 7；

[0095] 1.29前述组合物中的任何组合物，其中所述锌离子源为锌盐，诸如柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌和柠檬酸锌钠，所述锌盐呈基于所述组合物总重量的0.01至8wt％，通常呈基于所述口腔护理组合物总重量的0.1至5％、或1至4％、或1.5％的量；

[0096] 1.30前述组合物中的任何组合物，其不含有一种或多种以下成分：氧化锌、氨基酸尤其是精氨酸、或聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物；

[0097] 1.31前述组合物中的任何组合物，其呈漱口水或牙膏形式，其包含

[0098]

[0099]

[0100] 1.32前述组合物中的任何组合物，其用于减少并抑制釉质的酸蚀，清洁牙齿，减少细菌生成的生物膜和菌斑，减少牙龈炎，抑制牙齿衰变和空腔的形成，并且减少牙本质超敏。

[0101] 也提供了减少并抑制釉质的酸蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和菌斑、减少牙龈炎、抑制牙齿衰变和空腔的形成并且减少牙本质超敏的方法，酸蚀方法包括向牙齿施加有效量的组合物(例如组合物1及以下中的任一种)。

[0102] 也提供了制造口腔护理组合物的方法，所述组合物包含(a)具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂；(b)柠檬酸锌，(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选焦磷酸四钾(“TKPP”)，例如包含组分(a)、(b)、(c)和(d)与口腔护理基础(例如洁齿剂基础或漱口水基础)组合的组合物1及以下中的任一种。

[0103] 例如，在各种实施方案中，提供了方法以(i)减少牙齿的超敏，(ii)减少菌斑累积，(iii)减少或抑制脱矿质并促进牙齿再矿化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜的形成，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)增加非致龋细菌和/或非菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制牙本质空腔的形成，(x)减少、修补或抑制釉质的龋齿前病灶，例如，如通过定量光导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测的，(xi)治疗、缓解或减少口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少腐蚀，(xiv)美白牙齿；(xv)减少牙垢积累和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的可能性，所述方法包含例如每天一次或多次向有此需要的人的口腔施加如上所述的组合物1及以下中的任一种。也提供了组合物1及以下用于这些方法中的任一个。

[0104] 也提供了(a)具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂；(b)柠檬酸锌，和(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(“PVM/MA”)共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选包含焦磷酸四钾(“TKPP”)在口腔护理组合物(例如根据组合物1及以下中的任一种)制造中的用途。

[0105] 也提供了(a)具有不大于牙本质小管直径的平均粒径的二氧化硅研磨剂；(b)柠檬酸锌，和(c)生物粘合剂，优选包含聚乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物，和(d)抗牙垢剂，优选焦磷酸四钾的用途，其用于减少并抑制釉质的酸蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和菌斑、减少牙龈炎、抑制牙齿衰变和空腔的形成、和/或减少牙本质超敏。

[0106] 产品形式的类型为洁齿剂。术语“洁齿剂”一般表示用于清洁口腔的表面的制剂。洁齿剂是口腔组合物，其不需故意吞下达到全身施用治疗剂的目的，而是施加到口腔用以治疗口腔并随后吐出。洁齿剂通常与清洁工具(诸如牙刷)结合使用，经常通过将洁齿剂施加到牙刷的刷毛并随后刷动口腔的可接近表面来使用。优选地，洁齿剂呈膏剂或凝胶(或其组合)的形式。

[0107] 产品形式的另一种类型为漱口水。术语“漱口水”通常表示液体制剂，其用于清洗口腔的表面并且为用户提供口部清洁感和清新感。漱口水是口腔组合物，其不需故意吞下达到全身施用治疗剂的目的，而是施加到口腔用以治疗口腔并随后吐出。漱口水组合物经常含有水性连续相。水的量一般在基于漱口水的总重量计的70至99％的范围内。

[0108] 本说明书的一部分中具有特定用途(例如，作为“活性”或“载体”成分)的材料的分类或讨论是为了方便而做出的，并且不应推断当用于任何给定的组合物时，所述材料必须或仅根据它在本文中的分类起作用。

[0109] 本发明通过以下非限制性实施例中进行说明。实施例

[0110] 实施例1

[0111] 配方A是本发明的牙膏组合物，并且配方B是对照牙膏组合物。配方C与配方A相似，除了它含有2％TKPP、1％TSPP并且不含Gantrez。配方D与配方A相似，除了它含有1％TKPP、1％TSPP并且不含Gantrez。配方E与配方A相似，除了它不含锌。

[0112] 配方A

[0113]成分 重量百分比
聚乙二醇600 3.00
CMC钠 0.55
Gantrez S-97(B.F)粉末 1.50
糖精钠 0.25
单氟磷酸钠 1.10
山梨醇-非晶体-70％溶液 21.52
甘油 11.50
柠檬酸锌三水合物 2.00
焦磷酸四钾 2.44
氢氧化钠50％ 1.60
脱矿质水 28.04
合成的非晶形沉淀(Syn.Amorph.Ppt.)二氧化硅-研磨剂 15.00
合成的非晶形沉淀(Syn.Amorph.Ppt.)二氧化硅增稠剂 2.00
香料 1.30
95％月桂基硫酸钠颗粒 2.30
二氧化钛 0.50
二氧化钛涂覆的云母 0.20
黄原胶 0.20
二氧化硅(SORBOSIL AC43二氧化硅) 5.00
总计 100.00

[0114] 配方B

[0115]

[0116]

[0117] 所述组合物的另一个实施方案在下表中进行描述：

[0118]

[0119] 实施例2

[0120] 为了评估牙膏组合物的生物膜减少功效进行实验。

[0121] 在本实施例中，使用的实验方法是使用具有下表指出的关键成分的标准牙膏制剂的生物膜生长抑制Manchester大学模型。此模型的流程如下：

[0122] (1)从四名健康志愿者中收集牙菌斑并且合并到一起作为接种物。将所述接种物的光密度匹配为610nm处0.3吸光度。

[0123] (2)将无菌羟基磷灰石(HAP)盘在厌氧条件下在37℃下与1mL无菌人造唾液(具有0.01重量％蔗糖)和1mL合并的唾液在24孔微量培养板中孵育24小时。

[0124] (3)对于每份测试洁齿剂(以及对于每份对照)，制做按重量计1份洁齿剂：2份无菌蒸馏水的处理液。将每份新鲜制备的处理液添加到三个孔中并使其接触其中的HAP盘10分钟。

[0125] (4)然后除去每个孔的液相，并用2mL无菌人造唾液替换。

[0126] (5)然后将所述盘维持在37℃厌氧条件下8天。

[0127] (6)每隔2、4和8天，无菌收集所述盘并将其转移至半强度预还原的巯基乙酸盐介质中(每盘4.5ml)。

[0128] (7)将100μL稀释液10-4、10-5和10-6每盘一式两份涂在针对总革兰氏阴性厌氧菌的新霉素/万古霉素(NV)琼脂上。

[0129] (8)使用无菌涂布器将平板表面涂布，并将其在37℃下厌氧孵育72小时，之后计数每个平板上的菌落数。

[0130] 针对每份测试洁齿剂或对照计算log10 CFU/ml(其中CFU＝菌落形成单位数)。Log10 CFU/ml越低指示测试的洁齿剂具有越高的抑制生物膜生长的功效。

[0131] 测试的结果示于下表中。

[0132] 表A1.生物膜减少。所述表按照功效的降序排列

[0133]

[0134] 表A2.生物膜减少。所述表按照功效的降序排列

[0135]

[0136]

[0137] 实施例3

[0138] 在本实施例中，使用的实验方法是使用具有下表指出的关键成分的标准牙膏制剂的人造口法(artificial mouth method)。下面描述人造口法的流程：

[0139] 1.将唾液涂覆的HAP盘放置在流动池中，并连接至一个流动介质通道。

[0140] 2.介质从储存器流动通过流动池并且被去除至废物中。

[0141] 3.使用未处理的样品作为对照以测试洁齿剂的功效。

[0142] 4.然后将1∶2稀释的洁齿剂(10ml)的处理液吸入流动池中以接触所述盘。

[0143] 5.恢复介质流动以清洗所述处理，并且还允许研究期间生物膜的生长。

[0144] 6.在24小时的时间间隔内重复所述处理，并调节流量以刺激人口中的病症。

[0145] 7.在研究结束时收集HAP盘，并将其引入至厌氧介质中，涡旋以使盘上的菌斑彻底悬浮在溶液中。

[0146] 8.吸取300μl悬浮液至96孔微量培养板的孔中，在酶标仪上读取其在630nm处的光密度(OD)。

[0147] 9.使用EXCEL电子表格计算不同处理的平均值和标准偏差。OD值越低，处理的功效越好。

[0148] 10.从流动池中收集悬浮液，并用厌氧转移介质将其连续稀释。

[0149] 11.将连续稀释液涂在乙酸铅平板上，并且在37℃下厌氧孵育2-3天。

[0150] 12.计算HAP盘上的真实的菌落形成单位数，并以Log cfu/盘记录最终结果。数值越低，处理的功效越好。

[0151] 结果在下表中。

[0152] 表A3.人造口在610nm处的OD值。

[0153] 数值越低表示对抗菌斑的功效越高

[0154]

[0155] 表A4.人造口板在NV琼脂上计数

[0156]

[0157] 表A5.人造口板在PbAc琼脂上计数

[0158]

[0159] 实施例4

[0160] 进行临床研究以比较本发明的牙膏(配方A)与对照牙膏(配方B)的牙齿敏感有效性。在两个治疗组进行触觉(tactile)超敏和鼓风(air blast)超敏，一组使用配方A每日刷牙，而一组使用配方B每日刷牙。在0、2、4和8周确定触觉超敏和鼓风超敏。

[0161] 结果：

[0162] 基线-触觉超敏和鼓风超敏

[0163] 两个治疗组之间在基线平均超敏(触觉和鼓风)得分上没有统计学上的显著差异。

[0164] 刷牙两周后-触觉超敏和鼓风超敏

[0165] 组间比较

[0166] 两个治疗组之间在两周平均超敏(触觉和鼓风)得分上没有统计学上的显著差异。

[0167] 刷牙四周后-触觉超敏和鼓风超敏

[0168] 组间比较

[0169] 相对于用配方B刷牙的组，在产品使用四周后，配方A组在平均触觉超敏和鼓风超敏得分方面表现出了统计学上显著的改进(分别23.50％和21.39％)。

[0170] 刷牙八周后-触觉超敏和鼓风超敏

[0171] 组间比较

[0172] 相对于用配方B刷牙的组，在产品使用八周后，配方A组在平均触觉超敏和鼓风超敏得分方面表现出了统计学上显著的改进(分别41.18％和27.69％)。

[0173] 处理中：

[0174] 配方A组在所有基线后测量(2、4和8周)时提供了比在基线时更显著的触觉和鼓风超敏的减少。

[0175] 配方A组在所有基线后测量(2、4和8周)时提供了比在基线时更显著的触觉和鼓风超敏的减少。

[0176] 表A6.触觉敏感性得分总结(克力，使用Yeaple探头)

[0177]

[0178] 表A7.鼓风敏感性得分(Schiff热量表(Schiff Thermal Scale))

[0179]