异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用

摘要

异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用，提供了如一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物；成盐的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸，所述有机酸选自柠檬酸、马来酸、D‑苹果酸、L‑苹果酸、DL‑苹果酸、L‑乳酸、D‑乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1‑萘磺酸、2‑萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、苯甲酸。

权利要求

1.如式(I-II)、式(I-III)或式(I-VI )所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用；

所述成盐的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸，所述有机酸选自柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、苯甲酸。

2.如权利要求1所述的应用，其特征是所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)、式(III)或式(IV)化合物

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征是所述甲状腺炎为桥本甲状腺炎。

说明书

异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的

应用

技术领域：

[0001] 本发明属于涉及土木香内酯衍生物及其盐及其应用与制剂。背景技术：

[0002] 土木香(Inula helenium)为菊科(Compositae)旋覆花属植物，多年生草本，根供药用。有健脾和胃、调气解郁、止痛安胎功能，用于胸胁、脘腹胀痛，呕吐泻痢，胸胁挫伤，岔气作痛，胎动不安等症。土木香挥发油中含有异土木香内酯、异异土木香内酯等成分，其化学结构与山道年类似，对猪、犬、猫均有驱虫作用，其疗效较山道年优，且毒性较低。

[0003] 异土木香内酯(CAS：470-17-7)属于倍半萜类化合物，亦是土木香药材中含量较高的主要有效成分。其结构如下所示 近年来研究发现土木香中的倍半萜-异土木香内酯类成分有抗肿瘤细胞增值的作用和抗结核分支杆菌等新作用。分别在
1999年和2002年，Charles和Konishi等人在对异土木香内酯类化合物的药理作用进行研究后，提出α-亚甲基-γ-内酯可能是该类化合物抗肿瘤细胞增值和抗结核分支杆菌的必须功能基团。但由于异土木香内酯的水溶性较差，难于以常规给药途径作用于人体，且经过进一步实验发现异土木香内酯的毒性较大。

[0004] 自身免疫性甲状腺炎(AIT)又称桥本(Hashimoto)甲状腺炎,或称慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是最常见的甲状腺炎性疾病。临床表现为甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润,纤维化,间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性改变。遗传、妊娠、性别和环境等多种因素共同作用,使患者免疫功能发生紊乱及甲状腺组织多种淋巴细胞浸润,从而产生一系列针对甲状腺组织的自身抗体—甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等超过正常导致自身免疫性甲状腺炎的发生与发展。现有治疗方法多采取甲状腺激素(左旋甲状腺素钠片等)、替代疗法、免疫抑制剂(雷公藤多苷片等)、手术治疗等，虽有一定的临床疗效，但是在安全性上仍存在不小的问题，如药物性甲亢等副作用仍困扰临床治疗，而且一旦停药很容易复发。所以开发安全有效治疗甲状腺炎的药物成为现有技术中亟待解决的问题发明内容

[0005] 为解决前述问题，本发明提供如下的技术方案：

[0006] 提供了一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物，

[0007]

[0008] 式(I)中，R1＝H或-OR2

[0009] R2选自H、TBDPS、Ts、Ms、TBS、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基；

[0010] Y＝氧或单键

[0011] R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成3-9元环的环状结构，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。R3和R4优选为氢、碳原子数为1-8的烷基或环烷基。更优选R3和R4均为甲基，

[0012] 所述异土木香内酯衍生物优选为式(I-II)、式(I-III)或式(I-IV)化合物[0013]

[0014] 本发明还提供了一种所述异土木香内酯衍生物盐，所述成盐的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸，所述有机酸选自柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、苯甲酸。所述异土木香内酯衍生物盐优选为富马酸盐。更优选为式(II)、式(III)或式(IV)化合物化合物

[0015]

[0016] 本发明还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备抗炎药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。

[0017] 本发明还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。

[0018] 本发明还提供了一种口服药用组合物，其特征是包括作为活性成分的化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)、化合物(II)、化合物(III)或化合物(IV)及至少一种适用于口服的药用辅料。

[0019] 所述口服组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂。优选为片剂，所述片剂的配方为活性成分50～200重量份，粘合剂10～20重量份、填充剂400～600重量份、润滑剂1～5重量份、崩解剂50～100重量份，助崩剂30-50重量份。

[0020] 所述填充剂选自而乳糖、甘露醇或山梨醇，所述粘合剂，选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的至少一种，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、亮氨酸等中的一种或几种，助崩剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

[0021] 本发明通过异土木香内酯进行结构改造，提供了新型异土木香内酯衍生物及其无机酸盐。尤其是本发明优选的化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)及作为其前体药物的化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)，在动物实验中能够产生对桥本甲状腺炎模型动物产生明显的治疗效果，尤其是将化合物(I-II)、化合物(I-III)、化合物(I-IV)分别制成富马酸盐得到的化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)，其治疗效果更为明显。

具体实施方式

[0022] 为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不用于限制本发明的保护范围。

[0023] 实施例1：

[0024] 化合物(II)的制备

[0025]

[0026] 1)化合物(1.1)的制备

[0027]

[0028] 1)异土木香内酯(1.0g,4.3mmol)溶解在二氯甲烷(16mL)中，缓慢分批向体系中加入过氧苯甲酸(1.1g,5.2mmol)，室温下反应3小时，饱和硫代硫酸钠(16mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(16mL×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(16mL)洗涤有机相，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得化合物1.2(白色固体，984mg，产率92.0％)。

[0029] 2)化合物(I-II)的制备，

[0030]

[0031] 将步骤1)得到的化合物1.2溶解在二氯甲烷(98mL)中，依次向体系中加入碳酸钾(16.4g,118.9mmol)和二甲胺盐酸盐(4.8g,59.4mmol),混合体系搅拌回流反应3小时，反应结束后，抽滤除去反应液中的固体，滤液用水洗涤(80mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物(I-II)，

[0032] 3)化合物(II)的制备

[0033] 将步骤2)得到的化合物(I-II)溶解在甲醇中(50mL)，搅拌均匀后，向体系中加入富马酸(250mg,2.1mmol),室温下搅拌反应20分钟，旋除甲醇并向体系中加入乙酸乙酯(200mL)，抽滤得到化合物(II)(白色固体，1.1g，两步产率70.0％)

[0034] 元素分析测定化合物(II)分子式：C21H31NO7

[0035] HMR数据：1HNMR(400MHz,DMSO):δ6.57(s,2H),4.50(s,1H),3.19(m,1H),2.74–2.66(m,2H),2.61–2.54(m,1H),2.50(s,1H),2.46(m,1H),2.32(s,6H),1.96(d,J＝15.4Hz,
1H),1.19–1.10(m,1H),1.76(m,1H),1.60(d,J＝10.9Hz,3H),1.47(d,J＝15.6Hz,2H),
1.42–1.34(m,1H),1.27–1.20(m,1H),0.84(s,3H),0.60(q,J＝12.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.9,166.7,134.3,77.4,58.2,53.3,49.6,44.3,44.0,43.5,41.1,40.6,
38.2,34.9,34.3,20.0,18.3,16.0。.

[0036] 实施例2：

[0037] 化合物(III)的制备

[0038]

[0039] 1)化合物1.3的制备

[0040]

[0041] 0℃下，将二氧化硒(87.5mg,0.75mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入过氧化叔丁醇(0.37mL)，搅拌反应30分钟后，将异土木香内酯(500mg,2.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液缓慢的加入到上述体系中，室温下搅拌24小时，饱和硫代硫酸钠水溶液(8mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(8mL×3)，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9:1至3:1)得化合物1.3(白色固体，350mg，产率：82.8％)。

[0042] 2)化合物(I-III)的制备

[0043]

[0044] 将上步得到的化合物1.3溶解在二氯甲烷(35mL)中，依次向体系中加入碳酸钾(5.8g,42.2mmol)和二甲胺盐酸盐(1.7g,21.1mmol),混合体系搅拌回流反应3小时，反应结束后，抽滤除去反应液中的固体，滤液用水洗涤(30mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物(I-III)。

[0045] 3)将得到的化合物(I-III)溶解在甲醇中(20mL)，搅拌均匀后，向体系中加入富马酸(88.7mg,0.7mmol)，室温下搅拌反应20分钟，旋除甲醇并向体系中加入乙酸乙酯(70mL)，抽滤得到化合物(III)(白色固体，450mg，两步产率75.0％)

[0046] 元素分析测定化合物(III)分子式：C21H31NO7

[0047] NMR谱图数据：1HNMR(400MHz,DMSO):δ6.56(s,2H),6.14(s,1H),5.60(s,1H),4.52(t,J＝4.1Hz,1H),4.33(s,1H),2.61–2.54(m,1H),2.50(s,1H),2.42(d,J＝12.4Hz,1H),2.32(s,6H),2.20(d,J＝15.6Hz,1H),1.82–1.65(m,4H),1.59(d,J＝4.3Hz,1H),1.43(d,J＝8.9Hz,1H),1.35(t,J＝12.6Hz,2H),0.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.0,166.7,
151.7,134.4,107.7,77.7,71.3,53.2,44.3,44.1,40.5,39.8,38.4,35.4,34.3,29.4,
20.2,17.0..

[0048] 实施例3

[0049] 化合物IV的制备

[0050]

[0051] 1)化合物1.4的制备

[0052]

[0053] 化合物1.3(112mg,0.45mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，缓慢将过氧苯甲酸(100mg,0.60mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到上述体系中，室温下反应2小时，饱和硫代硫酸钠(2mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2mL×3)，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1至1:1)得化合物1.4(白色固体，89mg，产率：74.5％)。

[0054] 2)化合物(I-IV)的制备

[0055]

[0056] 将上一步得到的化合物1.4溶解在二氯甲烷(35mL)中，依次向体系中加入碳酸钾(5.8g,42.2mmol)和二甲胺盐酸盐(1.7g,21.1mmol),混合体系搅拌回流反应3小时，反应结束后，抽滤除去反应液中的固体，滤液用水洗涤(30mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物(I-IV)。

[0057] 3)化合物(IV)的制备，

[0058] 将得到的化合物(I-IV)溶解在甲醇中(20mL)，搅拌均匀后，向体系中加入富马酸(88.7mg,0.7mmol)，室温下搅拌反应20分钟，旋除甲醇并向体系中加入乙酸乙酯(70mL)，抽滤得到白色固体(103mg，两步产率72.1％)。

[0059] 元素分析测定化合物(IV)分子式：C21H31NO8

[0060] HMR数据：1HNMR(400MHz,DMSO):δ6.56(s,2H),4.52(t,J＝4.1Hz,1H),4.33(s,1H),2.61–2.54(m,1H),2.50(s,1H),2.42(d,J＝12.4Hz,1H),2.32(s,6H),2.24(d,J＝
13.0Hz,1H),2.20(d,J＝15.6Hz,1H),2.17(d,J＝15.7Hz,1H),1.82–1.65(m,4H),1.59(d,J＝4.3Hz,1H),1.43(d,J＝8.9Hz,1H),1.35(t,J＝12.6Hz,2H),0.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.0,166.6,134.3,77.5,71.0,60.8,53.4,48.0,44.4,44.0,41.2,38.4,
36.7,34.6,34.2,27.6,17.9,15.5.

[0061] 药理实施例3：对高碘水诱导的桥本甲状腺炎疾病模型动物的治疗

[0062] 1.实验方法

[0063] 选用SPF级昆明种雌性小鼠，体重28-32g，采用高碘水(0.64g碘化钠溶于1L自来水)。将猪甲状腺球蛋白100mg溶解于灭菌双蒸水50mL中(2mg/mL)，取10mL与等体积完全弗氏佐剂充分混合成油包水状。皮肤消毒后，取0.1mL(100μg)给模型组组小鼠进行皮下多点(足趾皮下、背部皮下、腹部皮下、颈部皮下)注射作为初次免疫。实验第12天,取猪甲状腺球蛋白10mL(2mg/mL)与不完全弗氏佐剂10mL充分混合成油包水状后，取0.1mL(100μg)给模型组小鼠多点皮下注射进行加强免疫，再间隔12天进行一次免疫后进行建模评价。建模成功后将高碘水撤去，给以正常水饮用。

[0064] 小鼠建模成功后开始给药治疗(给药前称重)，将造模成功的实验动物随机分组，每组10只，另取10只正常小鼠作空白组，分组与给药情况见下表：

[0065]

[0066]

[0067] 2.实验结果

[0068] 给药结束后，分别测量各组实验动物的体重，并监测实验动物血液中TPOAb(抗甲状腺过氧化物酶抗体)及TGAb(甲状腺球蛋白抗体)含量的变化

[0069] 监测结果见下表

[0070]实验分组 体重(g) TGAb(ng/L) TGAb(IU/ml)
空白组 29.4±1.58 32.6±6.6 35.2±6.1
模型组 18.7±1.89 79.4±16.5 69.4±20.1
地塞米松组 26.2±1.98 44.5±6.2 42.2±4.3
化合物(II)组 27.1±1.34 45.7±9.3 46.3±8.9
化合物(III)组 26.9±1.71 41.8±7.7 40.6±6.9
化合物(IV)组 27.2±1.71 43.5±8.4 42.4±7.8
化合物(I-II)组 24.5±1.67 50.6±6.7 45.9±8.1
化合物(I-III)组 24.1±1.72 48.5±7.0 47.4±8.5
化合物(I-IV)组 23.9±1.66 49.1±6.9 46.8±7.9

[0071] 给药结束后，与空白组相比，模型组小鼠体重显著降低；而化合物(II)、化合物(III)、化合物(I-V)、化合物(I-II)、化合物(I-III)和化合物(I-IV)组的体重增长情况均好于模型组，表明上述化合物均能改善小鼠体重情况。与空白组相比，模型组小鼠TPOAb及TGAb显著升高，分别为空白组小鼠的244％、197％，化合物(II)组TPOAb及TGAb分别为空白组的140％、132％，化合物(III)组的TPOAb及TGAB分别为空白组的128％、115％，化合物(IV)组的TPOAb及TGAb分别为空白组的133％、120％，与模型组相比小鼠的TPOAb及TGAb均显著降低。化合物(I-II)～(I-IV)组的小鼠的TPOAb及TGAb与模型组相比也有所降低。

[0072] 以上结果表明化合物(II)、化合物(III)、化合物(I-V)、化合物(I-II)、化合物(I-III)和化合物(I-IV)均对桥本甲状腺炎具有一定得治疗作用。

[0073] 制剂实施例1～6，提供作为口服药用组合物的片剂。配方见下表(单位为重量份)[0074] 所述配方中，粘合剂选自聚乙二醇4000(PEG4000)或聚乙二醇6000(PEG6000)，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，助崩剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

[0075]

[0076] 所述片剂的配制方法为

[0077] 活性成分溶于适量乙醇后，加入处方量的粘合剂、填充剂、助崩剂、崩解剂混合，并以无水乙醇进行湿法制粒，得到颗粒；将颗粒烘干后与润滑剂混合后压片，得到片剂。