一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺

摘要

本发明公开了一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺。采用叔丁基硫醇与碘/双氧水丙酮中反应生成叔丁基二硫醚，接着在钒催化下双氧水氧化生成手性叔丁基亚磺酰叔丁硫醇酯，接着在氯代烷存在下，与锂试剂/液氨一锅法反应后得到叔丁基亚磺酰胺。本工艺与以往工艺相比，工艺流畅性增强，液氨用量也大大减少，操作效率提高。

权利要求

1.一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：采用叔丁基硫醇与碘/双氧水丙酮中反应生成叔丁基二硫醚，接着在钒催化下双氧水氧化生成手性叔丁基亚磺酰叔丁硫酯，接着在氯代烷存在下，与锂试剂/液氨一锅法反应，烷烃溶剂打浆后得到叔丁基亚磺酰胺；

具体包括如下步骤：

第一步、将叔丁基硫醇和0.02-0.05当量碘加入丙酮中，控温40-50℃下滴加0.5-0.6当量双氧水，检测反应结束，淬灭后，蒸馏得到叔丁基二硫醚；

第二步、将顺式茚胺醇硅基醚和水杨醛等摩尔反应后得到配体，随后将VO(acac)2和配体加入丙酮中反应生成钒催化剂，接着加入叔丁基二硫醚，控温-10℃至0℃下，慢慢滴加入双氧水，反应结束后，淬灭减压蒸馏，溶剂萃取，干燥后，得到叔丁基亚磺酰叔丁硫酯，大于

95%ee，直接用于下一步反应；

第三步、控温-40℃至-70℃，加入液氨和溶剂，滴加锂试剂，随后滴加叔丁基亚磺酰叔丁硫酯和氯代烷混合溶液，检测反应结束；减压蒸干反应溶液后，加入甲基叔丁基醚后，硅藻土过滤，旋蒸溶剂，烷烃溶剂-10℃至0℃打浆得到手性叔丁基亚磺酰胺，含量>99%，>99%ee。

2.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：第二步中茚胺醇硅基醚采用茚胺醇与1.1-1.2当量三氟甲磺酸硅基酯和1.5-3.0当量三乙胺条件下二氯甲烷中室温反应后得到，其中硅基选自三甲基硅、三乙基硅或叔丁基二甲基硅。

3.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：第二步和第三步中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。

4.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：第三步反应中所用锂试剂选自正丁基锂、正己基锂或环己基锂。

5.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：第三步中所述氯代烷选自氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、2-氯丙烷、氯正丁烷、氯异丁烷或氯叔丁烷。

6.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：所述第三步中，所述锂试剂、液氨、叔丁基亚磺酰叔丁基硫酯和氯代烷当量比为1-1.3: 1.5-3: 1: 

1.1-1.5。

7.根据权利要求1所述一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于：第三步中烷烃溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。

说明书

一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，属于有机合成领域。

背景技术

[0002] 叔丁基亚磺酰胺，包括R型和S型两种结构，自上世纪末期首次合成以来，其作为合成手性胺类药物及其中间体的关键手性源，在学术上和工业界的应用越来越广泛，近年来大量文献（综述可以参考：Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984）报道了叔丁基亚磺酰胺在不对称合成中的重要用途。纵观最近几年上市的新药中，使用到该化合物作为手性胺助剂的药物越来越多。例如：可用于过敏性药物盐酸西替利嗪、抗帕金森病药物雷沙吉兰和老年痴呆症治疗药物卡巴拉汀等药物的合成。

[0003] 目前该化合物的合成方法主要分为两大类：

[0004] 第一类：以石油副产物叔丁基二硫醚为原料，加入钒催化剂/双氧水催化氧化，随后再液氨/金属锂或是三苯甲基氨基锂条件下反应得到产物。该方案的主要问题为液氨使用量大大过量和恶臭气味叔丁基硫醇环保问题，液氨的引入和排氨过程中，冷热介质的切换都消耗大量能源。

[0005] 第二类：采用手性的氨基醇(酚)为原料，与二氯亚砜反应后，接着叔丁基格氏试剂亲核进攻，最后液氨/金属锂或是六甲基硅胺锂反应后得到产物。该方案中不涉及恶臭气体叔丁基硫醇的生成，但整个过程中步骤长，成本相对较高。

[0006] 随着该化合物的应用越来越广泛，寻找一种成本相对低廉，工艺相对成熟的合成方案就显得尤为紧迫。

发明内容

[0007] 为了弥补该手性化合物合成工艺方面的缺陷，本发明提供一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，采用叔丁基硫醇与碘/双氧水丙酮中反应生成叔丁基二硫醚，接着在钒催化下生成手性叔丁基亚磺酰叔丁硫酯，接着在氯代烷存在下，与锂试剂/液氨一锅法反应，烷烃溶剂打浆后得到叔丁基亚磺酰胺。

[0008] 一种手性叔丁亚磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括如下具体步骤：

[0009] 第一步、将叔丁基硫醇和0.02-0.05当量碘加入丙酮中，控温40-50℃下滴加0.5-0.6当量双氧水，检测反应结束，淬灭后，蒸馏得到叔丁基二硫醚；

[0010] 第二步、将顺式茚胺醇硅基醚和水杨醛等摩尔反应后得到配体，随后将VO(acac)2和配体加入丙酮中反应生成钒催化剂，接着加入叔丁基二硫醚，控温-10℃至0℃下，慢慢滴加入双氧水，反应结束后，淬灭减压蒸馏，溶剂萃取，干燥后，得到叔丁基亚磺酰叔丁硫酯，大于95%ee，直接用于下一步反应；

[0011] 第三步、控温-40℃至-70℃，加入液氨和溶剂，滴加锂试剂，随后滴加叔丁基亚磺酰叔丁硫酯和氯代物混合溶液，检测反应结束；减压蒸干反应溶液后，加入甲基叔丁基醚后，硅藻土过滤，旋蒸溶剂，烷烃溶剂-10℃至0℃打浆得到手性叔丁基亚磺酰胺，含量>99%，>99%ee。

[0012] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步和第三步中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。

[0013] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中茚胺醇硅基醚采用茚胺醇与1.1-1.2当量三氟甲磺酸硅基酯和1.5-3.0当量三乙胺条件下二氯甲烷中室温反应后得到，其中硅基选自三甲基硅、三乙基硅或叔丁基二甲基硅。

[0014] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，钒催化剂、叔丁基二硫醚与双氧水当量比为0.45-0.55:1:1-1.2。

[0015] 进一步地，在上述技术方案中，所述第三步反应中所用锂试剂选自正丁基锂、正己基锂或环己基锂。

[0016] 进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中所述氯代烷选自氯甲烷、氯乙烷、氯代正丙烷、2-氯丙烷、氯正丁烷、氯异丁烷或氯叔丁烷。

[0017] 进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中,所述锂试剂、液氨、叔丁基亚磺酰叔丁基硫酯和氯代烷当量比为1-1.3: 1.5-3:1:1.1-1.5。

[0018] 进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中烷烃溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。

[0019] 发明的有益效果

[0020] 本发明采用更基础的原料叔丁基硫醇，三步操作后得到叔丁基亚磺酰胺。本发明路线中，前两步均采用双氧水氧化，通过不同的催化体系（碘或钒），达到不同的效果（前者可以高收率得到二硫醚，后者在修饰的茚胺醇配体条件下可以提高大于95%ee）。液氨的当量也大大减少，同时采用与氯代烷一锅法工艺可以有效解决反应后处理中恶臭叔丁基硫醇的释放。

具体实施方式

[0021] 实施例1

[0022]

[0023] 第一步、将叔丁基硫醇（180.4g，2.0mol）和碘（15.2g,0.06mol）加入550mL丙酮中，40-45℃滴加25%双氧水（1.1mol），滴加完毕搅拌3小时，检测反应结束，加入饱和亚硫酸氢钠，蒸馏有机溶剂后，直接分层，上层蒸馏得到叔丁基二硫醚 171.2g，GC: 99.2%，收率 
96%；

[0024] 第二步、将（1S,2R）-茚胺醇（2.98g，20mmol）和三乙胺（3.03g，30mmol）加入25毫升二氯甲烷，控温0-5℃，滴加入三氟甲磺酸三甲硅酯（24mmol），滴加完毕室温搅拌，TLC检测反应完毕，加水淬灭，碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机层旋干（1S,2R）-茚胺醇三甲基硅醚4.0g，收率90%，HNMR (CDCl3,400HMz):7.35–7.21(m,4H), 4.36(dt,1H), 4.30 (d, 1H), 3.16(dd,1H),2.93(dd,1H),2.23(brs,2H),0.09(s,9H)。

[0025] 将（1S,2R）-茚胺醇三甲硅醚和3,5-二甲基水杨醛等当量反应后得到配体L1（具体过程参考：Org. Synth. 2005, 82, 157）。将配体L1(5.0mmol)和VO(acac)2(1.27g,4.8mmol)加入丙酮后搅拌1小时，待体系颜色变黑后，TLC检测反应完毕。接着将叔丁基二硫醚(171.2g，0.96mol)溶解于190毫升丙酮加入，控温-5℃至0℃，慢慢滴加入25%双氧水（1.0mol），约20-22小时滴加完毕，保温至原料与产物比例达到90:1时，视为反应结束。控温不超过35℃减压蒸馏溶剂，加入2-甲基四氢呋喃350mL分层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，检测溶液(R)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯外标收率93%（173.5g,0.89mol），
96.2%ee；

[0026] 第三步、在反应瓶内，加入150mL 2-甲基四氢呋喃，控温-50℃至-60℃,通入液氨（30.3g，1.78mol）滴加入2.5M正丁基锂427mL（1.07摩尔），滴加过程中溶液出现白色固体，保温反应0.5小时。接着滴加入(R)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯（173.5g，0.89mol，96.2%ee）和氯乙烷（80.4g，1.25mol）溶解在2-甲基四氢呋喃溶液（由第二步得到的产品溶液冷却至0℃，加入氯乙烷混合而成），滴加完毕，保温搅拌反应1小时，检测反应结束。减压蒸干反应溶液后，加入1100mL甲基叔丁基醚后，硅藻土过滤，旋蒸溶剂，140mL正己烷-10℃至0℃打浆得到细针状晶体(R)-叔丁基亚磺酰胺84.2g，收率78%，HPLC:99.7%，99.4%ee。

[0027] 实施例2

[0028]

[0029] 第一步、将叔丁基硫醇（180.4g，2.0mol）和碘（10.2g,0.04mol）加入550mL丙酮中，45-50℃滴加30%双氧水（1.2mol），滴加完毕搅拌1小时，检测反应结束，加入饱和亚硫酸氢钠，蒸馏有机溶剂后，直接分层，上层蒸馏得到叔丁基二硫醚 169.4g，GC: 99.1%，收率 
95%；

[0030] 第二步、将（1R,2S）-茚胺醇（2.98g，20mmol）和三乙胺（3.03g，30mmol）加入25毫升二氯甲烷，控温0-5℃，滴加入三氟甲磺酸三甲硅酯（24mmol），滴加完毕室温搅拌，TLC检测反应完毕，加水淬灭，碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机层旋干（1R,2S）-茚胺醇三甲基硅醚4.0g，收率90%，HNMR (CDCl3,400HMz): 7.35–7.21(m,4H), 4.36(dt,1H), 4.30(d, 1H), 3.16(dd,1H), 2.93(dd,1H), 2.23(brs,2H), 0.09(s,9H)。

[0031] 将（1R,2S）-茚胺醇三甲硅醚和3,5-二甲基水杨醛等当量反应后得到配体L2（具体过程参考：Org. Synth. 2005, 82, 157）。将配体L2(5.0mmol)和VO(acac)2(1.27g,4.8mmol)加入丙酮后搅拌1小时，待体系颜色变黑后，TLC检测反应完毕。接着将叔丁基二硫醚(169.4g，0.95mol)溶解于190毫升丙酮加入，控温-5℃至0℃，慢慢滴加入30%双氧水（1.02mol），约20-22小时滴加完毕，保温至原料与产物比例达到90:1时，视为反应结束。控温不超过35℃减压蒸馏溶剂，加入二乙氧基甲烷（简称DEM）400mL分层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，检测溶液(S)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯外标收率92%（169.8g,
0.87mol），96.5%ee；

[0032] 第三步、在反应瓶内，加入120mL二乙氧基甲烷，控温-60℃至-70℃,通入液氨（23.8g，1.40mol）滴加入2.3M正己基锂416mL（0.96摩尔），滴加过程中溶液出现白色固体，保温反应0.5小时。接着滴加入(S)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯（169.8g，0.87mol，96.5%ee）和氯乙烷（80.4g，1.25mol）溶解在二乙氧基甲烷溶液（由第二步得到的产品溶液冷却至0℃，加入氯乙烷混合而成），滴加完毕，保温搅拌反应1小时，检测反应结束。减压蒸干反应溶液后，加入1400mL甲基叔丁基醚后，硅藻土过滤，旋蒸溶剂，135mL正庚烷-10℃至0℃打浆得到细针状晶体(S)-叔丁基亚磺酰胺79.1克，收率75%，HPLC: 99.7%，99.4%ee。

[0033] 实施例3

[0034]

[0035] 第一步、将叔丁基硫醇（180.4g，2.0mol）和碘（20.3g,0.08mol）加入550mL丙酮中，40-45℃滴加25%双氧水（1.14mol），滴加完毕搅拌2.5小时，检测反应结束，加入饱和亚硫酸氢钠，蒸馏有机溶剂后，直接分层，上层蒸馏得到叔丁基二硫醚 162.3g，GC: 98.8%，收率 
91%；

[0036] 第二步、将（1S,2R）-茚胺醇（2.98g，20mmol）和三乙胺（3.03g，30mmol）加入25毫升二氯甲烷，控温0-5℃，滴加入三氟甲磺酸三乙基硅酯（22mmol），滴加完毕室温搅拌，TLC检测反应完毕，加水淬灭，碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机层旋干（1S,2R）-茚胺醇三乙基硅醚4.0g，收率92%，HNMR (CDCl3,400HMz): 7.35–7.20(m,4H), 4.35(dt,1H), 4.29 (d,1H), 3.16(dd,1H), 2.92(dd,1H), 2.28(brs,2H), 1.35(q,6H), 0.92(t,9H)。

[0037] 将（1S,2R）-茚胺醇三乙硅醚和3,5-二甲基水杨醛等当量反应后得到配体L3（具体过程参考：Org. Synth. 2005,82,157）。将配体L3(4.8mmol)和VO(acac)2(1.20g,4.5mmol)加入丙酮后搅拌1.5小时，待体系颜色变黑后，TLC检测反应完毕。接着将叔丁基二硫醚(162.3g，0.91mol)溶解于190毫升丙酮加入，控温-5℃至0℃，慢慢滴加入25%双氧水（1.0mol），约20-22小时滴加完毕，保温至原料与产物比例达到90:1时，视为反应结束。控温不超过35℃减压蒸馏溶剂，加入环戊基甲基醚450mL分层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，检测溶液(R)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯外标收率91%（160.9g,0.83mol），97.3%ee；

[0038] 第三步、在反应瓶内，加入150mL环戊基甲基醚，控温-50℃至-70℃,通入液氨（30.3克，1.78摩尔）滴加入2.5M正丁基锂396毫升（0.99摩尔），滴加过程中溶液出现白色固体，保温反应0.5小时。接着滴加入(R)-叔丁基亚磺酰叔丁硫酯（160.9g，0.83mol，96.2%ee）和2-氯丙烷（86.4g，1.1mol）溶解在环戊基甲基醚溶液（由第二步得到的产品溶液冷却至0℃，加入2-氯丙烷混合而成），滴加完毕，保温搅拌反应1小时，检测反应结束。减压蒸干反应溶液后，加入1500mL甲基叔丁基醚后，硅藻土过滤，旋蒸溶剂，140mL环己烷-10℃至0℃打浆得到细针状晶体(R)-叔丁基亚磺酰胺79.5克，收率79%，HPLC:99.1%，99.8%ee。

[0039] 以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。