一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法，所述中间体为1‑[[3‑(2‑氨基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑甲基‑磺酰基]吡咯烷，该方法包括：将4‑(1‑吡咯烷基磺酰甲基)‑苯肼与4‑氯丁醛缩二甲醇经费歇尔吲哚成环反应，获得油状粗品，然后与酸性氨基酸反应生成1‑[[3‑(2‑氨基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑甲基‑磺酰基]吡咯烷氨基酸盐，再溶解于稀盐酸中游离，得到1‑[[3‑(2‑氨基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑甲基‑磺酰基]吡咯烷。

权利要求

1.一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法，所述中间体为1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，该方法包括以下步骤：

1)4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼与4-氯丁醛缩二甲醇经费歇尔吲哚成环反应，获得中间产物4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼4-氯丁醛；

2)所得的中间产物4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼4-氯丁醛溶在醇溶剂中，在磷酸氢二钠和盐酸缓冲溶液的存在下，回流反应得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷油状物粗品；

3)将油状物粗品溶于醇溶剂中，与酸性氨基酸反应生成1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐；

4)将步骤3)获得的氨基酸盐溶解于稀酸中反应游离，得到纯的1-[[3-(2-氨基乙基)-

1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，

其中，步骤3)中所述酸性氨基酸选自天冬氨酸和谷氨酸。

2.如权利要求1所述的方法，1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷与酸性氨基酸的摩尔比为1：1.0～1：1.8。

3.如权利要求2所述的方法，1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷与酸性氨基酸的摩尔比为1：1.0～1：1.4。

4.如权利要求1所述的方法，所述酸性氨基酸为天冬氨酸。

5.如权利要求1所述的方法，步骤3)中所述的醇溶剂选自异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的方法，步骤2)中，进一步包括在反应完后，减压浓缩除去反应液中的醇溶剂、用碱调节反应液的pH值为9～10，再用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷油状物粗品。

7.如权利要求1所述的方法，进一步包括在步骤4)中，稀酸游离反应完全后，用碱调节体系pH值为9-10，再用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩即得纯化后的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷。

8.如权利要求1所述的方法，步骤2)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。

9.如权利要求7所述的方法，所述稀酸为选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸和冰醋酸中的一种，并与水配制而成的质量分数10％的稀酸溶液。

10.如权利要求6或7所述的方法，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和浓氨水中的一种或多种；所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯。

说明书

一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备阿莫曲坦关键中间体即1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的方法。

背景技术

[0002] 阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美罗公司研发的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗有或无先兆的偏头痛。

[0003] 2000年9月，该药首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批准在美国上市，2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗。

[0004] 偏头痛的发病机制尚不清楚，但已经证实，头痛时颅内大血管出现扩张，偏头痛可能主要与激动5-HT1B/1D受体有关。麦角胺类和5-HT之类的化合物通过激动5-HT1受体产生血管收缩作用，但是这些化合物选择性差，因此具有较大的副作用。

[0005] ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公开了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，经重氮化、还原，与4-氯丁醛的不同保护形式反应成腙，再经环合，甲基化得到终产品。Fisher吲哚环合过程中易产生大量的聚合物，造成终产品纯化困难，难以达到药用标准。

[0006]

[0007] 另外，上述反应线路中的费歇尔吲哚反应自身也有其不可避免的缺陷，就是副反应较多，因此生成的杂质也较多(如双吲哚、吲哚啉、聚线性吲哚等杂质)。现有文献中，费歇尔吲哚反应完毕并减压浓缩除去反应溶剂甲醇后，基本均采用先调节体系pH＝6～7，用低极性的有机溶剂如二氯甲烷洗涤除杂2～3次，然后再碱化至pH＝9～10并用有机溶剂萃取产品3～4次，最后减压浓缩得中间体1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷。然而，由于反应过程中生成的杂质结构与中间体1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷很接近，因此杂质的极性与产物极性也很接近，在pH＝6～7的条件下用有机溶剂洗涤时，一方面杂质除去能力有限，另一方面就是导致产物的一部分也跟着一起被洗涤除去，在这些公开的文献报道中，该步反应所得1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的HPLC纯度只有80％左右，收率只有50％左右。也有少部分文献报道采用柱色谱法来纯化1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，虽然该法能将产品的HPLC纯度进一步提高，但改法的效率较低，难以实现工业产业化。

[0008] 因此，有必要研究一种新的制备方法，主要是后处理方法，以克服现有技术收率和纯度不高的缺陷，达到提高收率和纯度的目的，同时更适合工业产业化。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于提供一种阿莫曲坦关键中间体即1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备方法，该方法实际上是在1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷制备部分增加一步将反应获得的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯粗品与酸性氨基酸成盐，然后再用稀酸游离除去氨基酸，实现关键中间体即1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的纯化。
该方法可有效除去杂质，同时也明显提高关键中间体的收率和纯度，以最终确保阿莫曲坦的纯度和收率。同时，该方法也更适合产业化生产。

[0010] 最初，本发明人也实验考察过采用无机酸来成盐纯化，如盐酸、硫酸，但除杂效果不明显(HPLC纯度只有85％左右)；同时，本发明人还考察过有机酸，如醋酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸等等，但这些有机酸成盐的收率较低(只有30％左右)。发明人意外的发现，采用酸性氨基酸，天冬氨酸和谷氨酸来成盐纯化，不仅除杂效果显著，且收率大大提高，尤以天冬氨酸效果最佳。

[0011] 为实现本发明的目的，提供了以下实施方案。

[0012] 在一实施方案中，本发明的一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法，所述中间体为1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，该方法包括以下步骤：

[0013] 1)4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼与4-氯丁醛缩二甲醇经费歇尔吲哚成环反应，获得中间产物4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼4-氯丁醛；

[0014] 2)所得的中间产物4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼4-氯丁醛溶在醇溶剂中，在磷酸氢二钠和盐酸缓冲溶液的存在下，回流反应得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷油状物粗品；

[0015] 3)将油状物粗品溶于醇溶剂中，与酸性氨基酸反应生成1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐；

[0016] 4)将步骤3)获得的氨基酸盐溶解于稀酸中反应游离，得到纯的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷。

[0017] 上述本发明的方法，步骤3)中油状物即1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷与酸性氨基酸的摩尔比为1∶1.0～1∶1.8，优选的摩尔比为1∶1.0～1∶1.4，所述酸性氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸，优选为天冬氨酸。

[0018] 上述本发明的方法，步骤3)中所述的醇溶剂选自异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或几种。

[0019] 上述本发明的方法，步骤2)中，进一步包括在反应完后，减压浓缩除去反应液中的醇溶剂、用碱调节反应液的pH值为9～10，再用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷油状物粗品，所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和浓氨水中的一种或多种；所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯。

[0020] 上述本发明的方法，进一步包括在步骤4)中，稀酸游离反应完全后，用碱调节体系pH值为9-10，再用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩即得纯化后的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，所述稀酸为选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸和冰醋酸中的一种，并与水配制而成的质量分数10％的稀酸溶液。

[0021] 在一具体实施方案中，本发明的一种制备阿莫曲坦关键中间体1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的方法，包括如下步骤：

[0022] 1)1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷粗品的制备[0023] 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼与4-氯丁醛缩二甲醇经过经典的费歇尔吲哚成环反应得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷；

[0024]

[0025] 2)1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐的制备[0026] 步骤1)中所得的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷粗品油状物热溶于醇溶剂中，然后滴入用醇溶剂溶解的酸性氨基酸溶液，反应生成氨基酸盐；

[0027]

[0028] 3)1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备[0029] 步骤2)中所得的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐溶解于稀酸中，然后碱化后用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩后得1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷。

[0030]

[0031] 在上述具体实施方案中，本发明的方法，步骤1)中，进一步包括在反应后，加入醇溶剂、无水磷酸氢二钠、水和盐酸进一步反应，反应完后减压浓缩除去反应液中的醇溶剂、用碱调节反应液的pH值为9～10，再用有机溶剂萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷油状物粗品，所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯，优选为二氯甲烷或氯仿；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和浓氨水一种或多种，优选为碳酸钾或碳酸钠。

[0032] 在上述具体实施方案中，优选的，本发明的方法，步骤2)的氨基酸成盐进一步包括：将步骤1)所得的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷粗品热溶于选自异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或多种有机溶剂中形成溶液，同时将酸性氨基酸用选自异丙醇、乙醇和甲醇的有机溶剂溶解后，缓慢滴入溶液中，保温反应后，降温析晶，过滤得1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐，其中，1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷与酸性氨基酸的投料摩尔比为1∶1.0～1.8，优选1∶1.0～1.4；所述酸性氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸，优选天冬氨酸；所述的保温反应时间为0.5h～2.0h，反应时间为1.0h～1.5h；降温析晶时间为2.0h～5.0h，优选降温析晶时间为3.0h～4.0h。

[0033] 在上述具体实施方案中，优选的，本发明的方法，步骤3)的氨基酸盐解盐游离过程进一步包括：将步骤2)所得1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷氨基酸盐溶解于稀酸中，碱化后用有机溶剂萃取，干燥，过滤并减压浓缩后得1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷，其中，所述的稀酸为选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、冰醋酸等酸中的一种，并与水配制而成的质量分数10％的稀酸溶液；所述的碱化用试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和浓氨水，优选为碳酸钾或碳酸钠；碱化后的pH＝7～10，优为pH＝9～10；萃取用的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯，优选为二氯甲烷或氯仿。

[0034] 上述本发明的方法，经氨基酸成盐纯化后的1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的HPLC纯度不低于95％，优选不低于98％。

[0035] 本发明的技术效果

[0036] 费歇尔吲哚反应是合成苹果酸阿莫曲坦过程中最重要的一步反应，本发明的方法，费歇尔吲哚反应完毕并减压浓缩除去反应溶剂甲醇后，直接碱化至pH＝9～10并用有机溶剂萃取产品，减压浓缩所得油状物与所选酸性氨基酸成盐纯化，一方面避免了在pH＝6～7的条件下用有机溶剂洗涤除杂导致产物的损失，另一方面与氨基酸成盐除质效果明显，产生的技术效果就是：产物1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的HPLC纯度提高至95％以上，收率也提高至70％左右，该方法更适合工业产业化。

具体实施方式

[0037] 以下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。

[0038] 实施例1 1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备[0039] (形成天冬氨酸盐纯化)

[0040] 向搪玻璃反应釜1中依次投入4-氯丁醛缩二甲醇2.967kg、浓盐酸1.032kg、纯化水43.5kg，室温搅拌反应1h，得4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液；

[0041] 向搪玻璃反应釜2中依次投入4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼4.5kg、浓盐酸1.87kg、纯化水10.5kg、甲醇38.3kg，搅拌溶解；

[0042] 将上述所得的4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液缓慢滴加至反应釜2中，滴加完毕后，保温搅拌反应1～2h，然后降温至0～5℃搅拌析晶3～4h，离心，然后将全部滤饼、甲醇57.5kg、无水磷酸氢二钠2.0kg、水11.2kg、盐酸1.91kg一起投入搪玻璃反应釜3中，升温至
65℃～70℃搅拌回流反应8～10h；

[0043] 反应完毕后，减压浓缩除去体系中的甲醇，并补加10.0kg纯化水，用碳酸钾固体调pH＝9～10，用二氯甲烷15kg×3次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得油状物；

[0044] 向油状物中投入10.0kg异丙醇，升温至50℃搅拌溶解，然后用5.0kg异丙醇溶解2.07kg天冬氨酸，并将天冬氨酸的异丙醇溶液滴加至油状物的异丙醇溶液中，滴加完毕后保温反应1h，然后降温至室温，搅拌析晶3～4h，过滤，减压烘干。

[0045] 将烘干后的固体投入15.0kg 2N的稀盐酸中，室温搅拌30min，用固体碳酸钾碱化至体系pH＝10左右，然用二氯甲烷10kg×3萃取3次，合并二氯甲烷，加入1.0kg无水硫酸镁干燥，过滤，35℃减压浓缩得产物1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷4.01kg，送检测HPLC纯度为99.3％，收率为75.0％。

[0046] 实施例2 1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备[0047] (形成谷氨酸盐纯化)

[0048] 向搪玻璃反应釜1中依次投入4-氯丁醛缩二甲醇2.967kg、浓盐酸1.032kg、纯化水43.5kg，室温搅拌反应1h，得4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液；

[0049] 向搪玻璃反应釜2中依次投入4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼4.5kg、浓盐酸1.87kg、纯化水10.5kg、甲醇38.3kg，搅拌溶解；

[0050] 将上述所得的4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液缓慢滴加至反应釜2中，滴加完毕后，保温搅拌反应1～2h，然后降温至0～5℃搅拌析晶3～4h，离心，然后将全部滤饼、甲醇57.5kg、无水磷酸氢二钠2.0kg、水11.2kg、盐酸1.91kg一起投入搪玻璃反应釜3中，升温至
65℃～70℃搅拌回流反应8～10h；

[0051] 反应完毕后，减压浓缩除去体系中的甲醇，并补加10.0kg纯化水，用碳酸钾固体调pH＝9～10，用二氯甲烷15kg×3次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得油状物；

[0052] 向油状物中投入10.0kg异丙醇，升温至50℃搅拌溶解，然后用5.5kg异丙醇溶解2.29kg谷氨酸，并将谷氨酸的异丙醇溶液滴加至油状物的异丙醇溶液中，滴加完毕后保温反应1h，然后降温至室温，搅拌析晶3～4h，过滤，减压烘。将烘干后的固体投入15.0kg 2N的稀盐酸中，室温搅拌30min，用固体碳酸钾碱化至体系pH＝10左右，然用二氯甲烷10kg×3萃取3次，合并二氯甲烷，加入1.0kg无水硫酸镁干燥，过滤，35℃减压浓缩得产物1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷3.85kg，送检测HPLC纯度为98.2％，收率为
72.0％。

[0053] 对比实施例1 1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备[0054] 向1L单口玻璃瓶中依次投入4-氯丁醛缩二甲醇29.67g、浓盐酸10.32g、纯化水435g，室温搅拌反应1h，得4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液；

[0055] 向3L三口玻璃瓶中依次投入4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼45g、浓盐酸18.7g、纯化水105g、甲醇383g，搅拌溶解；

[0056] 将上述所得的4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液缓慢滴加至3L三口玻璃瓶中，滴加完毕后，保温搅拌反应1～2h，然后降温至0～5℃搅拌析晶3～4h，过滤，然后将全部滤饼、甲醇575g、无水磷酸氢二钠20g、水112g、盐酸19.1g一起投入3L玻璃瓶中，升温至65℃～70℃搅拌回流反应8～10h；

[0057] 反应完毕后，减压浓缩除去体系中的甲醇，并补加100g纯化水，用碳酸钾固体调pH＝6～7，用二氯甲烷150g×3次洗涤，完毕后，水相用碳酸钾固体调pH＝9～10，用二氯甲烷150g×3萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得油状物24.4g，送检测HPLC纯度为82.3％，收率为45.0％。

[0058] 对比实施例2 1-[[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲基-磺酰基]吡咯烷的制备[0059] (用非氨基酸的有机酸和无机酸成盐纯化)

[0060] 向1L单口玻璃瓶中依次投入4-氯丁醛缩二甲醇29.67g、浓盐酸10.32g、纯化水435g，室温搅拌反应1h，得4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液；

[0061] 向3L三口玻璃瓶中依次投入4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼45g、浓盐酸18.7g、纯化水105g、甲醇383g，搅拌溶解；

[0062] 将上述所得的4-氯丁醛缩二甲醇的水解溶液缓慢滴加至3L玻璃瓶中，滴加完毕后，保温搅拌反应1～2h，然后降温至0～5℃搅拌析晶3～4h，过滤，然后将全部滤饼、甲醇575g、无水磷酸氢二钠20g、水112g、盐酸19.1g一起投入3L玻璃瓶中，升温至65℃～70℃搅拌回流反应8～10h；

[0063] 反应完毕后，减压浓缩除去体系中的甲醇，并补加100g纯化水，用碳酸钾固体调pH＝9～10，用二氯甲烷150g×3萃取，无水硫酸镁干燥，过滤；

[0064] 将滤液平均分成7份(重量均分法)，每一份滤液分别减压浓缩，得油状物，用异丙醇溶解油状物，然后与不同酸成盐，具体结果详见下表：

[0065]