本发明涉及一种喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用，即通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，结构如下所述：其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、M、W、Cy1、Cy2、m、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制MET激酶的作用，以及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于MET激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和预防癌症的药物中的用途。
喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及喹啉或喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及喹啉或喹唑啉类衍生物较强的抑制MET激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于MET激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
[0002] 恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，预计到2030年全球将有2140万新增病例，死亡人数达到1320万人，其中70％发生在中低收入的发展中国家。据世界卫生组织统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。
[0003] 蛋白激酶(Protein Kinases，PKs)可通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化和增殖。另外，PKs活性异常与宿主的疾病相关，如代谢性疾病、皮肤病、肿瘤等。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threonine kinases，STKs)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。
[0004] 具有PTKs活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)。MET为酪氨酸激酶生长因子受体大家族的成员之一，它是唯一能与肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)结合的高亲和受体，故也被称为肝细胞生长因子受体，其表达产物为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。
[0005] 在正常的生理条件下，MET激酶和HGF在大量组织中都有表达，但MET RNA处于低水平表达状态，仅在组织损伤后短暂上升，随即又恢复正常水平，表明正常细胞有能力通过减少MET激酶的表达控制其对HGF的反应。MET激酶与HGF结合后，可以促进上皮细胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育和结构形成具有十分重要的生物学意义。
[0006] 然而，异常的HGF/MET活性与肿瘤的发生、生长、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等有着十分密切的关系，它在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变及活性改变等特征，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部癌及恶性胶质母细胞瘤等。此外，MET激酶和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。因此，MET激酶已成为抗肿瘤药物开发的重要靶标之一。
[0007] Cabozantinib(Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的、可抑制MET和其他多种激酶活性的抗肿瘤药物，其对MET激酶的IC50值分别为1.3nM，于2012年被美国FDA批准上 市，用于治疗不能手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌。
[0008]
[0009] 本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新型喹啉及喹唑类衍生物；经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗肿瘤活性。
发明内容
[0010] 本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0011]
[0012] 其中，
[0013] A1为N；
[0014] A2、Y、Z为N、CH；
[0015] X为O、S、NH；
[0016] m为1-3之间的整数；
[0017] n为1-6之间的整数；
[0018] M为O、S；
[0019] W为S(O)0-2；
[0020] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0021] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0022] R7分别独立地选自(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R7任选0-3个相同或不同的R6取代；
[0023] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0024] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1- C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0025] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0026] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0027] R4、R5、R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
[0028] 本发明优选涉及通式Ⅰ所示的新型喹啉及喹唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0029] 其中，
[0030] A1为N；
[0031] A2为CH；
[0032] Y、Z为N、CH；
[0033] X为O、S、NH；
[0034] m为1-3之间的整数；
[0035] n为1-6之间的整数；
[0036] M为O、S；
[0037] W为S(O)0-2；
[0038] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0039] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0040] R7分别独立地选自(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R7任选0-3个相同或不同的R6取代；
[0041] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0042] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0043] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0044] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自 N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0045] R4、R5、R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
[0046] 本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0047] 其中，
[0048] A1为N；
[0049] A2为CH；
[0050] Y、Z为CH；
[0051] X为O；
[0052] m为1-3之间的整数；
[0053] n为1-6之间的整数；
[0054] M为O、S；
[0055] W为S(O)0-2；
[0056] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0057] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0058] R7分别独立地选自(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R7任选0-3个相同或不同的R6取代；
[0059] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0060] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0061] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0062] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0063] R4、R5、R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6) 烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
[0064] 本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0065] 其中，
[0066] A1为N；
[0067] A2为CH；
[0068] Y、Z为CH；
[0069] X为O；
[0070] m为1-3之间的整数；
[0071] n为1-6之间的整数；
[0072] M为O、S；
[0073] W为S；
[0074] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0075] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0076] R7分别独立地选自(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R7任选0-3个相同或不同的R6取代；
[0077] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0078] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0079] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0080] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0081] R4、R5、R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
[0082] 本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0083] 其中，
[0084] A1为N；
[0085] A2为CH；
[0086] Y、Z为CH；
[0087] X为O；
[0088] m为1；
[0089] n为3；
[0090] M为O、S；
[0091] W为S；
[0092] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0093] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0094] R7分别独立地选自(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且R7任选0-3个相同或不同的R6取代；
[0095] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0096] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0097] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0098] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0099] R4、R5、R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
[0100] 本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0101] 其中，
[0102] A1为N；
[0103] A2为CH；
[0104] Y、Z为CH；
[0105] X为O；
[0106] m为1；
[0107] n为3；
[0108] M为O、S；
[0109] W为S；
[0110] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0111] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0112] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0113] R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0114] Cy1为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0115] Cy2可不存在或为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0116] R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0117] 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
[0118] R7为(C1-C4)烷基；
[0119] Cy1为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0120] R3为H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任选1-5个相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
[0121] Cy2可不存在或为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0122] R5、R6为氢或0-5个任选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
[0123] 本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0124] 其中，
[0125] X为O；
[0126] A2、Y、Z分别为N、CH、CH；
[0127] A1为N；
[0128] m为1；
[0129] n为3；
[0130] M为O；
[0131] W为S；
[0132] R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-亚甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、氮杂环丁基、4-硫代吗啉基；
[0133] R3为氢、氨基、乙酰胺基、三氟甲磺酰胺基、丙基脲基、丁基脲基、取代苯基脲基；
[0134] Cy1为苯基、萘基，并且Cy1任选0-5个相同或不同的R6取代；
[0135] Cy2不存在或为苯基，并且Cy2任选0-5个相同或不同的R5取代；
[0136] R4、R5、R6为氢、卤素、三氟甲基、甲基。
[0137] 而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的喹啉或喹唑啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0138] 此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0139] 本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
[0140] 我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
[0141] 通过体外抑制结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45及人乳腺癌细胞MDA-MB-231活性试验，本发明化合物对结肠癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌肝癌等具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防结肠癌、胃癌及乳腺癌的药物。
[0142] 通过对MET激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制MET激酶活性，对MET高表达的结肠癌细胞、胃癌细胞及乳腺癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌的药物。
[0143] 本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药 物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
[0144] 下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
[0145] 下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些流程路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
[0146]
[0147] 按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1的方法由中间体Q在四氯化硅的作用下，与相应的巯基取代酸，通过加成和脱水制得。其中，化合物中的A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、M、W、Cy1、Cy2、m和n如权利要求中所定义。
[0148] 当M为O、R3为H时，中间体Q-1的制备方法见路线2：
[0149]
[0150] 当M为S、R3为H时，中间体Q-2的制备方法见路线3：
[0151]
[0152] 当M为O、R3为NH2时，中间体Q-3的制备方法见路线4：
[0153]
[0154] 以上3条路线中所有中间体的取代基A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、M、W、Cy1、Cy2、m和n如权利要求中所定义。
具体实施方式
[0155] 实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400测定，质谱用Agilent 1100四级杆液质联用仪测定测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
[0156]
[0157]
[0158]
[0159] 实施例1：
[0160] 步骤⑴1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基]苯乙酮(Ⅲ)
[0161] 室温下，将500.0g(3.01mol)3-甲氧基-4-羟基苯乙酮Ⅱ和581.7g(4.22mol)无水碳酸钾加入至2L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，充分搅拌30min后滴入311.7mL(3.16mol)1,3-溴氯丙烷，滴毕，室温继续搅拌6h。将反应液倒入至5L冰水中，抽滤，滤饼干燥后得白色固体692.2g。
[0162] 步骤⑵1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基]苯乙酮(Ⅳ)
[0163] 将500.0g(2.05mol)中间体Ⅲ加入至2.5L二氯甲烷中。保持反应液温度在-20℃至-10℃间，缓慢滴加320.0g发烟硝酸，滴毕，-10℃反应2h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体521.4g。
[0164] 步骤⑶1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅴ)
[0165] 将500.0g(1.74mol)中间体Ⅳ加入至2.5L二甲苯中，再加入1035g(8.69mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)，回流反应15h。将反应液冷却至-10℃，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，干燥后得黄色固体442.0g。
[0166] 步骤⑷7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
[0167] 将400.0g(1.17mol)中间体Ⅴ加入至3L冰乙酸中，升温至60℃，分批加入328.3g(5.85mol)还原铁粉，90℃反应2h。趁热抽滤，滤液冷却，抽滤，得土黄色固体。冰乙酸重结晶后，得黄色固体216.5g。
[0168] 步骤⑸6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4(1H)-喹啉酮(Ⅶ)
[0169] 将200.0g(0.75mol)中间体Ⅵ和650mL(7.5mol)吗啡啉加入至2L乙腈中，回流反应12h。蒸去大部分溶剂，将残余液冷却至-10℃，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体
211.9g。
[0170] 步骤⑹4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉(Ⅷ)
[0171] 将200.0g(0.63mol)中间体Ⅶ和1L氧氯化磷加入至1L干燥的乙腈中，回流反应6h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将浓缩液体加入到冰水中，用10％NaOH水溶液调pH至8，CH2Cl2萃取(3×500mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却，得灰白色固体184.2g。
[0172] 步骤⑺4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉(Ⅸ)
[0173] 将150.0g(0.48mol)中间体Ⅷ和77.8g(0.56mol)4-硝基苯酚加入至600mL干燥的氯苯中，回流20h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于CH2Cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体125.6g。
[0174] 步骤⑻4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯胺(Ⅹ)
[0175] 将120.0g(0.27mol)中间体Ⅸ、152.7g(2.72mol)还原铁粉及15mL浓盐酸加入至2L 90％EtOH-H2O中，加毕，回流2h。趁热抽滤，收集滤液，蒸干，得到黄色固体111.8g。
[0176] 步骤⑼4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基甲酸苯酯(Ⅺ)
[0177] 室温下，将100.0g(0.24mol)中间体X及101.2g(0.73mol)无水碳酸钾加入至1.5L干燥的丙酮中，0℃下滴入44.8mL(0.26mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌5h。蒸干 溶剂，加入1L二氯甲烷，水洗(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体109.6g。
[0178] 步骤⑽4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基脲(XII)
[0179] 将100.0g(0.19mol)中间体Ⅺ溶于400mL二氧六环中，向其中加入500mL 80％水合肼，回流约8h。蒸去大部分二氧六环，冷却，抽滤，得淡黄白色固体79.8g。
[0180] 步骤⑾(E)-N1-(4-(6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基)-N4-苯亚甲基缩氨基脲(Q-1)
[0181] 将20.0g(42.8mmol)中间体XII及5.0g(47.1mmol)苯甲醛加入至200mL异丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流5h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体17.3g。
[0182] 步骤⑿1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例1)
[0183] 室温下，将10.0g(18.0mmol)中间体Q-1加入至40mL硫代乙醇酸中，加入1mL的四氯化硅，加毕，室温搅拌约6h。10％氢氧化钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(2×100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体5.8g。
[0184] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.62(s,1H)，8.46(s,1H)，7.47-7.62(br,5H)，7.42-7.46(br,4H)，7.19(m,2H)，6.42(s,1H)，5.86(s,1H)，4.21(br,2H)，3.95(s,3H)，
3.88(br,1H)，3.82(br,1H)，3.61(br,4H)，2.30-2.45(br,6H)，2.00(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):630.2。
[0185] 按照实施例1的方法，以不同取代基中间体Q-1为原料与硫代乙醇酸进行加成、脱水反应制备得到实施例2-21的化合物。
[0186] 实施例2 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0187] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.58(s,1H)，8.44(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54-7.65(m,6H)，7.37(s,1H)，7.22-7.28(m,2H)，7.19(m,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,
1H)，5.85(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.80-3.86(m,2H)，2.87(m,2H)，2.45(m,2H)，1.84-2.01(m,4H)，1.60(m,2H)，1.23-1.40(m,1H)，1.03-1.21(m,2H)，0.90(d,J＝
6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):642.3。
[0188] 实施例3 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0189] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br,1H)，8.66(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.91(br,1H)，7.82(d,J＝5.6Hz,1H)，7.73(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.67(m,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.37(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.94(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.79-3.84(m,2H)，2.65-2.74(m,2H)，2.54-
2.61(br,4H)，1.98-2.07(m,2H)，1.65-1.83(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):614.3。
[0190] 实施例4 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0191] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.94(br,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，8.39(s,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.39(s,1H)，7.24-7.32(m,2H)，7.19(d,J＝8.8 Hz,2H)，6.74(d,J＝8.8Hz,2H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，5.71(s,1H)，4.37(d,J＝5.9Hz,
2H)，4.07(s,3H)，3.85-3.92(m,2H)，3.44(m,10H)，2.85(s,3H)，2.39(s,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):643.3。
[0192] 实施例5 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0193] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-9.01(br,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，8.35(s,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.47(s,1H)，7.37(s,1H)，7.21-7.30(m,2H)，7.17(d,J＝
8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，5.70(s,1H)，4.94-5.08(m,2H)，
4.34(d,J＝6.0Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.83-3.90(m,2H)，3.38-3.46(m,8H)，2.04-2.09(m,
4H)；ESI-MS[M+H](m/z):640.2。
[0194] 实施例6 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0195] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.69(s,1H)，8.48(d,J＝5.2Hz,1H)，7.90(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.72(d,J＝5.6Hz,1H)，7.61-7.66(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.35(s,1H)，7.16(d,J＝8.8Hz,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，6.17(s,1H)，4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.94(s,3H)，3.84(s,2H)，2.81-2.89(m,2H)，2.41-2.48(m,
2H)，1.91-2.01(m,2H)，1.52-1.71(m,2H)，1.36-1.48(m,2H)，0.83(d,J＝6.4Hz,6H)，0.45-
0.54(m,1H)；ESI-MS[M+H](m/z):655.4。
[0196] 实施例7 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0197] ESI-MS[M+H](m/z):630.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.58(s,1H)，8.44(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54-7.65(m,6H)，7.37(s,1H)，7.22-7.28(m,2H)，7.19(m,
2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.97(s,1H)，4.37(d,J＝6.4Hz,2H)，4.07(s,3H)，3.89(s,2H)，
3.44(m,10H)，2.93(q,2H)，2.39(s,2H)，1.04(t,3H)。ESI-MS[M+H](m/z):656.4。
[0198] 实施例8 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(N-杂环丁-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
[0199] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H)，8.66(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.93(m,1H)，7.81(d,J＝5.6Hz,1H)，7.75(d,J＝5.6Hz,1H)，7.64-7.69(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.52(s,1H)，7.39(s,1H)，7.17(d,J＝8.8Hz,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.98(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.77-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,2H)，2.52-
2.60(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):600.3。
[0200] 实施例9 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
[0201] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.53(s,1H)，8.42(d,J＝5.2Hz,1H)，7.50-7.61(m,6H)，7.37(s,1H)，7.21-7.26(m,2H)，7.17(m,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,
1H)，5.85(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.79-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,
2H)，2.52-2.60(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):631.2。
[0202] 实施例10 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
[0203] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-9.11(br,1H)，8.57(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.53-7.64(m,6H)，7.42(s,1H)，7.25-7.30(m,2H)，7.22(m,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,
1H)，5.87(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.82-3.89(m,2H)，2.89(m,2H)，2.47(m,2H)，1.85-2.00(m,4H)，1.63(m,2H)，1.25-1.41(m,1H)，1.04-1.19(m,2H)，0.92(d,J＝
6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):659.3。
[0204] 实施例11 1-[6-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
[0205] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-9.05(br,1H),8.55(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.63(m,6H),7.39(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.19(m,2H),6.42(d,J＝5.2Hz,
1H),5.86(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.80-3.87(m,2H),3.57-3.67(br,
4H),2.32-2.47(br,6H),1.95-2.07(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):647.2。
[0206] 实施例12 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
[0207] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H)，8.59(s,1H)，8.48(d,J＝5.2Hz,1H)，7.55-7.65(m,6H)，7.44(s,1H)，7.23-7.31(m,2H)，7.23(m,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.93(s,
1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，3.32(s,3H)，2.88(m,2H)，2.46(m,
2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):660.3。
[0208] 实施例13 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
[0209] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.09(br,1H)，8.63(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.91-7.94(br,1H)，7.84(d,J＝5.6Hz,1H)，7.72(d,J＝5.6Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，
7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.49(s,1H)，7.39(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.43(d,J＝
5.2Hz,1H)，5.94(s,1H)，4.23(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.67-2.73(m,2H)，2.54-2.62(br,4H)，1.98-2.04(m,2H)，1.61-1.72(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):
681.2。
[0210] 实施例14 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
[0211] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br,1H)，8.65(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.92(br,1H)，7.82(d,J＝5.6Hz,1H)，7.73(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.67(m,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.38(s,1H)，7.18(d,J＝8.8Hz,2H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，5.96(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(m,4H)，3.81(s,1H)，3.58-3.60(m,4H)，2.45-2.49(m,
2H)，2.34-2.43(br,4H)，1.94-2.07(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):698.2。
[0212] 实施例15 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
[0213] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.64(s,1H)，8.42(d,J＝5.2Hz,1H)，7.88-7.93(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.76(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.71(m,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.45(s,1H)，7.26(d,J＝8.8Hz,2H)，6.48(d,J＝5.2Hz,1H)，
6.12(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.90(s,2H)，3.31(s,3H)，2.86(m,2H)，
2.45(m,2H)，1.83-2.02(m,4H)，1.62(m,2H)，1.13-1.25(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):711.3。
[0214] 实施例16 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
[0215] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-9.11(br,1H)，8.66(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.94(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.75(d,J＝5.6Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.40(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.42(d,J＝5.2Hz,
1H)，5.97(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.80-3.87(m,2H)，2.87(m,2H)，2.49(m,2H)，1.88-2.01(m,4H)，1.65(m,2H)，1.27-1.40(m,1H)，1.05-1.17(m,2H)，0.91(d,J＝
6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):710.3。
[0216] 实施例17 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
[0217] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H)，8.62(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.88-7.95(br,1H)，7.81(d,J＝5.6Hz,1H)，7.78(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.69(m,1H)，7.56(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.46(s,1H)，7.23(d,J＝8.8Hz,2H)，6.46(d,J＝5.2Hz,1H)，
6.03(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.84(s,2H)，2.83-2.89(m,2H)，2.42-
2.49(m,2H)，1.92-2.04(m,2H)，1.53-1.66(m,2H)，1.34-1.43(m,2H)，0.83(d,J＝6.4Hz,
6H)，0.47-0.59(m,1H)；ESI-MS[M+H](m/z):723.4。
[0218] 实施例18 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
[0219] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.96(br,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，8.38(s,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.38(s,1H)，7.24-7.33(m,2H)，7.18(d,J＝
8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.39(d,J＝5.2Hz,1H)，5.72(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,
2H)，3.93(s,3H)，3.75-3.79(m,1H)，3.58-3.61(m,4H)，2.91(s,6H)，2.45-2.47(m,2H)，
2.35-2.43(br,4H)，1.94-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):672.3。
[0220] 实施例19 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
[0221] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.98(br,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，8.42(s,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.48(s,1H)，7.39(s,1H)，7.25-7.35(m,2H)，7.19(d,J＝
8.8Hz,2H)，6.71(d,J＝8.8Hz,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，5.79(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,
2H)，3.96(s,3H)，3.91(s,2H)，3.30(s,3H)，2.90(s,6H)，2.85(m,2H)，2.47(m,2H)，1.83-
2.01(m,4H)，1.64(m,2H)，1.13-1.25(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):685.3。
[0222] 实施例20 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
[0223] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，8.43(s,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.49(s,1H)，7.37(s,1H)，7.26-7.35(m,2H)，7.21(d,J＝8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.88(s,1H)，4.87-5.05(m,2H)，4.21(t,J＝
6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.93(s,6H)，2.67-2.74(m,2H)，2.55-2.65(br,
4H)，1.96-2.07(m,2H)，1.63-1.72(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):682.3。
[0224] 实施例21 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
[0225] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H)，8.49(d,J＝5.2Hz,1H)，8.41(s,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.46(s,1H)，7.39(s,1H)，7.25-7.33(m,2H)，7.17(d,J＝8.8Hz,2H)，6.74(d,J＝8.8Hz,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.96(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.78-3.83(m,2H)，2.93(s,6H)，2.67-2.74(m,2H)，2.54-2.63(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.61-1.71(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):656.3。
[0226] 实施例22
[0227] 步骤⑴3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮(XIV)
[0228] 室温下，将400g(2.41mol)3-甲氧基-4-羟基苯乙酮II加入至2L DMF中，加入997.7g(7.23mol)无水碳酸钾，搅拌15min后，滴入430.2g(2.53mol)溴化苄，滴毕，室温搅拌
4h。将反应液倒入至10L冰水中，抽滤，得白色固体594.5g。
[0229] 步骤⑵2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(XV)
[0230] 将500.0g(1.95mol)中间体XIV加入至2.5L二氯甲烷中。-20℃至-10℃间，缓慢滴加300.0g发烟硝酸，滴毕，-10℃反应2h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体513.6g。
[0231] 步骤⑶1-[2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(XVI)
[0232] 将500.0g(1.66mol)中间体XV加入至2.5L二甲苯中，再加入1.05Kg(8.80mol)DMF-DMA，回流15h。将反应液冷却至-10℃，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，干燥后得黄色固体463.4g。
[0233] 步骤⑷6-甲氧基-7-苄氧基-4(1H)-喹啉酮(XVII)
[0234] 将400.0g(1.12mol)中间体XVI加入至3L冰乙酸中，升温至60℃，分批加入313.6g(5.60mol)还原铁粉，90℃反应2h。趁热抽滤，滤液冷却，抽滤，得土黄色固体。冰乙酸重结晶后，得米白色固体229.8g。
[0235] 步骤⑸4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(XVIII)
[0236] 将200.0g(0.71mol)中间体XVII和1L POCl3加入至1L干燥的乙腈中，回流反应6h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将浓缩液体加入到冰水中，用10％NaOH水溶液调pH至8，抽滤，得灰白色固体174.8g。
[0237] 步骤⑺4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(XIX)
[0238] 将200.0g(0.67mol)中间体VXIII和111.6g(0.80mol)4-硝基苯酚加入至800mL干燥的氯苯中，回流20h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于CH2Cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体201.8g。
[0239] 步骤⑻4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-1-氧化物(XX)
[0240] 将200.0g(0.50mol)中间体XIX加入至2L二氯甲烷中，0℃分批加入160.9g(0.75mol)80％的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，加毕，室温搅拌6h。反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得棕黄色固体157.9g。
[0241] 步骤⑼4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉-1-氧化物(XXI)
[0242] 将150.0g(0.36mol)中间体XX加入中30％氢溴酸冰乙酸溶液中，室温搅拌2h。抽滤，滤饼水洗，得灰白色固体108.7g。
[0243] 步骤⑽4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXII)[0244] 将100.0g(0.30mo)中间体XX加入至1L丙酮中，加入126.2g(0.91mol)无水碳酸钾，搅拌15min后，滴入52.9g(0.35mol)1,3-溴氯丙烷，滴毕，室温搅拌4h。蒸干，向残渣内加入约500mL二氯甲烷，水洗，干燥，蒸干得黄色固体89.5g。
[0245] 步骤⑾4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXIII)
[0246] 将100.0g(0.25mol)中间体XXII和217mL(2.5mol)吗啡啉加入至1L乙腈中，回流反应12h。蒸去大部分溶剂，将残余液冷却至-10℃，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体91.4g。
[0247] 步骤⑿4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXIV)[0248] 将80.0g(0.18mol)中间体XXIII、49.2g(0.90mol)还原铁粉及5mL浓盐酸加入至800mL 90％EtOH-H2O中，加毕，回流2h。趁热抽滤，收集滤液，蒸干，得到淡黄色固体66.4g。
[0249] 步骤⒀6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)-4-[(4-苯氧甲酰胺基)苯氧基]喹啉-1-氧化物(XXV)
[0250] 室温下，将50.0g(0.12mol)中间体X及50.6g(0.37mol)无水碳酸钾加入至1L干燥的丙酮中，0℃下滴入22.4mL(0.13mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌6h。蒸干溶剂，加入500mL二氯甲烷，水洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体51.6g。
[0251] 步骤⒁4-[(4-肼基甲酰胺基)苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXVI)
[0252] 将50.0g(91.7mmol)中间体XXV溶于300mL二氧六环中，向其中加入300mL 80％水合肼，回流约5h。蒸去大部分二氧六环，冷却，抽滤，得白色固体32.5g。
[0253] 步骤⒂4-[4-[2-(2,4-二氯苯亚甲基)肼基甲酰胺基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(Q-3)
[0254] 将30.0g(62.1mmol)中间体XXVI及12.0g(68.3mmol)2,4-二氯苯甲醛加入至150mL异丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流4h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体28.8g。
[0255] 步骤⒃4-[4-[3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(Q-3-1)
[0256] 室温下，将20.0g(31.3mmol)中间体Q-3加入至80mL硫代乙醇酸中，加入2mL的四氯化硅，加毕，室温搅拌约6h。10％氢氧化钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(2×150mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体10.9g。
[0257] 步骤⒄1-[4-[[2-叔丁胺基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲(Q-3-2)
[0258] 室温下，将10.0g(14.0mmol)中间体Q-3-1加入至100mL二氯甲烷中，加入5.2g(70.0mmol)叔丁胺，0℃下加入9.1g(28.0mmol)对甲苯磺酸酐(Ts2O)，加毕，室温搅拌30min。抽滤，滤液水洗，蒸干得黄色固体10.6g。
[0259] 步骤⒅1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲(实施例22)
[0260] 将10.0g(13.0mmol)中间体Q-3-2加入至100mL三氟乙酸中，回流5h。蒸干反应液，向其中加入100mL二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×50mL)，有机相干燥，蒸干得棕色固体，柱层析分离纯化的白色固体7.3g。
[0261] 按照实施例22的方法，以不同取代基中间体Q-3为原料经加成、脱水及胺化等反应制备得到实施例23-30的化合物。
[0262] 实施例23 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
[0263] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H)，9.37(s,1H)，8.42(d,J＝8.4Hz,1H)，8.32(s,1H)，7.87-7.92(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.70(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.65(m,1H)，7.59(s,1H)，7.52(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.45(m,2H)，6.46(s,1H)，6.02(s,1H)，
4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.76-2.98(m,6H)，2.08-2.13(m,
2H)，1.78-1.84(m,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):696.2,698.2。
[0264] 实施例24 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
[0265] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H)，8.79(s,1H)，8.41(d,J＝8.4Hz,1H)，8.31(s,1H)，7.87-7.94(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.67(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.67(m,1H)，7.57(s,1H)，7.53(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.44(s,1H)，5.87(s,1H)，
4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.82-3.87(m,2H)，2.89(m,2H)，2.47(m,2H)，1.85-
2.00(m,4H)，1.63(m,2H)，1.25-1.41(m,1H)，1.04-1.19(m,2H)，0.92(d,J＝6.4Hz,3H)；
ESI-MS[M+H](m/z):725.2,727.2。
[0266] 实施例25 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
[0267] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H)，9.12(s,1H)，8.45(d,J＝8.4Hz,1H)，8.34(s,1H)，7.87-7.93(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.73(d,J＝2.8Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，7.57(s,1H)，7.53(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.45(s,1H)，5.97(s,1H)，
4.87-5.02(m,2H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.78-3.85(m,2H)，2.66-2.75(m,
2H)，2.58-2.67(br,4H)，1.96-2.05(m,2H)，1.63-1.74(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):723.2,
725.2。
[0268] 实施例26 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
[0269] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H)，9.04(s,1H)，8.44(d,J＝8.4Hz,1H)，8.34(s,1H)，7.87-7.93(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.68(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.66(m,1H)，7.57(s,1H)，7.51(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.45(s,1H)，6.11(s,1H)，
4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.90(s,2H)，3.32(s,3H)，2.91(s,6H)，2.86(m,2H)，
2.47(m,2H)，1.83-2.00(m,4H)，1.65(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):726.2,
728.2。
[0270] 实施例27 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
[0271] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.09(br,1H)，8.69(s,1H)，8.00(s,1H)，7.92-7.98(m,2H)，7.64-7.71(m,1H)，7.50-7.58(m,5H)，7.38(s,1H)，7.17(d,J＝9.2Hz,1H)，
6.40(s,1H)，6.00(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.81-3.98(m,2H)，3.58-
3.60(m,4H)，2.45-2.49(m,2H)，2.33-2.43(br,4H)，1.94-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):
695.3。
[0272] 实施例28 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
[0273] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.07(br,1H)，8.67(s,1H)，7.98(s,1H)，7.91-7.96(m,2H)，7.63-7.70(m,1H)，7.51-7.58(m,5H)，7.37(s,1H)，7.18(d,J＝9.2Hz,1H)，
6.41(s,1H)，6.01(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.81-3.87(m,2H)，2.87(m,
2H)，2.45(m,2H)，1.83-2.00(m,4H)，1.62(m,2H)，1.24-1.40(m,1H)，1.03-1.15(m,2H)，
0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):707.3。
[0274] 实施例29 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
[0275] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.13(br,1H)，.69(s,1H)，7.99(s,1H)，7.93-7.97(m,2H)，7.64-7.72(m,1H)，7.52-7.59(m,5H)，7.39(s,1H)，7.21(d,J＝9.2Hz,1H)，6.43(d,J＝5.2Hz,1H)，6.01(s,1H)，4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，3.99(s,3H)，3.79-3.86(m,2H)，2.68-2.75(m,2H)，2.55-2.64(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.64-1.73(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):678.2。
[0276] 实施例30 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
[0277] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.07(br,1H)，8.67(s,1H)，7.98(s,1H)，7.91-7.96(m,2H)，7.63-7.70(m,1H)，7.51-7.58(m,5H)，7.37(s,1H)，7.18(d,J＝9.2Hz,1H)，
6.41(s,1H)，6.01(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，3.32(s,3H)，
2.88(m,2H)，2.46(m,2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):708.2。
[0278] 实施例31
[0279] 步骤⑴4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基异硫氰酸酯(X-1)[0280] 室温下，将50g(122.2mmol)中间体X溶于500mL二氯甲烷中，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液。0℃滴入11.4mL(28.2mmol)硫光气，滴毕，室温搅拌6h，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体38.1g。
[0281] 步骤⑵4-[4-[7-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基硫脲(X-2)[0282] 室温下，将30.0g(66.5mmol)中间体X-1溶于150mL二氯甲烷中，加入1500mL80％水合肼，搅拌12h。分出有机层，水洗(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得棕黄色固体，柱层析分离得淡黄色固体17.9g。
[0283] 步骤⑶N1-[4-[7-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]-N4-(2,6-二氟苯甲醛)缩氨基硫脲(Q-2)
[0284] 将10.0g(20.7mmol)X-2及3.2g(22.8mmol)2,6-二氟苯甲醛加入至50mL异丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得黄色固体8.5g。
[0285] 步骤⑷1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲(实施例31)
[0286] 室温下，将5.0g(31.3mmol)中间体Q-2加入至20mL硫代乙醇酸中，加入0.5mL的四氯化硅，加毕，室温搅拌约6h。10％氢氧化钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(2×50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体3.1g。
[0287] 按照实施例31的方法，以不同取代基中间体Q-2为原料经加成、脱水反应制备得到实施例32-39的化合物。
[0288] 实施例32 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0289] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H)，8,98(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.74-7.49(m,1H)，7.38(s,1H)，7.16-7.21(m,4H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，6.17(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.75-3.83(m,2H)，3.31(s,3H)，2.85(m,2H)，2.45(m,2H)，1.82-2.02(m,4H)，1.58(m,2H)，1.07-1.22(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):695.2。
[0290] 实施例33 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0291] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H)，8,94(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.73-7.47(m,1H)，7.36(s,1H)，7.15-7.20(m,4H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，6.14(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.75-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,2H)，2.53-2.61(br,4H)，1.97-2.03(m,2H)，1.60-1.71(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):666.2。
[0292] 实施例34 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0293] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.17(br,1H)，8,96-9.03(br,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.54-7.69(m,1H)，7.39(s,1H)，7.17-7.23(m,4H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，6.14(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.80-
3.87(m,2H)，2.86(m,2H)，2.47(m,2H)，1.86-2.03(m,4H)，1.65(m,2H)，1.26-1.42(m,1H)，
1.06-1.18(m,2H)，0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):694.2。
[0294] 实施例35 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0295] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H)，8.98(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.49-7.67(m,1H)，7.41(s,1H)，7.16-7.23(m,4H)，6.45(d,J＝5.2Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.31(d,J＝6.4Hz,2H)，4.06(s,3H)，3.85(s,2H)，3.43(m,10H)，2.92(q,2H)，2.37(s,2H)，1.02(t,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):709.2。
[0296] 实施例36 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0297] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.09(br,1H)，8.68(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.67-7.75(m,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.38(s,1H)，7.31-7.35(m,
1H)，7.20(m,3H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，6.04(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.87-3.94 (m,2H)，3.58-3.61(m,4H)，2.45-2.49(m,2H)，2.35-2.43(br,2H)，1.95-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):682.1。
[0298] 实施例37 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0299] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.22(br,1H)，8.66(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.63-7.72(m,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.48(s,1H)，7.36(s,1H)，7.30-7.35(m,
1H)，7.18(m,3H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，6.00(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，
3.81-3.87(m,2H)，2.87(m,2H)，2.48(m,2H)，1.83-1.96(m,4H)，1.65(m,2H)，1.23-1.40(m,
1H)，1.06-1.17(m,2H)，0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):694.2。
[0300] 实施例38 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0301] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.34(br,1H)，8.66(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.68-7.76(m,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.52(s,1H)，7.41(s,1H)，7.33-7.37(m,
1H)，7.22(m,3H)，6.43(d,J＝5.2Hz,1H)，6.01(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.99(s,3H)，
3.76-3.83(m,2H)，2.68-2.75(m,2H)，2.55-2.64(br,4H)，1.99-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):666.1。
[0302] 实施例39 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
[0303] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H)，8.69(s,1H)，8.49(d,J＝5.2Hz,1H)，7.65-7.73(m,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz,2H)，7.55(s,1H)，7.44(s,1H)，7.34-7.39(m,1H)，7.25(m,
3H)，6.46(d,J＝5.2Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，
3.32(s,3H)，2.88(m,2H)，2.46(m,2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；
ESI-MS[M+H](m/z):695.2。
[0304] 本发明产物的抗肿瘤活性研究
[0305] MET激酶抑制试验
[0306] 用于测量MET激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
[0307] 室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM MET(His-标记的重组人MET(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20min。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对MET激酶的抑制数据见表1。
[0308] 表1实施例化合物对MET激酶的抑制活性
[0309]
[0310]
[0311] 体外抑制肿瘤细胞增殖的活性
[0312] 对按照本发明的上式Ⅰ的喹啉或喹唑啉类衍生物进行了体外抑制结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人胃癌细胞MKN-45活性筛选。
[0313] 1.细胞的复苏、传代及培养
[0314] ⑴细胞的复苏：将冻存管从冰箱或液氮中取出，放入37℃水浴中迅速解冻。吸取冻存管中液体于离心管中，加入2-3mL培养液，800rpm离心8min，收集细胞，于含20％胎牛血清培养液中培养，24h后换液。
[0315] ⑵细胞的传代：倒掉培养瓶内旧培养液，加入5-7mL消化液，放入37℃，CO2培养箱中，2min后拍打培养瓶，将细胞消化下来，倒入离心管中，加8mL左右含10％胎牛血清的培养液终止消化。于800rpm离心8min，弃去上清液，加4mL培养液，吹打混匀后按(1/4)比例传代。
[0316] ⑶细胞的培养：传代后细胞放于37℃的CO2培养箱中培养，一般细胞传2代后可用于试验。
[0317] 2.埋板
[0318] 将培养瓶中培养到细胞对数生长期的细胞用胰酶消化下来，用含10％血清的培养液终止消化，后装入离心管中封口，800rpm离心8min，弃上清，用10％血清的培养液吹打均匀再用培养液调整细胞悬液浓度，加入96孔板中，每孔100μL，大约1×104/孔，置于37℃，5％CO2温箱培养24h使细胞贴壁，镜检细胞大约为每孔的30％左右为宜。
[0319] 3.加药
[0320] 将受试药物先用50μL DMSO涡旋混匀，然后加入含950μL 10％血清的培养液进行稀释并混匀，从稀释好的药液中取50μL加入24孔板第一列孔中，再在加好药液的孔中加入950μL含10％血清的培养液，用移液枪混匀，取200μL加入第二孔，在第二孔中加入含10％培养液800μl进行5倍稀释，依此类推，一共用24孔板稀释成5个不同浓度药物备用，例如100μg/mL、20μg/mL、4μg/mL、0.8μg/mL和0.16μg/mL。将埋好细胞的96孔板中的培养液用力甩出，将96孔板用十字平均分为四个区域，96孔板上下两行孔作为空白对照孔，将之前配制好的药液按照从低到高的浓度顺序分别加入96孔板中(96孔板按照从右向左的顺序加)，每孔加
170μL，每浓度加3个孔，加入170μL/孔培养液即可，左右两排没有细胞的孔分别加入各相邻药物的最高浓度，置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h。
[0321] 4.加MTT
[0322] 先镜检观察空白孔细胞长势，药物浓度最高孔有无结晶或其他情况后，用力甩出96孔板中液体，每孔加200μL生理盐水清洗，使残留药物洗去，甩出液体。将事先配制好的
5％MTT液体用培养液稀释成0.5％MTT溶液，然后将稀释好的MTT按照100μl/孔加入96 孔板，置于37℃，5％CO2培养箱中培养4h以促进其反应完全。4h后，用力甩出96孔板中液体，每孔加入100μL DMSO，置于磁力震荡器上震荡3min，使结晶物充分溶解，在酶联免疫检测仪上用双波长法(490nm和630nm)测量各孔的吸光度值。
[0323] 5.计算结果
[0324] 根据吸光度用Bliss法计算出每个药物的半数抑制浓度IC50值，活性结果见表2。
[0325] 表2实施例化合物的体外抗肿瘤活性
[0326]
[0327] 从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物Cabozantinib。
[0328] 本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
[0329] 实施例40：片剂
[0330] 用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
[0331] 实施例41：胶囊剂
[0332] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
[0333] 实施例42：注射剂
[0334] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
[0335] 实施例43：气雾剂
[0336] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例22化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
[0337] 实施例44：栓剂
[0338] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例19化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗[0339] 实施例45：膜剂
[0340] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例30化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
[0341] 实施例46：滴丸剂
[0342] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例17化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
[0343] 实施例47：外用搽剂
[0344] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例29化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
[0345] 实施例48：软膏剂
[0346] 用含有权利要求1中的化合物(以实施例37化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
[0347] 尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
