利伐沙班的固体制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组合物的制备方法，将微粉化的利伐沙班通过湿法离心造粒法制粒的制备工艺转移至可口腔给药的固态药物组合物中。本发明制得的产品颗粒更为圆整均匀、流动性更为优越，且具有良好的可压性能，生产简便可控，成本低，易于工业化生产。

权利要求

1.一种含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组合物的制备方法，其特征在于微粉化的利伐沙班通过湿法离心造粒法制粒的制备工艺转移至可口腔给药的固态药物组合物中，所述的离心造粒法由离心造粒机完成，离心造粒方案为：设定转盘速度为 100～

500rpm、进风温度为 50～80℃、鼓风频率为 10.0～20.0Hz、排风频率为 20.0～30.0Hz、雾化压力为 0.5～1.5Bar、蠕动泵转速为5～20rpm，开启离心造粒机预热至物料温度达 30℃，开启雾化和蠕动泵开始匀速喷入利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成。

2.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于 90%利伐沙班的粒径小于 50 微米。

3. 根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于所述至少一种赋形剂为崩解剂。

4. 根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于所述至少一种赋形剂为稀释剂。

5. 根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于所述赋形剂为：至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；

至少一种稀释剂和至少一种粘合剂的组合；或者

至少一种稀释剂、至少一种崩解剂或至少一种粘合剂的组合。

6. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述固态药物组合物含有结晶形式的利伐沙班。

7. 一种含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组合物,其特征在于采用根据权利要求1-6之一项所述的制备方法制备得到。

说明书

利伐沙班的固体制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种高选择性直接抑制因子Ⅹa的抗凝药利伐沙班的固体药物制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 正常的血凝块形成过程作为对损伤的反应有利于保持血管的完整，但病理性的凝血块会发生于许多临床情况之下。异常的血栓事件包括深静脉血栓(deep venousthomosis,DVT)及其主要的并发症——肺栓塞(pulmonary embolism,PE)，以及脑卒中和心脏栓塞引起的其他全身临床表现。抗凝药物治疗的目的在于阻止高危患者的病理性血栓形成，防止已形成血栓的患者血凝块延展和发生栓塞。

[0003] 除了普通肝素，低分子肝素，双羟豆素类抗凝剂这三类常用抗凝药物，国际上还有几类较新型的抗凝剂正成为新药的开发热点，其中有二类比较值得关注，一类是直接凝血酶抑制剂，包括比伐卢定(Bivalirudin)等。另一种是Ⅹa因子抑制剂包括间接Ⅹa因子抑制剂如磺达肝素(Fondaparinux)等和直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班(Rivaroxaban)等。在直接Ⅹa因子抑制剂中利伐沙班已完成的用于全髋或全膝关节置换术后血栓预防的大型临床试验，并于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，目前已在全球多国上市，用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓的形成。已完成的一些研究充分显示了利伐沙班在静脉系统血栓防治方面的巨大潜力，有望成为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)防治的金标准。

[0004] 利伐沙班的化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，分子量为435.89，结构式如下：

[0005]

[0006] 利伐沙班为白色至微黄色粉末，具有较差的水溶性(约7mg/L)。因此，作为难溶性药物，利伐沙班制备成片剂等口服固体制剂需要解决制剂产品的溶出度问题，且需符合含量均匀度等其他片剂质量指标要求。

[0007] CN 1886120A公开了用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法，所述组合物包含了亲水形式的利伐沙班，运用流化床制粒工艺制备可口腔给药的固态药物组合物，然而，流化床制粒得到的药物颗粒不够圆整，略膨松，粒径分布宽，细粉较多，流动性、抗压性较差，在实际生产过程中效果并不理想。

发明内容

[0008] 本发明针对现有技术不足，使用湿法离心造粒法进行制粒，提供了一种颗粒更为圆整均匀、流动性更为优越，且具有良好的可压性能的利伐沙班的可口腔给药的固态药物组合物。

[0009] 本发明具体技术方案如下：

[0010] 一种含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组合物的制备方法，将微粉化的利伐沙班通过湿法离心造粒法制粒的制备工艺转移至可口腔给药的固态药物组合物中。

[0011] 所述的离心造粒法由离心造粒机完成。

[0012] 所述的离心造粒机主要由一个滚圆的底盘和送风加热装置组成，滚圆的底盘转速为0～1000rpm，优选100～500rpm，最优选150～300rpm。

[0013] 优选离心造粒方案为：设定转盘速度为100～500rpm、进风温度为50～80℃、鼓风频率为10.0～20.0Hz、排风频率为20.0～30.0Hz、雾化压力为0.5～1.5Bar、蠕动泵转速为5～20rpm，开启离心造粒机预热至物料温度达30℃，开启雾化和蠕动泵开始匀速喷入利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成。

[0014] 所述的离心造粒机由1个或1个以上的雾化喷枪组成。

[0015] 上述的的制备方法，其中90％利伐沙班的粒径小于50微米，优选90％利伐沙班的粒径小于25微米，最优选90％利伐沙班的粒径小于15微米。

[0016] 上述的制备方法，所述至少一种赋形剂为崩解剂。

[0017] 上述的制备方法，所述至少一种赋形剂为稀释剂。

[0018] 上述的制备方法，所述赋形剂为：

[0019] 至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；

[0020] 至少一种稀释剂和至少一种粘合剂的组合；或者

[0021] 至少一种稀释剂、至少一种崩解剂或至少一种粘合剂的组合。

[0022] 上述的制备方法，所述固态药物组合物含有结晶形式的利伐沙班。

[0023] 本发明的另一目的是提供一种采用上述制备方法制备得到的含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组合物。

[0024] 在本发明的药物制剂中，可以由一种或者多种成分组成，这些成分可以属于相同或者不同的赋形剂类型。至少一种赋形剂为一种崩解剂或者几种崩解剂的混合物；一种稀释剂或者几种稀释剂的混合物；或者一种粘合剂或者几种粘合剂的混合物。所述赋形剂还可以是至少一种稀释剂和至少一种粘合剂的组合；至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合；或者至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合。

[0025] 作为适宜崩解剂的一般非限制性实例，可以提及的为聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甲醛-酪蛋白或者它们的组合。

[0026] 作为适宜稀释剂的一般非限制性实例，可以提及的是麦芽糖、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、蔗糖、硅酸化微晶纤维素、粉末化纤维素、葡聚糖结合剂、共聚维酮、甘露醇、葡萄糖、磷酸钙或者其组合。

[0027] 作为适宜粘合剂的一般非限制性实例，可以提及的为阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、瓜尔豆胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、羟乙基纤维素或者其组合。

[0028] 所述的制备方法为离心造粒法，其特征在于主要由一个滚圆的底盘和送风加热装置组成，滚圆的底盘转速为0～1000rpm，优选100～500rpm，最优选150～300rpm。同时可以安装1个或1个以上的雾化喷枪，以提高生产的速度和效率。

[0029] 本发明所提供的药物制剂含有5～30mg的利伐沙班、特别优选10～20mg，利伐沙班为结晶形式。

[0030] 对于包衣来说，可以使用药学领域常规的包衣剂，例如以各种分子量的羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇为基础的胃溶型包衣剂，也可以是各种分子量的乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂(非pH型)、聚氧乙烯为基础的缓释包衣剂。

[0031] 如果将本药物制剂加工成片剂，该片剂可以包含，例如0.1～70％的稀释剂、0.1～50％的崩解剂。所有百分数都是占片剂重量的百分比。

[0032] 使用上述原辅料及制备方法所制利伐沙班片药物快速溶出完全，辅料价格便宜、容易购买，生产简便可控，成本低，易于工业化生产，在贮藏过程中稳定性良好。

[0033] 现有技术下使用的流化床制粒是采用自下而上快速吹入的气流(进风)穿过固体颗粒，并维持固体颗粒处于不断往复运动状态而形成的固体颗粒床，以气流式喷雾将黏合剂定量喷洒到固体粉末上，固体粉末靠黏合剂的架桥作用互相聚集成颗粒，并采用流动的热风对物料进行气-固二相悬浮接触的热、质传递，从而使颗粒干燥。通常黏合剂液滴润湿粉末形成粒子核，粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间在液滴互相碰撞并在液体桥的作用下结合成颗粒；干燥后，粉末之间的液体桥变成固体桥，形成多孔性、表面积较大的松散颗粒。

[0034] 离心造粒是种较新型的制粒技术，是在离心转盘上输入一定量的母核，母核在离心力、摩擦力(与底盘的摩擦和与器壁的摩擦)及与挡板撞击时产生的冲击力作用下，在转盘与筒体的过渡曲面上形成涡旋运动的粒子流，同时按一定规律在这种粒子流的表面喷射雾化的粘合剂(润湿剂)和供给粉料，并在转盘与外筒体间的环缝中不断吹入热风，使母核不断长大。本申请在实验过程中经过摸索和对比发现，采用离心造粒的工艺替代现有的流化床造粒工艺，具有如下特点：

[0035]  粒子结构不同 粒子性质不同
离心造粒 粉末在粒子核表面的沉积 表面光洁、致密、强度大
流化床造粒 粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间结合 多孔性、表面积较大的松散颗粒[0036] 本发明具有如下优点：

[0037] (1)颗粒更为圆整均匀，无细粉，从而流动性更为优越，无团聚结块现象；

[0038] (2)具有良好的可压性能，所压制的片剂具有快速的崩解性能；

[0039] (3)生产过程中，物料损耗小，收率高；

[0040] (4)离心造粒机具有更为丰富的参数选择，便于根据产品需求进行精细化调节，以达到最佳产品品质；

[0041] (5)离心造粒机在国外具有广泛的适用性，价格低，占地空间小，不需要复杂的配套系统，这些都有利于产品的成本控制，提高市场竞争力。

附图说明

[0042] 图1为本发明不同实施例制剂在0.5％SLS的pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的溶出曲线。

[0043] 图2为本发明不同实施例制剂在水中的溶出曲线。

[0044] 图3为本发明实施例制剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。

[0045] 图4为本发明不同实施例制剂在pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的溶出曲线。

[0046] 图5为本发明不同实施例制剂在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线。

具体实施方式

[0047] 以下典型实例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

[0048] 实施例1：使用离心造粒法制备含有20.0毫克利伐沙班的片剂

[0049] 1.1 处方组成(mg/片)

[0050]

[0051] 1.2 制备：将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中，边搅拌边加入微粉化的利伐沙班，完全加入后使其充分混悬。将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素加入离心造粒机中，设定转盘速度为100～500rpm、进风温度为50～80℃、鼓风频率为10.0～20.0Hz、排风频率为20.0～30.0Hz、雾化压力为0.5～1.5Bar、蠕动泵转速为5～20rpm，开启离心造粒机预热至物料温度达30℃，开启雾化和蠕动泵开始匀速喷入上述利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成，关闭雾化和蠕动泵，继续干燥至物料温度达40℃，出料，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成6mm直径和50～100N断裂强度的片剂，薄膜包衣锅包薄膜衣。

[0052] 实施例2：使用离心造粒法制备含有15.0毫克利伐沙班的片剂

[0053] 2.1 处方组成(mg/片)

[0054]

[0055] 2.2 制备：将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中，边搅拌边加入微粉化的利伐沙班，完全加入后使其充分混悬。将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素加入离心造粒机中，设定转盘速度为100～500rpm、进风温度为50～80℃、鼓风频率为10.0～20.0Hz、排风频率为20.0～30.0Hz、雾化压力为0.5～1.5Bar、蠕动泵转速为5～20rpm，开启离心造粒机预热至物料温度达30℃，开启雾化和蠕动泵开始匀速喷入上述利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成，关闭雾化和蠕动泵，继续干燥至物料温度达45℃，出料，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成6mm直径和50～100N断裂强度的片剂，薄膜包衣锅包薄膜衣。

[0056] 实施例3：使用高剪切湿法制粒法制备含有20.0毫克利伐沙班的片剂[0057] 3.1 处方组成(mg/片)

[0058]

[0059] 3.2 制备：将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中，边搅拌边加入微粉化的利伐沙班，完全加入后使其充分混悬。将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素加入高剪切湿法造粒机中，设定搅拌桨速度为250rpm、剪切刀速度为600rpm、雾化压力为1.0Bar、蠕动泵转速为20rpm，开启高剪切湿法制粒机混合5min，开启雾化和蠕动泵开始匀速喷入上述利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成，关闭雾化和蠕动泵，将湿颗粒迅速转移至流化床中进行干燥，设定流化床进风温度为65℃、进风频率为25Hz，开启流化床干燥至物料温度达42℃，出料，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成6mm直径和50～100N断裂强度的片剂，薄膜包衣锅包薄膜衣。

[0060] 实施例4：使用粉末直接压片法制备含有20.0毫克利伐沙班的片剂

[0061] 4.1 处方组成(mg/片)

[0062]

[0063]

[0064] 4.2 制备：将利伐沙班(微粉化)、十二烷基硫酸钠混合均匀后，再加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压制成6mm直径的片剂，断裂强度为40～50N，薄膜包衣锅包薄膜衣。

[0065] 实施例5：使用流化床法制备含有20.0毫克利伐沙班的片剂

[0066] 5.1 处方组成(mg/片)

[0067]

[0068] 5.2 制备：将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中，边搅拌边加入微粉化的利伐沙班，完全加入后使其充分混悬。将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素加入流化床中，设定进风温度为65℃、进风频率为20.0Hz、雾化压力为0.5Bar、蠕动泵转速为5rpm，开启进风预热至物料温度达35℃，开启蠕动泵开始匀速喷入上述利伐沙班的混悬溶液，直至制粒完成，关闭雾化和蠕动泵，继续干燥至物料温度达50℃，出料，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成6mm直径和50～100N断裂强度的片剂，薄膜包衣锅包薄膜衣。

[0069] 实施例6：不同制备方法制备的颗粒对比

[0070] 6.1 从性状、粒径、流动性和可压性这个几个对制剂影响

[0071] 实施例1和2的各项性能数据非常接近，故取均值与实施例3和5进行比较。

[0072]

[0073] 6.2 不同造粒方法生产过程中收率的差异

[0074]制备方法 收率
流化床制粒(实施例5) 88.2％
高剪切制粒(实施例3) 86.2％
离心造粒(实施例1或2) 94.5％

[0075] 实施例7：不同制备方法制备的片剂的对比

[0076] 7.1 断裂强度(上海黄海YPD-300C型片剂硬度仪)

[0077] 实施例1片剂：62N

[0078] 实施例2片剂：63N

[0079] 实施例3片剂：60N

[0080] 实施例4片剂：43N

[0081] 实施例5片剂：58N

[0082] 7.2 崩解时限(中国药典2010年版二部附录ⅩA崩解时限检查法)

[0083] 实施例1片剂：5.1min

[0084] 实施例2片剂：5.2min

[0085] 实施例3片剂：6.3min

[0086] 实施例4片剂：2.0min

[0087] 实施例5片剂：5.5min

[0088] 7.3 体外溶出的对比

[0089] 溶出方法：中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法第二法

[0090] 搅拌桨转速：75rpm

[0091] 溶出介质：0.4％十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液

[0092] 水

[0093] 0.1mol/L盐酸溶液

[0094] pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液

[0095] pH6.8磷酸盐缓冲溶液

[0096] 介质温度：37℃±0.5℃

[0097] 测定方法：高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅣD)

[0098] 测定波长：250nm

[0099] 计算方法：外标法

[0100] 对照品溶液配制方法：取利伐沙班对照品适量，精密称定，加50％乙腈溶液适量，用溶出介质定量稀释制成约25μg/ml的溶液。

[0101] 取本品6片，按上述方法进行试验，经5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取溶液适量并补液，滤过，测定并计算溶出度。15min、30min、45min、60min的溶出试验结果见表2，溶出曲线如图1所示。结果表明湿法离心造粒制得的利伐沙班固体制剂能够促使更多的药物溶出。

[0102] 表2 体外溶出测定结果

[0103]  5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟
实施例1片剂 40.2％ 86.5％ 94.8％ 95.0％ 95.2％ 97.3％ 97.7％
实施例2片剂 73.9％ 88.6％ 94.5％ 94.9％ 95.3％ 96.9％ 97.1％
实施例3片剂 38.2％ 80.2％ 85.1％ 86.0％ 86.9％ 89.1％ 88.7％
实施例4片剂 37.6％ 81.4％ 86.9％ 87.1％ 87.3％ 88.6％ 88.4％
实施例5片剂 38.8％ 85.2％ 90.1％ 91.5％ 91.2％ 92.3％ 92.5％

[0104] 另外，我们还测定了实施例1、2和实施例5片剂在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液、pH6.8磷酸缓冲溶液中的溶出曲线并进行了对比，结果依次如图2-5所示，结果表明本发明所述湿法离心造粒方法制得的利伐沙班固体制剂在模拟人消化道环境中的溶出效果均优于流化床造粒法制得的制剂。