非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，以式(Ⅰ)所示5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酸为起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物，式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物，式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应，得到式(Ⅴ)所示目标产物，反应方程式如下：该方案具有所用溶剂比较单一，操作简便，得到的产物收率高，纯度高。是一条新的反应路线。

权利要求

1.一种非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：该制备方法以式(Ⅰ)所示5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物，式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物，式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应，得到式(Ⅴ)所示目标产物，反应方程式如下：该制备方法包括如下步骤：

(1)、在反应容器A中，加入适量有机溶剂，定量式(Ⅰ)所示化合物以及按比例滴加氯乙酰氯，于20-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后减压浓缩，蒸除多余的氯乙酰氯，留下含有式(Ⅱ)所示化合物的底料A；

(2)、向底料A中加入适量催化剂，按比例滴加氯化亚砜，底料A中的式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜，于70-90℃温度下发生酰氯化反应，反应结束后减压浓缩，蒸除多余的氯化亚砜，留下含有式(Ⅲ)所示化合物的底料B；

(3)、向底料B中加入适量缚 酸剂，按比例滴加氨基甘油，底料B中的式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油，于10-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后加水，析出晶体，抽滤得到式(Ⅳ)所示化合物；

(4)、反应容器B中，按比例加入步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物和醋酸盐，以及适量水，于95-105℃的温度下，发生水解反应，反应结束后冷却析出晶体，抽滤得到式(Ⅴ)所示目标产物；

步骤(1)所述有机溶剂为DMAC、DMF或二氧六环中的任意一种；

步骤(2)所述催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；

步骤(3)所述缚 酸剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；

步骤(4)所述醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙中的任意一种。

2.根据权利要求1所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂和式(Ⅰ)所示化合物添加到反应容器A中后，开启搅拌，于20-30℃温度下滴加氯乙酰氯，控制2-4小时滴加完毕后，保温反应4-7小时。

3.根据权利要求1或2所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：式(Ⅰ)所示化合物与步骤(1)中氯乙酰氯的摩尔用量比为1：(2-7)；步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(2.5-4.5)ml：1g。

4.根据权利要求1所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加入催化剂后，控制氯化亚砜于1-3小时滴加完毕，再用1-2小时将温度升至70-90℃，反应5-8小时。

5.根据权利要求1或4所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：式(Ⅰ)所示化合物与步骤(2)中氯化亚砜的摩尔用量比为1：(2-6)；步骤(2)所述催化剂与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(0.5-1.5)：100。

6.根据权利要求1所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的底料B中加入缚酸剂后，开搅拌，温度降至0±1℃，再用0.5-1.5小时滴加完氨基甘油与适量有机溶剂的混合物，滴加结束后再升温至10-30℃，反应8-12小时；该步骤(3)与氨基甘油混合所用有机溶剂与步骤(1)所用有机溶剂相同。

7.根据权利要求1或6所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：式(Ⅰ)所示化合物与步骤(3)中氨基甘油的摩尔用量比为1：(2-7),所用缚酸剂与式(Ⅰ)所示化合物的摩尔用量比为(2-6)：1。

8.根据权利要求1所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中反应容器B中加入式(Ⅳ)所示化合物和去离子水后，开搅拌，再加入醋酸盐，升温至

80-120℃，反应20-30小时后结束，冷却到18±2℃，析晶12小时，抽滤得式(Ⅴ)所示目标产物。

9.根据权利要求1或8所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于：式(Ⅰ)所示化合物与步骤(4)中醋酸盐摩尔用量比为1：(1-8)。

说明书

非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种非离子型造影剂碘佛醇中间体N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2，4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

[0002] N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺是合成非离子型造影剂碘佛醇的重要中间体，造影剂是放射操作中最常使用的药物之一，主要用于血管和体腔的显示，具有广泛的应用前景。

[0003] 目前，N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法主要概括有：一是由乙酰氧基乙酰氯与5-氨基三碘异酞酰氯酰胺化，然后与氨基甘油酰胺化，最后乙酰氧基被水解掉，得到化合物Ⅴ；另一条是氯乙酰氯与N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺进行酰胺化反应，接着进行甲醇醇解将四个羟基上的酯醇解掉，最后加醋酯钠将氯代酰胺上的氯水解变成羟基得到化合物Ⅴ。

[0004] 5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的结构式如下：

[0005]

[0006] N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的结构式如下：

[0007]

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料制备非离子型造影剂碘佛醇中间体N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新的合成路线。

[0009] 本发明的技术方案：本发明所述非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法，以式(Ⅰ)所示5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物，式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物，式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应，得到式(Ⅴ)所示目标产物N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2，4,6-三碘苯二甲酰胺，反应方程式如下：

[0010]

[0011] 进一步地，该制备方法包括如下步骤：

[0012] (1)、在反应容器A中，加入适量有机溶剂，定量式(Ⅰ)所示化合物以及按比例滴加氯乙酰氯，在搅拌状态下，于20-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后减压浓缩，控制内温不高于60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸除多余的氯乙酰氯，至无馏出液，留下含有式(Ⅱ)所示化合物的底料A；

[0013] (2)、向底料A中加入适量催化剂，按比例滴加氯化亚砜，搅拌状态下，底料A中的式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜于70-90℃温度下发生酰氯化反应，反应结束后减压浓缩，控制内温不高于60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸除多余的氯化亚砜，留下含有式(Ⅲ)所示化合物的底料B；

[0014] (3)、向底料B中加入适量傅酸剂，按比例滴加氨基甘油，在搅拌状态下，底料B中的式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油，于10-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后加水，析出晶体，抽滤得到式(Ⅳ)所示化合物；

[0015] (4)、反应容器B中，按比例加入步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物和醋酸盐，以及适量水，于95-105℃的温度下，发生水解反应，反应结束后冷却析出晶体，抽滤得到式(Ⅴ)所示目标产物；

[0016] 步骤(1)所述有机溶剂为DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中的任意一种；

[0017] 步骤(2)所述催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；

[0018] 步骤(3)所述傅酸剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；

[0019] 步骤(4)所述醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙中的任意一种。

[0020] 进一步地，步骤(1)中有机溶剂和式(Ⅰ)所示化合物添加到反应容器A中后，开启搅拌，于20-30℃温度下滴加氯乙酰氯，控制2-4小时滴加完毕后，保温反应4-7小时，优选控制滴加时间为3小时，保温反应时间为5小时。

[0021] 进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(1)中氯乙酰氯的摩尔用量比为1：(2-7)，优选为1：(2.5-4)；步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(2.5-4.5)ml：1g，优选为(3-3.5)ml：1g。

[0022] 进一步地，步骤(2)中加入催化剂后，控制氯化亚砜于1-3小时滴加完毕(优选控制滴加时间为2小时)，再用1-2小时将温度升至70-90℃，反应5-8小时(优选反应时间为6小时)。

[0023] 进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(2)中氯化亚砜摩尔用量比为1：(2-6)，优选为1：(2.5-4)；步骤(2)所述催化剂与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(0.5-1.5)：100。

[0024] 进一步地，步骤(3)中的底料B中加入缚酸剂后，开搅拌，温度降至0±1℃，再用0.5-1.5小时(优选时间1小时)滴加完氨基甘油与适量有机溶剂的混合物，滴加结束后再升温至10-30℃，反应8-12小时，优选反应10小时；该步骤(3)与氨基甘油混合所用有机溶剂与步骤(1)所用有机溶剂相同。由于氨基甘油的粘度较大(尤其是冬天温度较低时)，有机溶剂的混合可以使氨基甘油便于滴加以及方便滴加时间的控制，该步骤(3)中有机溶剂体积与氨基甘油的质量比可采用(0.8-1.5)：1。

[0025] 进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(3)中氨基甘油的摩尔用量比为1：(2-7)，优选1：(2.5-4)所用缚酸剂与式(Ⅰ)所示化合物的摩尔用量比为(2-6)：1，优选为(2.8-3.5)：1。

[0026] 进一步地，步骤(4)中反应容器B中加入式(Ⅳ)所示化合物和去离子水后，开搅拌，再加入醋酸盐，升温至80-120℃(优选95-105℃)，反应20-30小时(优选为26小时)后结束，冷却到18±2℃，析晶12小时，抽滤得式(Ⅴ)所示目标产物，为提高纯度，可进一步加去离子水进行重结晶处理。

[0027] 进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(4)中醋酸盐的摩尔用量比为1：(1-8)，优选1：(4-6)，步骤(4)水解反应中所加去离子水体积用量(不包括重结晶所用去离子水)至少为步骤(1)有机溶剂体积用量的2倍，以2-8倍为佳。

[0028] 本发明提供了一种以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料，通过四步反应得到N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新路线，且该方案具有所用溶剂比较单一，操作简便，得到的产物收率高，纯度高，对整个行业均能带来无限商机。另外，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸是碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的关键中间体，该合成路线对于碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的生产厂家来说，可以利用公司自身产品，更是具有重要的意义。

具体实施方式

[0029] 下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。

[0030] 实施例1

[0031] 步骤(1)的酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物

[0032]

[0033] 将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料(定义为底料A)作为下一步酰氯化反应工序的原料。

[0034] 反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。

[0035] 步骤(2)的酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物

[0036]

[0037] 在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余(定义为底料B)作为下一步酰胺化反应工序的原料。

[0038] 步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)化合物

[0039]

[0040] 在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到105.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后73.4g，收率93.98％)。

[0041] 步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物

[0042]

[0043] 将步骤(3)所得烘干后的73.4g式(Ⅳ)所示化合物(也可用湿品直接投料)，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入41g(0.5mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％。

[0044] 重结晶：将71.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.31％。

[0045] 实施例2

[0046] 步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物

[0047] 55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。

[0048] 反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。

[0049] 步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物

[0050] 在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。

[0051] 步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到106.2g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后
73.8g，收率94.49％)。

[0052] 步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物

[0053] 将步骤(3)所得烘干后的73.8g(0.09449mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入49.2g(0.6mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得72.1g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％。

[0054] 重结晶：将72.1g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.6g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.36％。

[0055] 实施例3

[0056] 步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物

[0057] 55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加28.25g(0.25mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过
60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰胺化反应的原料。

[0058] 反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。

[0059] 步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加29.75g(0.25mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。

[0060] 步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物

[0061] 在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由30ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到102.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后69.5g，收率88.98％)。

[0062] 步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物

[0063] 将步骤(3)所得烘干后的69.5g(0.08898mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入32.8g(0.4mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得67.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度97.8％。

[0064] 重结晶：将67.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得61.2g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.9％。

[0065] 实施例4

[0066] 步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物

[0067] 将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和240ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过
60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。

[0068] 反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。

[0069] 步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.5g三乙胺，开搅拌，在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。

[0070] 步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(1)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入480ml去离子水，析晶，然后过滤得到103.7g式(Ⅳ)所示化合物。

[0071] 步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物

[0072] 将103.7式(Ⅳ)所示化合物(湿品)，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入41g(0.5mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％。

[0073] 重结晶：将71.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得65.4g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.15％。

[0074] 实施例5

[0075] 步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物

[0076] 55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。

[0077] 反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。

[0078] 步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物

[0079] 在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。

[0080] 步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到107.1g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后
72.6g，收率92.96％)。

[0081] 步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物

[0082] 将步骤(3)所得烘干后的72.6g(0.09296mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入58.8g(0.6mol)无水醋酸钾，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.4％。

[0083] 重结晶：将71.3g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得66.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.45％。